Tag Archives: TNF

SRESS TẾ BÀO, LỘ TRÌNH VIÊM VÀ SỰ LÃO HÓA TẾ BÀO

SRESS TẾ BÀO, LỘ TRÌNH VIÊM VÀ SỰ LÃO HÓA TẾ BÀO

Bùi Diễm Khuê – Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long

Tóm tắt

Hình 45.1: Một số phân tử vô cơ tham gia vào đáp ứng viêm

Tế bào có những lộ trình tín hiệu nội sinh (intrinsic signalling mechanisms) có khả năng nhận biết (sensing) những tình trạng có hại khác nhau, cả bình thường và bệnh lý, và rồi đáp ứng bằng cách sắp đặt (mounting) các đáp ứng đa dạng với stress. Ví dụ, tín hiệu bình thường là các cytokines gây ra đáp ứng viêm ở tế bào. Tín hiệu bệnh lý bao gồm tia UV và tia X, hydrogen peroxide (H2O2), giảm oxy mô đột ngột và gây tổn thương lý hóa do nhiệt hay hóa chất độc hại. Trong nhiều trường hợp, đặc biệt khi tín hiệu stress không quá nghiêm trọng, tế bào có thể sống sót và thậm chí có thể chịu được tổn thương sau đó. Nếu tế bào đang tăng trưởng, những tổn thương dưới ngưỡng gây chết có thể làm cho tế bào ngừng tăng trưởng tạm thời, cho phép đủ thời gian sửa chữa tổn thương, hoặc tiến trình phát triển tế bào có thể bị ngừng lâu hơn và tế bào sẽ đi vào tình trạng lão hóa. Một ví dụ khác của cơ chế sống còn được bảo tồn về mặt tiến hóa là sự tự thực, nó cho phép tế bào ứng phó với nhưng thời kì đói. Tuy nhiên, nếu stress quá nặng nề, tế bào sẽ chết thông qua một quá trình hoại tử nhanh chóng và thảm khốc (catatrosphic), hoặc thông qua một quá trình chậm hơn và có kiểm soát hơn được thực hiện bởi một quá trình mang tính điều hòa cao của sự chết tế bào có chương trình, hay thường được gọi là apoptosis.

Mặc dù đặc điểm hình thái của sự hoại tử và sự chết tế bào có chương trình (apoptosis) có sự khác biệt rõ ràng, nhưng hai quá trình này cũng có một số điểm tương đồng ở chỗ chúng được gây ra bởi các kích thích tương tự nhau, và thường sử dụng cùng các cơ chế tín hiệu. Sự hoại tử xảy ra khi tế bào bị tổn thương áp đảo và nhanh chóng tan rã. Thể tích tế bào tăng lên nhanh chóng, ti thể bị phình lên, và màng bào tương đột ngột gián đoạn làm phóng thích vật chất chứa trong tế bào vào khoảng gian bào, nơi mà nó có thể sinh ra đáp ứng viêm. Ngược lại, sự chết tế bào có chương trình (apoptosis) diễn ra trật tự hơn, trong đó proteases và nucleases trong phạm vi màng bào tương nguyên vẹn tách rời khỏi tế bào bị teo dần về kích thước và sau đó bị các tế bào lân cận nhấn chìm, do đó tránh được bất kỳ phản ứng viêm nào.

Đáp ứng viêm

Hệ miễn dịch bẩm sinh là hàng rào đầu tiên chống lại sự xâm nhập của tác nhân gây bệnh. Nó không chỉ khởi đầu một đáp ứng viêm nhanh và mạnh để tấn công tác nhân gây bệnh ngoại lai mà còn đóng vai trò quan trọng trong việc hoạt hóa đáp ứng miễn dịch thích ứng chậm hơn. Đáp ứng miễn dịch chậm gây ra sự hoạt hóa tế bào B và T đặc hiệu để mở rộng hệ thống chống đỡ của vật chủ. Hàng rào chống đỡ ban đầu trong suốt đáp ứng bẩm sinh được thực hiện bởi một chuỗi phức hợp của tương tác tế bào, gọi chung là đáp ứng viêm. Các tế bào chính tham gia bao gồm tiểu cầu, đại thực bào, dưỡng bào, bạch cầu trung tính và tế bào nội mô. Các đặc tính tiếp theo về đáp ứng viêm sẽ được trình bày và nhấn mạnh vào lộ trình tín hiệu dùng để kiểm soát sự tham gia của những loại tế bào khác nhau này:

  1. Tổn thương mô: Nhiều đáp ứng viêm khởi đầu với tổn thương mô, hiện tượng này hoạt hóa hệ thống bổ thể để phóng thích các yếu tố bổ thể nhằm huy động tế bào viêm (như bạch cầu trung tính chẳng hạn).
  2. Tổn thương tế bào nội mô: Một dạng đặc biệt của tổn thương mô xảy ra khi tế bào nội mô bị phá vỡ. Các tế bào phóng thích hóa chất trung gian gây viêm như thrombin và bradykinin chính là nguyên nhân gây ra đỏ, đau và sưng do mạch máu tại chỗ bị giãn và tăng tính thấm với dịch và protein máu. Trong các protein này, một số là yếu tố bổ thể và kháng thể IgG bao bọc tác nhân gây bệnh, dẫn đến sự thực bào. Tế bào nội mô cũng phóng thích sphingosine 1-phosphate (S1P), chất này cũng có thể ảnh hưởng tính thấm thành mạch.
  3. Sự kết tập tiểu cầu và tạo thành huyết khối. Thrombin gây ra bởi tổn thương tế bào nội mô có vai trò chính trong các quá trình này. Đối với sự tạo huyết khối, thrombin có vai trò chuyển fibrinogen thành  fibrin, đồng thời khởi đầu các đợt phản ứng gây ra sự tương tác chéo các đơn phân (monomers) tạo thành các lưới xơ ngăn cản dòng máu. Thrombin góp phần vào sự hoạt hóa tín hiệu Ca2+ giúp kiểm soát nhiều phần trong quá trình kết tập tiểu cầu.
  4. Tính thấm nội mô: Tế bào nội mô kiểm soát dòng chất và tế bào từ huyết tương vào khoảng gian bào. Bình thường, dòng chảy này bị hạn chế hoàn toàn. Tuy nhiên, khi viêm, nhiều hóa chất trung gian như thrombin, bradykinin và histamine cao có thể tăng tính thấm mạnh mẽ bằng cách co rút tế bào để mở đường cận tế bào.
  5. Sự tăng sinh tế bào: Trong suốt quá trình lành vết thương, có một lượng lớn tế bào tăng sinh để cung cấp tế bào mới cho sự tái cấu trúc mô. Một số quá trình tăng sinh được điều khiển bởi yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF) và yếu tố tăng trưởng biến hình β (TGF-β). Sự tăng sinh tế bào xảy ra nhiều ở nguyên bào sợi và những tế bào trung mô khác. Sự tăng sinh tế bào nội mô cũng có thể gia tăng như một phần của quá trình tân tạo mạch để sửa chữa những mạch máu bị hư hại. Sự phóng thích yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) đóng vai trò quan trọng trong việc kích hoạt sự gia tăng này trong sự tăng sinh của tế bào nội mô. Cả tiểu cầu và tế bào nội mô phóng thích sphingosine 1-phosphate, một trong những phân tử tín hiệu loại lipid được tạo bởi lộ trình tín hiệu sphingomyelin.
  6. Hoạt hóa đại thực bào. Đại thực bào tồn tại hàng tháng thậm chí nhiều năm, bố trí trong nhiều cơ quan, nơi chúng hoạt động như “lính canh” thường trực để sẵn sàng khởi đầu một phản ứng viêm thông qua hai cơ chế chính. Thứ nhất, chúng có thể phản ứng với các tín hiệu từ tác nhân gây bệnh bằng cách phóng thích một lượng lớn hóa chất trung gian gây viêm như chemokines. Ngoài ra, có khả năng là đại thực bào có các thụ thể có thể phát hiện acid uric tạo ra từ chuyển hóa acid nucleic ở các tế bào chết. Thứ hai, chúng loại bỏ tác nhân gây bệnh bằng cách bao lấy các tác nhân này trong quá trình thực bào.

Tác nhân gây bệnh khởi đầu sự hoạt hóa đại thực bào bằng cách phóng thích PAMPs. Các phân tử PAMPs này hoạt động thông qua nhiều thụ thể Toll-like (TCRs) để kích thích lộ trình tín hiệu của yếu tố nhân κB (NF-κB). Đối với đại thực bào, PAMPs giúp điều hòa hoạt động phiên mã của nhiều thành phần góp phần vào phản ứng viêm, như yếu tố hoại tử u α (TNFα), interleukin 1 (IL-1) và IL-6. PAMPs có tác dụng tương tự ở dưỡng bào. Các tác nhân gây bệnh bị bao bọc bởi kháng thể (IgG và IgM) hoạt hóa hệ thống bổ thể để phóng thích các yếu tố bổ thể như C3a và C5a, đó là những yếu tố hoạt động như phân tử hóa hướng động (chemoattractants) cho tế bào viêm như bạch cầu đa nhân trung tính (neutrophils) là một ví dụ. Ngoài ra, các tác nhân gây bệnh bị bao bọc được “đánh dấu” cho quá trình thực bào bởi đại thực bào.

Hình 45.2: Tóm tắt đáp ứng viêm với tổn thương mô và tác nhân gây bệnh. Hệ thống miễn dịch bẩm sinh được kích hoạt bởi các tín hiệu phát sinh từ mô tổn thương và các tác nhân gây bệnh để hoạt hóa các tế bào như đại thực bào, bạch cầu trung tính, dưỡng bào, tiểu cầu và tế bào nội mô, góp phần vào chuỗi phối hợp các phản ứng để loại bỏ tác nhân gây bệnh cũng như sửa chữa mô tổn thương. Các tế bào nội mô được mô tả ở ba trạng thái: dạng phẳng bình thường (màu xanh), co lại để tăng tính thấm nội mô (vàng nhạt) và tế bào bị tổn thương (vàng đậm), nơi sự kết tập tiểu cầu xảy ra trong quá trình tạo thành nút chặn huyết khối. Chi tiết của các phản ứng này được mô tả trong bài đọc.

  1. Hoạt hóa dưỡng bào. Các dưỡng bào định cư tại chỗ đóng vai trò quan trọng trong việc khởi đầu đáp ứng viêm. Các kháng nguyên liên kết chéo với IgE bao quanh FcεRIs để kích hoạt nhiều cơ chế tín hiệu dưỡng bào phóng thích histamine và các hóa chất trung gian gây viêm khác.
  2. Sự chiêu mộ và hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung tính (neutrophil). Neutrophil có thời gian bán hủy tương đối ngắn, tuần hoàn trong máu vài giờ trước khi di chuyển vào mô liên kết xung quanh, đặc biệt ở vị trí viêm, và chỉ hoạt động vài ngày ở đó. Neutrophil dùng hai lộ trình chính để xuyên qua lớp nội mô của tế bào. Quan điểm thường được chấp nhận là neutrophil ép lại để đi qua khe tế bào. Một cơ chế khác, neutrophil sử dụng podosome để tạo ra năng lượng giúp nó đi xuyên qua khe tế bào. Sau đó, một quá trình hóa hướng động bạch cầu đa nhân trung tính thu hút những bạch cầu này đến vị trí viêm; trong suốt quá trình đó, các tế bào theo gradient của các chemokines, các yếu tố bổ thể (C3a và  C5a) và fMet-Leu-Phe (fMLP). fMLP, một sản phẩm thoái biến (breakdown) của vi khuẩn, là một phân tử hóa hướng động kinh điển.
  3. Sự biệt hóa bạch cầu đơn nhân (monocyte). Bạch cầu đơn nhân theo một lộ trình tương tự bạch cầu đa nhân trung tính. Chúng thâm nhập qua lớp nội mô để vào khoảng gian bào, nơi chúng biệt hóa thành đại thực bào.
    Đáp ứng viêm được điều hòa ở mức cao và phụ thuộc vào cơ chế tiền viêm (pro-inflamatory) xảy ra sớm (như mô tả ở trên), nhưng bị trung hòa từ từ bởi nhiều lộ trình kháng viêm trung gian bởi các yếu tố như cytokines [interleukin-10 (IL-10)], hormone và các chất dẫn truyền thần kinh [acetylcholine, peptid ruột vận mạch (vasoactive intestinal  peptide – VIP) và polypeptid hoạt hóa adenyl cyclase tuyến yên (pituitary adenylate  cyclase- activating polypeptide – PACAP)]
    Mặc dù diễn biến của một đáp ứng viêm là có lợi, nhưng có những trường hợp mà đáp ứng này ngoài tầm kiểm soát và bắt đầu gây hại, do sản phẩm cytokine viêm dư thừa như TNFα, IL-1β và IL-6 gây ra phù và tổn thương mô. Thật vậy, viêm cấp và mạn liên quan đến nhiều bệnh, như nhiễm trùng huyết, viêm khớp dạng thấp, viêm ruột (bao gồm bệnh Crohn và viêm loét đại tràng), hội chứng suy hô hấp (respiratory distress syndrome), viêm phúc mạc và viêm tim (carditis). Đối với não, nhiều bệnh thoái hóa thần kinh có thể do hoạt hóa thụ thể TLR 4 ở vi tế bào đệm (microglia cell) gây ra đáp ứng viêm.

Các cytokine viêm

Có nhiều cytokine và các tác nhân liên quan gây ra viêm. Hai trong số các cytokine chính là yếu tố hoại tử u-α (TNFα) và interleukin-1 (IL-1).

Yếu tố hoại tử u (TNF)

TNF có hai dạng chính được nói tới ở đây: TNFα (được biết như cachetin vì nó điều hòa sốt và chứng suy mòn – cachexia) và TNF-β (lymphotoxin). Trong hầu hết các mục đích, chúng được xem xét cùng với nhau. TNF là cytokine tiền viêm mạnh chịu trách nhiệm cho nhiều hiệu ứng có hại như nhiễm trùng do vi khuẩn, viêm khớp dạng thấp và bệnh Crohn. TNF hoạt động trên thụ thể TNF (TNF-R) để chiêu mộ những lộ trình tín hiệu khác nhau:

●     TNFα hoạt hóa lộ trình tín hiệu của yếu tố nhân κB  (NF-κB).

●     TNF-R có thể hoạt hóa caspase 8 để khởi đầu lộ trình bên ngoài của sự chết có chương trình (apoptosis).

●     TNFα hoạt hóa lộ trình tín hiệu sphingomyelin.

●     TNFα được phóng thích từ tế bào hình sao (folliculo stellate – FS) để đáp ứng với lipopolysaccharide (LPS)

Thụ thể TNFα bị bất hoạt thông qua quá trình phát tán ngoại bì (ectoderm shedding). Đột biến ở vị trí phân tách của thụ thể TNF ngăn cản điều hòa ngược bởi enzyme ADAM chịu trách nhiệm cho sự phát tán của nó, là nguyên nhân của hội chứng sốt có chu kỳ liên quan với thụ thể TNF (TNF-receptor-associated periodic febrile syndrome – TRAPS).

Xem toàn bộ bài viết tại đây.