Tag Archives: tài liệu tham khảo

ĐẠI CƯƠNG VỀ GIAO TIẾP TẾ BÀO

ĐẠI CƯƠNG VỀ GIAO TIẾP TẾ BÀO

Trịnh Hoàng Kim Tú – Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long

Tín hiệu ngoại lai cần được chuyển đổi thành tín hiệu nội bào

Có một câu hỏi rất thú vị là: “Một tế bào “nói” (talking cell) sẽ bảo gì với một tế bào “nghe” (listening cell) – để sau đó tế bào nghe bằng cách nào trả lời lại thông điệp đó?”

Đầu tiên, chúng ta hãy tiếp cận với câu hỏi này bằng cách nhìn vào sự giao tiếp trong số những vi sinh vật – những vi khuẩn hiện đại hé mở của sổ về vai trò của dòng thác tín hiệu tế bào trong quá trình tiến hóa của sự sống trên Trái Đất.

Sự tiến hóa của dòng thác lộ trình tín hiệu tế bào

Hình 43.1: Quá trình tương tác giữa các tế bào men giao phối. Tế bào Saccharomyces cerevisiae sử dụng chất tín hiệuhóa học để định dạng tế bào có “mating type” đối lập, và khởi đầu quá trình giao phối này. 2 loại tế bào giao phối và phân tử tín hiệu hóa học tương ứng của chúng, hoặc các yếu tố giao phối, được gọi là  a.

Một chủ đề lớn của “cuộc trò chuyện giữa các tế bào” (cell conversation) là vấn đề “tình dục” (sex) – ít nhất đối với loài Saccharomyces cerevisiae, mà, người ta đã sử dụng để làm bánh mì, rượu, bia trong suốt thiên niên kỷ qua. Các nhà nghiên cứu đã biết rằng những tế bào này tìm “bạn tình” của mình bằng dòng thác tín hiệu hóa học (chemical signaling).

Có 2 loại “giới tính” của những “bạn tình” (cell of mating) này, được gọi là a và a. Tế bào loại a tiết ra phân tử tín hiệu (signaling molecule) được gọi là yếu tố a – có thể gắn kết với những thụ thể protein đặc hiệu gần tế bàoa. Cùng lúc đó, tế bào a tiết ra yếu tố a – gắn với thụ thể trên tế bào. Thật sự, không cần phải vào bên trong tế bào, 2 loại “mating factors” này khiến cho tế bào phát triển nghiêng về phía tế bào khác, và mang lại sự thay đổi cho tế bào khác. Kết quả tất yếu sẽ dẫn đến sự kết hợp, hay còn gọi là sự giao phối của 2 tế bào khác loại. Tế bào a/a  này chứa đựng tất cả các loại gene của 2 tế bào nguyên gốc, đây chính là sự kết hợp nguồn tài nguyên di truyền – mang lại những lợi ích cho các thế hệ tế bào sau ra đời từ quá trình phân chia tế bào.

Hình 43.2: Hoạt hóa lộ trình của NFkB bằng TNFa – Minh họa bước “xử lý tín hiệu sau giao tiếp tế bào”. Cả hai TNFa và thụ thể của nó đều là trimers. Sự gắn kết của TNFa gây nên sự atại sắp xếp (rearrangement) cuả các đuôi tế bào  kết cụm lại (clustered cytosolic tail) của thụ thể, bây giờ, thúc đẩy (recruit) đa dạng nhiều loại tín hiệu protein, đưa đến kết quả là sự hoạt hóa serine/threonine protein kinase có vai trò phosphoryl hóa (phosphorylate) và kích hoạt IkB kinase (IKK). IKK là một heterodimer bao gồm hai dưới đơn vị  kinase (IKKa và IKKb), và một dưới đơn vị điều hòa (regulatory subunit) có tên gọi là NEMO. IKKbsau đó phosphoryl hóa (phosphorylated) IkB trên 2 serine, đánh dấu protein cho sự “ubiquitin hóa” (ubiquitylation) và giáng cấp (degradation) trong proteasomes. NFkB được phóng thích ra và di chuyển vào trong nhân, ở đây, khi kết hợp với protein đồng hoạt hóa, nó kích hoạt sự sao chép xảy ra ở những gene đích.

Vậy thì, có phải tín hiệu giao phối (mating signal) của bề mặt tế bào men được thay đổi, hay còn gọi là chuyển đổi thành dạng chứa đựng những đáp ứng tế bào với việc giao phối?

Quá trình mà từ đó tín hiệu trên bề mặt tế bào được chuyển đổi thành đáp ứng đặc hiệu tế bào (bao gồm một chuỗi các bước) được gọi là lộ trình truyền tín hiệuNhiều lộ trình đã được nghiên cứu kỹ lưỡng với đối tượng là men và cả tế bào động vật. Kỳ diệu thay, khi xét đến chi tiết về mặt phân tử, lộ trình tín hiệu chuyên đổi của men và động vật có vú có những điểm tương tự đáng chú ý, mặc dù tổ tiên chung cuối cùng của 2 nhóm này đã sống cách đây hàng tỷ năm. Những điểm tương tự này và một số mới được phát hiện gần đây giữa hệ thống tín hiệu (signaling system) ở vi khuẩn và thực vật gợi ý rằng phiên bản mới nhất của cơ chế tín hiệu tế bào (cell-signaling mechanisms) được sử dụng ngày nay đã tiến triển tốt trước khi các sinh vật đa phân tử đầu tiên xuất hiện trên Trái Đất.

Các nhà khoa học nghĩ rằng những cơ chế tín hiệu đã phát triển đầu tiên hết ở các loài prokaryote cổ đại (sinh vật nguyên sinh). Sau đó được kế tục bởi các thế hệ sinh vật đa phân tử tiếp nối. Trong lúc ấy, tín hiệu tế bào (cell signaling) giữ vững vị trí quan trọng trong thế giới vi khuẩn. Tế bào của nhiều lòai vi khuẩn tiết ra các phân tử nhỏ – mà các phân tử này có thể được phát hiện bởi tế bào khác của vi khuẩn. Sự tập trung của các phần tử tín hiệu này cho phép vi khuẩn cảm giác được mật độ hiện tại của tế bào vi khuẩn, hiện tượng được gọi là quorum sensing (giao tiếp và biểu lộ hành vi thông qua phân tử tín hiệu). Sâu hơn nữa, tín hiệu giữa các thành viên trong quần thể vi khuẩn có thể dẫn đến việc kết hợp họat động của chúng lại với nhau. Đáp lại tín hiệu, tế bào vi khuẩn có thể đến gần nhau, tạo nên     biofilms – là sự tập hợp của vi khuẩn thường tạo nên các cấu trúc có thể nhận biết được và chứa đựng những vùng chức năng chuyên biệt. Ta sẽ có một hình cho thấy sự kết tập tiêu biểu khi đáp ứng với tín hiệu của một lọai vi khuẩn sau đây.

Tín hiệu tại chỗ (cục bộ) và khoảng cách dài

Giống như những tế bào nấm men, trong cơ thể đa bào, các tế bào thường giao tiếp thông qua các chất truyền tín hiệu hóa học (chemical messenger) nhắm đến các tế bào có thể hoặc không liền kề nhau gần như ngay lập tức. Các tế bào còn có thể truyền tin bằng tiếp xúc trực tiếp. Cả hai lọai động vật và thực vật có những cấu trúc liên kết tế bào (cell junction), kết nối trực tiếp tế bào chất của những tế bào kề cận nhau. Trong những trường hợp này, những chất dẫn truyền tín hiệu (signaling substance) hòa tan trong bào tương có thể vượt qua giữa các tế bào nằm sát nhau một cách tự do. Hơn nữa, tế bào động vật có thể truyền thông tin thông qua tiếp xúc trực tiếp giữa màng – ranh giới tế bào – các phân tử bề mặt, sự tiếp xúc này xảy ra trong một quá trình được gọi là quá trình nhận diện tế bào – tế bào (cell – cell recognition). Lọai tín hiệu này quan trọng trong các quá trình, như là quá trình phát triển của phôi và đáp ứng miễn dịch.

Hình 43.3: Quá trình giao tiếp giữa vi khuẩn, lọai vi khuẩn sống trong đất được gọi là myxobacteria sử dụng những tín hiệu hóa học để chia sẻ thông tin về khả năng dinh dưỡng. Khi thức ăn khan hiếm, những tế bào bị đói sẽ tiết ra một phân tử – phân tử này tiếp cận các tế bào lân cận và kích họat các vi khuẩn tập hợp lại. Các tế bào hình thành nên một cấu trúc được gọi là bào tử (fruiting body), hình dạng này sản xuất nên một bào tử thành dày có thể sống sót đến khi môi trường cải thiện. Vi khuẩn được cho thấy ở đây là Myxococcus xanthus.

Trong nhiều trường hợp khác, phân tử truyền tín hiệu (messenger molecule) được tiết ra bởi tế bào truyền tín hiệu (signaling cell). Một số di chuyển chỉ trong khoảng cách ngắn, như phân tử điều hòa cục bộ (local regulator)ảnh hưởng các tế bào trong vùng lân cận. Một loại chất điều hòa tại chỗ ở động vật quan trọng là yếu tố tăng trưởng (growth factor), nó bao gồm các hợp chất kích hoạt tế bào đích gần kề phát triển và phân chia. Đông đảo các tế bào có thể nhận và đáp ứng đồng thời các yếu tố tăng trưởng (GF), mà các GF này được sản xuất từ một tế bào duy nhất lân cận. Lọai truyền tín hiệu tại chỗ này ở động vật được gọi là “truyền tín hiệu cận tiết” (paracrine signaling).

Hình 43.4: Giao tiếp bằng tiếp xúc trực tiếp giữa các tế bào.

Hơn nữa, có nhiều loại hệ thống truyền tín hiệu tại chỗ khác (local signaling), một trong số đó là “hệ thống truyền tín hiệu thông qua khe synapse” (synaptic signaling) xảy ra ở hệ thần kinh của động vật. Hệ thống truyền tín hiệu điện dọc theo sợi thần kinh khởi động sự tiết tín hiệu hóa học (chemical signal) – được mang lại bởi các phân tử của chất dẫn truyền thần kinh. Các phân tử này khuếch tán xuyên qua khe synapse, khoảng hẹp giữa tế bào thần kinh và tế bào đích của nó (một tế bào thần kinh khác). Chính chất dẫn truyền thần kinh sẽ kích hoạt tế bào đích.

Cả động vật lẫn thực vật sử dụng các chất hóa học đựoc gọi là hormones cho hệ thống truyền tín hiệu khoảng cách dài (long – distance signaling). Trong hệ thống truyền tín hiệu bằng hormone (hormone signaling) ở động vật, còn được biết như là “hệ thống truyền tín hiệu thông qua con đường nội tiết” (endocrine signaling), các tế bào biệt hóa phóng thích các phân tử hormone, các phân tử này theo hệ tuần hoàn đến các tế bào đích trong cơ thể. Các hormones dao động rất lớn về kích thước và lọai phân tử, bởi vì đóng vai trò như những chất điều hòa tại chỗ (local regulator). Ví dụ, cây hormone ethylene (the plant hormone ethylene), chất khí thúc đẩy trái cây chín và giúp điều hòa sự tăng trưởng, là một loại hydrocarbon chỉ có sáu nguyên tử (C2H4), đủ nhỏ để xuyên qua thành tế bào. Ngược lại, hormone insulin của động vật có vú, điều hòa đường huyết, là một proteine với hàng ngàn nguyên tử.

Đọc toàn bộ bài viết tại đây.

CÁC KHIẾM KHUYẾT TÍN HIỆU VÀ BỆNH TẬT

CÁC KHIẾM KHUYẾT TÍN HIỆU VÀ BỆNH TẬT

Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long 

Tổng quan

Có nhiều bệnh tật sinh ra do các khiếm khuyết về lộ trình tín hiệu trong tế bào và biểu hiện cũng vô cùng phong phú. Các sinh vật gây bệnh hay virus có thể can thiệp vào các quá trình truyền tin và gây ra sự rối loạn sau đó. Mục “Hiện tượng tái cấu trúc hệ thông tin và bệnh tật” sẽ cho chúng ta cái nhìn tổng quan về cơ chế gây ra sự khiếm khuyết thông tin và các bệnh tương ứng. Các bệnh nặng ở người như cao huyết áp, bệnh tim mạch, đái tháo đường và các thể rối loạn tâm thần  đều có liên quan đến sự nảy sinh của các lộ trình điều chỉnh kiểu hình  một cách tinh vi (phenotypic modification of signaling pathways). Khi sự điều chỉnh này xảy ra, hiện tượng tái cấu trúc kiểu hình gây ra các biến đổi hoạt động chức năng của tế bào và rồi dẫn đến tình trạng bệnh tật. Thật sự rất khó để có thể thiết lập được chính xác mối quan hệ giữa các khiếm khuyết thông tin dẫn đến bệnh tật. Tuy nhiên, đã có một số ít các quá trình được hiểu tương đối có hệ thống và đã mang lại thành công trong các phương pháp điều trị tương ứng.

Ngoài ra người ta còn quan tâm đến hiện tượng điều chỉnh kiểu gene (genotypic modifications) đến từ quá trình đột biến các tế bào sinh dưỡng (somatic) và tế bào mầm (germline). Các nghiên cứu dần hé lộ triển vọng trong chẩn đoán sớm và điều trị. Tuy nhiên, rất khó có thể chữa dứt điểm các bệnh tật có sự liên hợp đột biến của nhiều gene.

Từ những điều trên, chúng ta cũng đã phần nào hiểu được sự quan trọng và cần kíp của việc phải tìm hiểu nhiều hơn những tình trạng bệnh này ở mức độ phân tử để có thể tạo ra các phương pháp chữa trị hiệu quả.

Chương này tập trung vào việc phân loại và giới thiệu một số hình ảnh minh họa điển hình.

Các vi sinh vật gây bệnh và virus

Các vi sinh vật và virus gây bệnh này sử dụng tác nhân gây độc của nó tác động vào các quá trình tín hiệu, gây ra biến đổi chức năng ở các tế bào đặc hiệu:

–          Bệnh lỵ khuẩn que (bacillary dysentery) gây ra bởi Shigella flexneri. Chất độc của vi khuẩn này ngăn cản quá trình tái cấu trúc sợi actin bởi tác động của PtdIns4,5P2 và còn có khả năng hoạt hóa lộ trình tín hiệu PtdIns 3-kinase.

Shigella flexneri gây ra sự xáo trộn các lộ trình tín hiệu của tế bào chủ để giúp nó dễ dàng xâm nhập vào tế bào và sinh độc tố. S. flexneri xâm nhập vào tế bào chủ cùng với protein tác hiệu IpgD (Có chức năng thủy phân PtdIns 4,5P2 thành PtdIns5P). Quá trình xâm nhập của vi khuẩn vào tế bào trở nên dễ dàng khi nồng độ PtdIns4,5P2 giảm xuống đến mức kiệt quệ (vì nó là chất điều hòa sự tái cấu trúc của sợi actin). Hơn nữa, PtdIns5P sau khi tạo ra sẽ hoạt hóa lộ trình PtdIns5P – có thể điều hòa một số hoạt động của tế bào chủ, cụ thể như hoạt hóa PtdIns 3-kinase lớp IA và hậu quả là tế bào không có apoptosis. (Nên nhớ rằng lộ trình PtdIns 3-kinase là một quá trình điều hòa apoptosis liên quan đến hormone rất mạnh)

–          Bệnh tả (cholera) gây ra bởi vi khuẩn Gram (-) Vibrio cholerae. Vi khuẩn này tiết độc tố tả (cholera toxin, CT), nó gây ra hiện tượng mất nước nhiều, nôn ói và chuột rút (muscle cramps) vì CT hoạt hóa lộ trình tín hiệu cAMP.

CT có một tiểu đơn vị xúc tác A và năm tiểu đơn vị B. Các tiểu đơn vị B gắn độc tố tả vào bề mặt của tế bào với gangliosode GM1 và nhờ vậy tiểu đơn vị A được đưa vào bên trong tế bào biểu mô ruột non. Tiểu đơn vị A xúc tác chuyển ADP-ribose từ NAD tới amino acid arginine ở tiểu đơn vị α của Gs. Sự ADP ribosyl hóa này làm cho Gs không thể thủy phân GTP được nữa, do vậy G protein bị khóa lại và nó luôn ở trong trạng thái hoạt hóa nên kích thích quá trình tiết của ruột non không ngừng.

–          Bệnh Chlamydia gây ra bởi Chlamydia trachomatis do nó có khả năng ức chế hiện tượng thực bào của macrophages.

–          Bệnh Listeriosis gây ra bởi Listeria monocytogenes – một vi khuẩn grame (+) có khả năng sống trong macrophages vì có khả năng “trốn” khỏi màng của lysosome của macrophages.

–          Loét dạ dày gây ra bởi Helicobacter pylori.

Loét dạ dày do acid sinh ra quá mức và hủy hoại lớp niêm mạc dạ dày. HP gắn vào bề mặt của tế bào biểu mô bởi nhiều protein kết dính. Ligand của CagA (CagL)có motif RGD giúp nó gắn được với phức hợp integrin α5β1 trên bề mặt màng tế bào, do vậy hoạt hóa được lộ trình tín hiệu của integrin tạo điều kiện cho CagA (một oncoprotein) được đưa vào tế bào và được hoạt hóa tại đây.

Khi vào được tế bào biểu mô, CagA tương tác với  các protein điều hòa tại đó, phá vỡ các liên kết vòng bịt bằng cách liên kết với ZO-1, JAM và họ enzyem serine-threonine kinase: “partitioning-defective 1 (PAR1)/microtubule affinity-regulating kinase” (MARK). Quá trình này dẫn đến mất tính phân cực của tế bào, gây loét, viêm và có thể dẫn đến ung thư dạ dày.

Cơ chế gây tăng tiết acid của HP vẫn còn chưa rõ ràng. Người ta tìm được bằng chứng về các tác động của nó đến quá trình tiết gastrin, ảnh hưởng đến quá trình điều hòa của tế bào D, tế bào G đối với sự tiết acid của tế bào thành.

–          Bệnh lao (tuberculosis) gây ra bởi Mycobacterium tuberculosis vì nó có khả năng ức chế quá trình trưởng thành của thể thực bào (phagosome maturation).

Khi một tác nhân gây bệnh bị chuyển vào túi thực bào, nó sẽ bị giết bởi các enzyme thủy phân. M. tuberculosis phá vỡ quá trình này bằng cách tắt dòng tín hiệu Ca2+. Sự ức chế này được cho là có phụ thuộc vào lipoarabinomannan (LAM, cũng thuộc PAMPs) được giải phóng từ vi khuẩn. LAM hoạt động thông qua thụ thể Toll-like 2 (TLR2), tác động trực tiếp tới hoạt động của phospholipase D trong giai đoạn sinh ra chất truyền tin huy động Ca2+ có tên là sphingosine 1-phosphate (S1P). tuy nhiên, vi khuẩn lao cũng có thể bị giết bởi đại thực bào nếu ATP hoạt hóa các hệ thống thông tin Ca2+ có nguồn gốc ngoại bào qua thụ thể P2x7.

 

Hiện tượng tái cấu trúc hệ thông tin và bệnh tật

Tất cả các tế bào đã biệt hóa đều có một hệ thông tin (signalsome) có vai trò tạo ra các tín hiệu đầu ra bình thường để duy trì chức năng của nó. Tình trạng bệnh lý có thể là hậu quả của một quá trình tái cấu trúc hệ thông tin cả về kiểu hình (phenotypic) và kiểu gene (genotypic).

Một trong những điều quan trọng khi tìm hiểu về mối quan hệ giữa hiện tượng tái cấu trúc hệ thông tin và bệnh tật là giải thích cho được câu hỏi “làm sao hệ thông tin đáp ứng với một sự thay đổi cường độ kích thích?”. Vì khi các thành phần của hệ thông tin bị tái cấu trúc, khoảng tác dụng (operational range) của nó sẽ bị tác động, gây ra hiện tượng tăng hay giảm nhạy với kích thích rồi dẫn tới tình trạng bệnh lý.

Tái cấu trúc kiểu hình hệ thông tin

Trong suốt quá trình phát triển, quá trình biểu hiện hệ thông tin (signalsome expression) sẽ tạo ra hệ thông tin đặc trưng cho từng loại tế bào, phù hợp với chức năng của nó. Những hệ thông tin đặc hiệu này được duy trì liên tục nhờ quá trình phiên mã, sự ổn định của hệ thông tin (signalsome stability),… tuy nhiên, sự tái cấu trúc có nhiều vai trò như:

–          Tăng lực co bóp cơ tim xảy ra khi gắng sức. Đáp ứng inotropic này có được nhờ vào lộ trình tín hiệu Ca2+ ở tâm thất và quá trình phosphoryl hóa thuận nghịch các phân tử tín hiệu sẽ giúp tế bào cơ tim có thể sinh ra lượng Ca2+ lớn hơn.

–          Hiện tượng synaptic plasticity xảy ra trong trí nhớ tạm thời là kết quả của quá trình phosphoryl hóa phụ thuộc Ca2+ của thụ thể AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid) trên tủy tiếp hợp (synaptic spine).

–          Trong quá trình co cơ bám xương, yếu tố nhân (nuclear factor) của tế bào T hoạt hóa (NFAT) duy trì tình trạng của nó và quá trình ức chế này có thể làm biến đổi sợi cơ. Đây là ví dụ của hiện tượng tái cấu trúc, các sợi cơ bám xương trải qua sự thay đổi kiểu hình như là một phản ứng đáp ứng với sự thay đổi các yếu tố tác động vào chức năng của nó.

–          Trong quá trình mang thai, tế bào cơ tử cung trải qua các quá trình thay đổi hệ thống lộ trình tín hiệu của nó để hoạt hóa các phân tử dao động trên màng tế bào (oscillator). Nhờ vậy, nó có thể sinh ra các tín hiệu điện để có thể co thắt mạnh trong suốt quá trình lâm bồn.

Các ví dụ trên đều có một đặc điểm chung là sự thay đổi kiểu hình tín hiệu là một phản ứng bình thường. Bằng cách đó, tế bào có thể thực hiện được chức năng của mình. Tuy nhiên, khi quá trình tái cấu trúc này trở nên bất thường, nó có thể sinh ra các hệ tín hiệu bất thường và do vậy cho ra các tín hiệu không phù hợp, gây ra nhiều tình trạng bệnh lý khác nhau.

Một trong những vấn đề chính hiện nay này là hiện tượng tái cấu trúc thuận nghịch tìm ẩn. Đây là lý do tại sao nhiều công ty Dược nỗ lực nghiên cứu các loại thuốc, nhất là loại khóa thụ thể và bất hoạt protein kinase sao cho chúng phù hợp với các quá trình biến đổi kiểu hình này.

Sau đây chúng ta sẽ tìm hiểu một số rối loạn bệnh lý thường gặp có liên quan đến quá trình này. Ở đây chỉ trình bày một cách hết sức sơ khai với mục đích định hướng cho người đọc tự tìm hiểu trong các sách chuyên khảo cho từng loại bệnh một.

Bệnh hen

 

Hình 44.1: Sinh lý – bệnh của bệnh hen rất phức tạp. Nó gồm có sự tham gia của một số tế bào viêm tương tác lẫn nhau dẫn đến các đáp ứng viêm cấp tính và mãn tính của đường dẫn khí.

Đây là tình trạng bệnh gây ra do sự thay đổi đường dẫn khí bởi các phản ứng viêm, hiện tượng quá nhạy cảm của phế quản, sự tắt nghẽn đường dẫn khí do co thắt quá mức và phì đại các tế bào cơ trơn phế quản. Quá trình co thắt có thể được hoạt hóa do các tác nhân như acetylcholine (Ach), serotonin,…

Khả năng co thắt của các tế bào cơ này có thể tăng lên khi các phân tử dao động trên màng tế bào (oscillator) thay đổi chức năng kiểm soát tình trạng co của chúng. Ngoài ra, sự thay đổi hoạt động của PDE4D hay cơ chế tín hiệu Rho cũng là các nhân tố góp phần vào hiện tượng này vì nó có chức năng kiểm soát sự nhạy cảm của MLCK đối với Ca2+.

Các chất kích thích như (yếu tố tăng trưởng, agonist, cytokines và protein trong dịch ngoại bào,…) có thể kích hoạt sự tăng sinh của tế bào cơ trơn. Ngoài ra, tăng biểu hiện của kênh transient receptor potential 1 (TRPC1) cũng có thể góp phần làm hẹp phế quản và tăng sinh SMC.

Kênh Cl nhạy cảm với Ca2+ 1 (CLCA1) có mặt ở biểu mô phế quản và tế bào đài có hiện tượng quá điều hòa (up-regulated) trong các bệnh nhân bị hen. Do tế bào đài sản xuất chất nhày, nên nó có thể góp phần làm tình trạng hen nặng hơn.

Hình 44.2: Mô tả suy tim sung huyết từ quá trình tái cấu trúc hệ thông tin tế bào tim. Tình trạng phì đại (quá tải), suy giảm tế bào cơ và các yếu tố nội tiết sẽ dẫn đến hiện tượng tái cấu trúc mà đầu tiên hết là sự phì đại bù trừ (compensated hypertrophy) rồi sau đó tiến triển thành tình trạng phì đại không bù trừ trong suy tim sung huyết.

gan

Xơ gan là hậu quả của rất nhiều yếu tố gây hại ở người lạm dụng rượu, bị nhiễm virus viêm gan siêu vi và các chất độc khác. Một trong các biểu hiện ở giai đoạn sớm của xơ gan là hiện tượng sinh tế bào sợi (fibrogenesis) được hoạt hóa ở tác tế bào sao gan (hepatic stellate). Hoạt tính của các tế bào này giảm trong quá trình lão hóa (senescence), làm giảm bớt tác động của nó tới xơ gan.

Lộ trình tín hiệu của các tế bào gan trong xơ gan có liên quan đến hệ thống tín hiệu Smad, TGFβ, MAPK và PI3K/Akt.

Rối loạn hưng trầm cảm

Ở nước Anh có hơn hai người bị bệnh này mỗi năm. Họ thường mất khả năng tương tác với cuộc sống thật và rơi vào trạng thái ảo giác, lơ ngơ (euphoria).

Hiện tượng này đã được mô tả kĩ ở chương trước.

Hình 44.3: Mô tả lý thuyết kiểm soát chứng rối loạn hưng trầm cảm với tác dụng của Li+ và valproate.

Hội chứng Cushing’s

Đây là một bệnh nội tiết gây ra bởi sự tăng tiết quá mức cortisol ở lớp bó (zona fasciculata) tủy thượng thận. Béo phì là triệu chứng thường gặp nhất, bệnh nhân tăng cân nhanh, phân bố mỡ không đồng đều chủ yếu ở mặt làm cho bệnh nhân có bộ mặt “tròn như mặt trăng rằm”, sau gáy có bờm mỡ dưới da trông giống lưng lạc đà, tăng tích mỡ ở ngực, bụng. Ngược lại, chân tay nhỏ, khẳng khiu (mỡ ít tập trung ở vùng này làm cho cơ thể mất cân đối (béo từ mông lên đến mặt, chân tay khẳng khiu). Tuy nhiên có một số trường hợp tăng cân ít hoặc không tăng cân.

Ngoài ra, đái tháo đường, đái tháo nhạt (diabetes insipidus), tiêu chảy, động kinh, rối loạn cương dương, bệnh tim mạch, tăng huyết áp, rối loạn lưỡng cực, béo phì, loãng xương, viêm khớp dạng thấp, hội chứng Zollinger-Ellison’s,… cũng là các rối loạn bệnh lý có liên quan đến hiện tượng này.

Xem bài viết đầy đủ tại đây.

SRESS TẾ BÀO, LỘ TRÌNH VIÊM VÀ SỰ LÃO HÓA TẾ BÀO

SRESS TẾ BÀO, LỘ TRÌNH VIÊM VÀ SỰ LÃO HÓA TẾ BÀO

Bùi Diễm Khuê – Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long

Tóm tắt

Hình 45.1: Một số phân tử vô cơ tham gia vào đáp ứng viêm

Tế bào có những lộ trình tín hiệu nội sinh (intrinsic signalling mechanisms) có khả năng nhận biết (sensing) những tình trạng có hại khác nhau, cả bình thường và bệnh lý, và rồi đáp ứng bằng cách sắp đặt (mounting) các đáp ứng đa dạng với stress. Ví dụ, tín hiệu bình thường là các cytokines gây ra đáp ứng viêm ở tế bào. Tín hiệu bệnh lý bao gồm tia UV và tia X, hydrogen peroxide (H2O2), giảm oxy mô đột ngột và gây tổn thương lý hóa do nhiệt hay hóa chất độc hại. Trong nhiều trường hợp, đặc biệt khi tín hiệu stress không quá nghiêm trọng, tế bào có thể sống sót và thậm chí có thể chịu được tổn thương sau đó. Nếu tế bào đang tăng trưởng, những tổn thương dưới ngưỡng gây chết có thể làm cho tế bào ngừng tăng trưởng tạm thời, cho phép đủ thời gian sửa chữa tổn thương, hoặc tiến trình phát triển tế bào có thể bị ngừng lâu hơn và tế bào sẽ đi vào tình trạng lão hóa. Một ví dụ khác của cơ chế sống còn được bảo tồn về mặt tiến hóa là sự tự thực, nó cho phép tế bào ứng phó với nhưng thời kì đói. Tuy nhiên, nếu stress quá nặng nề, tế bào sẽ chết thông qua một quá trình hoại tử nhanh chóng và thảm khốc (catatrosphic), hoặc thông qua một quá trình chậm hơn và có kiểm soát hơn được thực hiện bởi một quá trình mang tính điều hòa cao của sự chết tế bào có chương trình, hay thường được gọi là apoptosis.

Mặc dù đặc điểm hình thái của sự hoại tử và sự chết tế bào có chương trình (apoptosis) có sự khác biệt rõ ràng, nhưng hai quá trình này cũng có một số điểm tương đồng ở chỗ chúng được gây ra bởi các kích thích tương tự nhau, và thường sử dụng cùng các cơ chế tín hiệu. Sự hoại tử xảy ra khi tế bào bị tổn thương áp đảo và nhanh chóng tan rã. Thể tích tế bào tăng lên nhanh chóng, ti thể bị phình lên, và màng bào tương đột ngột gián đoạn làm phóng thích vật chất chứa trong tế bào vào khoảng gian bào, nơi mà nó có thể sinh ra đáp ứng viêm. Ngược lại, sự chết tế bào có chương trình (apoptosis) diễn ra trật tự hơn, trong đó proteases và nucleases trong phạm vi màng bào tương nguyên vẹn tách rời khỏi tế bào bị teo dần về kích thước và sau đó bị các tế bào lân cận nhấn chìm, do đó tránh được bất kỳ phản ứng viêm nào.

Đáp ứng viêm

Hệ miễn dịch bẩm sinh là hàng rào đầu tiên chống lại sự xâm nhập của tác nhân gây bệnh. Nó không chỉ khởi đầu một đáp ứng viêm nhanh và mạnh để tấn công tác nhân gây bệnh ngoại lai mà còn đóng vai trò quan trọng trong việc hoạt hóa đáp ứng miễn dịch thích ứng chậm hơn. Đáp ứng miễn dịch chậm gây ra sự hoạt hóa tế bào B và T đặc hiệu để mở rộng hệ thống chống đỡ của vật chủ. Hàng rào chống đỡ ban đầu trong suốt đáp ứng bẩm sinh được thực hiện bởi một chuỗi phức hợp của tương tác tế bào, gọi chung là đáp ứng viêm. Các tế bào chính tham gia bao gồm tiểu cầu, đại thực bào, dưỡng bào, bạch cầu trung tính và tế bào nội mô. Các đặc tính tiếp theo về đáp ứng viêm sẽ được trình bày và nhấn mạnh vào lộ trình tín hiệu dùng để kiểm soát sự tham gia của những loại tế bào khác nhau này:

  1. Tổn thương mô: Nhiều đáp ứng viêm khởi đầu với tổn thương mô, hiện tượng này hoạt hóa hệ thống bổ thể để phóng thích các yếu tố bổ thể nhằm huy động tế bào viêm (như bạch cầu trung tính chẳng hạn).
  2. Tổn thương tế bào nội mô: Một dạng đặc biệt của tổn thương mô xảy ra khi tế bào nội mô bị phá vỡ. Các tế bào phóng thích hóa chất trung gian gây viêm như thrombin và bradykinin chính là nguyên nhân gây ra đỏ, đau và sưng do mạch máu tại chỗ bị giãn và tăng tính thấm với dịch và protein máu. Trong các protein này, một số là yếu tố bổ thể và kháng thể IgG bao bọc tác nhân gây bệnh, dẫn đến sự thực bào. Tế bào nội mô cũng phóng thích sphingosine 1-phosphate (S1P), chất này cũng có thể ảnh hưởng tính thấm thành mạch.
  3. Sự kết tập tiểu cầu và tạo thành huyết khối. Thrombin gây ra bởi tổn thương tế bào nội mô có vai trò chính trong các quá trình này. Đối với sự tạo huyết khối, thrombin có vai trò chuyển fibrinogen thành  fibrin, đồng thời khởi đầu các đợt phản ứng gây ra sự tương tác chéo các đơn phân (monomers) tạo thành các lưới xơ ngăn cản dòng máu. Thrombin góp phần vào sự hoạt hóa tín hiệu Ca2+ giúp kiểm soát nhiều phần trong quá trình kết tập tiểu cầu.
  4. Tính thấm nội mô: Tế bào nội mô kiểm soát dòng chất và tế bào từ huyết tương vào khoảng gian bào. Bình thường, dòng chảy này bị hạn chế hoàn toàn. Tuy nhiên, khi viêm, nhiều hóa chất trung gian như thrombin, bradykinin và histamine cao có thể tăng tính thấm mạnh mẽ bằng cách co rút tế bào để mở đường cận tế bào.
  5. Sự tăng sinh tế bào: Trong suốt quá trình lành vết thương, có một lượng lớn tế bào tăng sinh để cung cấp tế bào mới cho sự tái cấu trúc mô. Một số quá trình tăng sinh được điều khiển bởi yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF) và yếu tố tăng trưởng biến hình β (TGF-β). Sự tăng sinh tế bào xảy ra nhiều ở nguyên bào sợi và những tế bào trung mô khác. Sự tăng sinh tế bào nội mô cũng có thể gia tăng như một phần của quá trình tân tạo mạch để sửa chữa những mạch máu bị hư hại. Sự phóng thích yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) đóng vai trò quan trọng trong việc kích hoạt sự gia tăng này trong sự tăng sinh của tế bào nội mô. Cả tiểu cầu và tế bào nội mô phóng thích sphingosine 1-phosphate, một trong những phân tử tín hiệu loại lipid được tạo bởi lộ trình tín hiệu sphingomyelin.
  6. Hoạt hóa đại thực bào. Đại thực bào tồn tại hàng tháng thậm chí nhiều năm, bố trí trong nhiều cơ quan, nơi chúng hoạt động như “lính canh” thường trực để sẵn sàng khởi đầu một phản ứng viêm thông qua hai cơ chế chính. Thứ nhất, chúng có thể phản ứng với các tín hiệu từ tác nhân gây bệnh bằng cách phóng thích một lượng lớn hóa chất trung gian gây viêm như chemokines. Ngoài ra, có khả năng là đại thực bào có các thụ thể có thể phát hiện acid uric tạo ra từ chuyển hóa acid nucleic ở các tế bào chết. Thứ hai, chúng loại bỏ tác nhân gây bệnh bằng cách bao lấy các tác nhân này trong quá trình thực bào.

Tác nhân gây bệnh khởi đầu sự hoạt hóa đại thực bào bằng cách phóng thích PAMPs. Các phân tử PAMPs này hoạt động thông qua nhiều thụ thể Toll-like (TCRs) để kích thích lộ trình tín hiệu của yếu tố nhân κB (NF-κB). Đối với đại thực bào, PAMPs giúp điều hòa hoạt động phiên mã của nhiều thành phần góp phần vào phản ứng viêm, như yếu tố hoại tử u α (TNFα), interleukin 1 (IL-1) và IL-6. PAMPs có tác dụng tương tự ở dưỡng bào. Các tác nhân gây bệnh bị bao bọc bởi kháng thể (IgG và IgM) hoạt hóa hệ thống bổ thể để phóng thích các yếu tố bổ thể như C3a và C5a, đó là những yếu tố hoạt động như phân tử hóa hướng động (chemoattractants) cho tế bào viêm như bạch cầu đa nhân trung tính (neutrophils) là một ví dụ. Ngoài ra, các tác nhân gây bệnh bị bao bọc được “đánh dấu” cho quá trình thực bào bởi đại thực bào.

Hình 45.2: Tóm tắt đáp ứng viêm với tổn thương mô và tác nhân gây bệnh. Hệ thống miễn dịch bẩm sinh được kích hoạt bởi các tín hiệu phát sinh từ mô tổn thương và các tác nhân gây bệnh để hoạt hóa các tế bào như đại thực bào, bạch cầu trung tính, dưỡng bào, tiểu cầu và tế bào nội mô, góp phần vào chuỗi phối hợp các phản ứng để loại bỏ tác nhân gây bệnh cũng như sửa chữa mô tổn thương. Các tế bào nội mô được mô tả ở ba trạng thái: dạng phẳng bình thường (màu xanh), co lại để tăng tính thấm nội mô (vàng nhạt) và tế bào bị tổn thương (vàng đậm), nơi sự kết tập tiểu cầu xảy ra trong quá trình tạo thành nút chặn huyết khối. Chi tiết của các phản ứng này được mô tả trong bài đọc.

  1. Hoạt hóa dưỡng bào. Các dưỡng bào định cư tại chỗ đóng vai trò quan trọng trong việc khởi đầu đáp ứng viêm. Các kháng nguyên liên kết chéo với IgE bao quanh FcεRIs để kích hoạt nhiều cơ chế tín hiệu dưỡng bào phóng thích histamine và các hóa chất trung gian gây viêm khác.
  2. Sự chiêu mộ và hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung tính (neutrophil). Neutrophil có thời gian bán hủy tương đối ngắn, tuần hoàn trong máu vài giờ trước khi di chuyển vào mô liên kết xung quanh, đặc biệt ở vị trí viêm, và chỉ hoạt động vài ngày ở đó. Neutrophil dùng hai lộ trình chính để xuyên qua lớp nội mô của tế bào. Quan điểm thường được chấp nhận là neutrophil ép lại để đi qua khe tế bào. Một cơ chế khác, neutrophil sử dụng podosome để tạo ra năng lượng giúp nó đi xuyên qua khe tế bào. Sau đó, một quá trình hóa hướng động bạch cầu đa nhân trung tính thu hút những bạch cầu này đến vị trí viêm; trong suốt quá trình đó, các tế bào theo gradient của các chemokines, các yếu tố bổ thể (C3a và  C5a) và fMet-Leu-Phe (fMLP). fMLP, một sản phẩm thoái biến (breakdown) của vi khuẩn, là một phân tử hóa hướng động kinh điển.
  3. Sự biệt hóa bạch cầu đơn nhân (monocyte). Bạch cầu đơn nhân theo một lộ trình tương tự bạch cầu đa nhân trung tính. Chúng thâm nhập qua lớp nội mô để vào khoảng gian bào, nơi chúng biệt hóa thành đại thực bào.
    Đáp ứng viêm được điều hòa ở mức cao và phụ thuộc vào cơ chế tiền viêm (pro-inflamatory) xảy ra sớm (như mô tả ở trên), nhưng bị trung hòa từ từ bởi nhiều lộ trình kháng viêm trung gian bởi các yếu tố như cytokines [interleukin-10 (IL-10)], hormone và các chất dẫn truyền thần kinh [acetylcholine, peptid ruột vận mạch (vasoactive intestinal  peptide – VIP) và polypeptid hoạt hóa adenyl cyclase tuyến yên (pituitary adenylate  cyclase- activating polypeptide – PACAP)]
    Mặc dù diễn biến của một đáp ứng viêm là có lợi, nhưng có những trường hợp mà đáp ứng này ngoài tầm kiểm soát và bắt đầu gây hại, do sản phẩm cytokine viêm dư thừa như TNFα, IL-1β và IL-6 gây ra phù và tổn thương mô. Thật vậy, viêm cấp và mạn liên quan đến nhiều bệnh, như nhiễm trùng huyết, viêm khớp dạng thấp, viêm ruột (bao gồm bệnh Crohn và viêm loét đại tràng), hội chứng suy hô hấp (respiratory distress syndrome), viêm phúc mạc và viêm tim (carditis). Đối với não, nhiều bệnh thoái hóa thần kinh có thể do hoạt hóa thụ thể TLR 4 ở vi tế bào đệm (microglia cell) gây ra đáp ứng viêm.

Các cytokine viêm

Có nhiều cytokine và các tác nhân liên quan gây ra viêm. Hai trong số các cytokine chính là yếu tố hoại tử u-α (TNFα) và interleukin-1 (IL-1).

Yếu tố hoại tử u (TNF)

TNF có hai dạng chính được nói tới ở đây: TNFα (được biết như cachetin vì nó điều hòa sốt và chứng suy mòn – cachexia) và TNF-β (lymphotoxin). Trong hầu hết các mục đích, chúng được xem xét cùng với nhau. TNF là cytokine tiền viêm mạnh chịu trách nhiệm cho nhiều hiệu ứng có hại như nhiễm trùng do vi khuẩn, viêm khớp dạng thấp và bệnh Crohn. TNF hoạt động trên thụ thể TNF (TNF-R) để chiêu mộ những lộ trình tín hiệu khác nhau:

●     TNFα hoạt hóa lộ trình tín hiệu của yếu tố nhân κB  (NF-κB).

●     TNF-R có thể hoạt hóa caspase 8 để khởi đầu lộ trình bên ngoài của sự chết có chương trình (apoptosis).

●     TNFα hoạt hóa lộ trình tín hiệu sphingomyelin.

●     TNFα được phóng thích từ tế bào hình sao (folliculo stellate – FS) để đáp ứng với lipopolysaccharide (LPS)

Thụ thể TNFα bị bất hoạt thông qua quá trình phát tán ngoại bì (ectoderm shedding). Đột biến ở vị trí phân tách của thụ thể TNF ngăn cản điều hòa ngược bởi enzyme ADAM chịu trách nhiệm cho sự phát tán của nó, là nguyên nhân của hội chứng sốt có chu kỳ liên quan với thụ thể TNF (TNF-receptor-associated periodic febrile syndrome – TRAPS).

Xem toàn bộ bài viết tại đây.

Tài liệu tham khảo

TÀI LIỆU THAM KHẢO SÁCH SINH HỌC PHÂN TỬ TẾ BÀO

Tài liệu

  1. Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai: Cellular and Molecular immunology 7th, Elsevier Saunders, 2012, 15:89.

  2. Adams & Victor’s Principles of Neurology, 9th Edition MacGrawhill, 2009.

  3. ADA 2009 Standards of medical care in diabetes–2009. Diabetes Care 32 Suppl 1:S13-61

  4. American Diabetes Association. (2010). Standards of Medical Care in Diabetes – 2010. Diabetes Care Journals, 33, pp. 11 – 61
  5. Andrew E. Williams: Immunology, mucosal and body surface defences, Wiley-Blackwell, 2012, 20:42.

  6. Austin V. 2004. Fundamentals of the nervous system and nervous tissue. Pearson Education, Inc., Benjamin Cummings. From, Marieb E.N. 2004. Human Anatomy & Physiology, Sixth Edition.

  7. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324:71.

  8. Atlas of the Human Brain and Spinal Cord . Fix, James D. Copyright ©2008 Jones and Bartlett Publishers 2010.
  9. Bray, S.J. (2006) Notch s ignalling: a s imple p athway becomes complex. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 7 :678–689

  10. Bertrand ME, Simoons ML, Fox KA, et al. Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation; recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2000; 21:1406

  11. Brothers S, Asher MI, Jaksic M, Stewart AW. Effect of a Mycobacterium vaccae derivative on paediatric atopic dermatitis: a randomized, controlled trial. Clin Exp Dermatol 2009; 34:770

  12. Campbell R, Sangalli F, Perticucci E, Aros C, Viscarra C. Effects of combined ACE inhibitor and angiotensin II antagonist tratment in human chronic nephropathies. Kidney Int 2003;63:1094-103.

  13. Cell Signalling Biology Michael J. Berridge.2009.
  14. Clempus RE, Griendling KK. Reactive oxygen species signaling in vascular smooth muscle cells. Cardiovasc Res. 2006;71(2):216-225

  15. Color Atlas of Biochemistry 2ed, Koolman, 69:93

  16. Cortinovis M, Cattaneo D, Perico N, Remuzzi G. investigational drugs for diabetic nephropathy. Expert Opin Investig Drugs 2008;10:1487-500.

  17. Conn’s Current Therapy 2008, 60th ed. Elsivier&saunder.
  18. Cooperberg BA, Cryer PE: Insulin reciprocally regulates glucagon secretion in humans. Diabetes 59:2936-2940, 2010
  19. Czech, M.P. (2000) PIP2 and PIP3 : complex roles at the cell surface. Cell 100:603–606.

  20. David Hames & Nigel Hooper, BIOS instant Note Biochemistry 3rd [7-8]

  21. David J Rossi, James D Brady & Claudia Mohr, Astrocyte metabolism and signaling during brain ischemia, 2007.

  22. Davis, R.J. (2000) Signal transduction by the JNK group of MAP kinases. Cell 103:239–252.

  23. David L. Nelson & Michael M. Cox. (2008). Principles of Biochemistry (5th ed.). W. H. Freeman and Company: New York

  24. Deanna . Kroetz, phD., Nuclear Receptors: How do they regulate Expression?

  25. Design principles of nuclear receptor signaling how complex networking improves signal transduction (Molecular systems biology 6, Article number 446)

  26. Delmas, P., Crest, M. and Brown, D.A . (2004) Functional organization of PLC s ignalling microdomains in neurons. Trends Neurosci. 27:41–47.

  27. Dienstag, JL. Acute viral hepatitis. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine, 17th ed, Fauci, AS, Braunwald, E, Kasper, DL, et al (Eds), McGraw-Hill, Madrid 2008. p.1932.

  28. Dhingra R, Sullivan LM, Fox CS, et al. Relations of serum phosphorus and calcium levels to the incidence of cardiovascular disease in the community. Arch Intern Med 2007; 167:879

  29. Epigenetic Regulation in The Nervous System, 1st, 2013, 35:89

  30. Encyclopedia of Molecular Cell Biology and Molecular Medicine, 2nd Edition. Robert A. Meyers. 2004 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim.
  31. Encyclopedia o f  Pain. Thomas Mager, Andrea Pillmann, Heidelberg.Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York 2007.
  32. Frankel DS, Meigs JB, Massaro JM, et al. Von Willebrand factor, type 2 diabetes mellitus, and risk of cardiovascular disease: the framingham offspring study. Circulation 2008; 118:2533.

  33. Franklin I, Gromada J, Gjinovci A, Theander S, Wollheim CB: Beta-cell secretory products activate alpha-cell ATP-dependent potassium channels to inhibit glucagon release. Diabetes 54:1808-1815, 2005

  34. Functional Ultrastructure An Atlas of Tissue Biology and Pathology, 2005,  Springer, 304:317

  35. Ganong’s review of medical physiology, 23e, 2009, chapter 22

  36. Ganong’s review of medical physiology, 24e, 2012, 214:435

  37. Golan’s Principles of pharmacology: The pathophysiologic basis of Drug therapy 2nd edition

  38. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth edition.2011.
  39. Goetz: Textbook of Clinical Neurology, 3rd ed., 2007
  40. Gilron I, Bailey JM, Tu D, et al. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. N Engl J Med 2005; 352:1324.
  41. Gines Maria Salido & Juan Antonio Rosado, Apoptosis: Involvement of oxidative stress and intracellular Ca2+ homeostasis, Springer, 2009. 28:68

  42. Guyton & Hall Textbook of physiology, 11e, 2006. 559:570

  43. Guyton & Hall Textbook of physiology. 12e, 2011, 532:618
  44. Guido Tettamanti and Gianfrancesco Goracci Handbook of Neurochemistry and molecular Neurobiology, Springer, 2009.
  45. GREENBERG, MD, PHD.Lange Medical Books/McGraw-Hill.2010.
  46. Genetic disorder,  2013
  47. Harrison’s principle of internal medicine, 18e, part 10.

  48. Harish Shankaran, Haluk resat, H.Steven Wiley, Cell surface receptors for signal transduction and ligand transport: A design principles study.

  49. Harald Breivik, William I Campbell, Michael K Nicholas. Clinical Pain Management Practice and Procedures. 2008 Hodder & Stoughton Limited.

  50. Harper’s Illustrated Biochemistry, 28e, chapter 11, 15, 18

  51. Hamburg MA, Collins FS: The path to personalized medicine. N Engl J Med 363:301, 2010.

  52. High-Yield Cell and Molecular Biology, 3rd, 2012, 84:122

  53. Holst JJ: The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiol Rev 87:1409-1439, 2007

  54. Hoạt động điện qua màng tế bào cơ tim, Olympiad sinh lý, 2011.

  55. Histology and Cell Biology – An Introduction to Pathology, 3rd, 2012

  56. Kapoor D, et al. The effect of teststerone replacement therapy on adipocytokines and C-reactive protein in hypogonadal men with type 2 diabetes. Eur j Endocrinol. 2007 May;156(5):595-602

  57. Kissel CK, Lehmann R, Assmus B, et al. Selective functional exhaustion of hematopoietic progenitor cells in the bone marrow of patients with postinfarction heart failure. J Am Coll Cardiol 2007; 49:234

  58. Lauschke A, Teichgräber UK, Frei U, Eckardt KU. ‘Low-dose’ dopamine worsens renal perfusion in patients with acute renal failure. Kidney Int 2006; 69:1669

  59. Laflamme MA, Chen KY, Naumova AV, et al. Cardiomyocytes derived from human embryonic stem cells in pro-survival factors enhance function of infarcted rat hearts. Nat Biotechnol 2007; 25:1015.

  60. Laurence L. Brunton, John S. Lazo & Keith L. Parker. (2007). Goodman and Gillman Pharmeceutical Basis of Therapeutics (11th ed.). The McGraw-Hill Companies: California.
  61. Lewin’s Genes X, 2010, 34:173
  62. Lorenz MW, Markus HS, Bots ML, et al. Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis. Circulation 2007; 115:459.

  63. Lodish, Molecular Cell biology, 5e, 2003 [1-93] và bản dịch tiếng Việt 6e, chương 1,2,3

  64. Louis J. Ignarro. Nitric oxide : Biology & Pathobiology.  ©  2010, Elsevier Inc.
  65. Liu  PT,  Stenger  S,  Li  H,  et  al.  Toll-like  receptor  triggering  of  a  vitamin  D-mediated  human  antimicrobial  response.  Science . 2006;311:1770-1773.

  66. Libby P et al: The vascular endothelium and atherosclerosis, in The Handbook of Experimental Pharmacology, S Moncada and EA Higgs (eds). Berlin-Heidelberg, Springer-Verlag, 2006

  67. Lauren Sompayrac: How the immune system works 4th, Wiley-Blackwell, 2012, 12: 25.

  68. Lucy Bird: Mucosal immunology: IL-22 keeps commensals in their place, nature reviews doi:10.1038/nri3263, 2012.

  69. Ivan M. Roitt, Peter J. Delves: Roitt’s essential immunology 10th, Blackwell Publishing, 2010, 42:130.

  70. Is Kulaev, VM Vagabov, TV Kulakovskaya, The biochemistry of inorganic polyphosphates, 2nd, 2004.

  71. Jacobsen P, Andersen S, Jensen BR, Parving HH. Additive effect of ACE inhibition and angiotensin II receptor blockade in type i diabetic patients with diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2003;14:992-9.

  72. J.P. Borel, F.-X. Maquart, PH. Gillery, M.Exposito, Biochimie pour le clinicien – Méscanismes moléculaires et chimiques à l’origine des maladies, 1999 [176-194]

  73. John C. Foreman, Torben Johansen , Textbook of Receptor Pharmacology, Second Edition 2003, 213:236

  74. Joachim Herz & Uwe Beffect, Apolipoprotein E receptor: Linking brain development and Alzheimer’s disease, 51:58, 2005

  75. Junqueira’s Basic Histology, Twelfth Edition. 2010 by The McGraw-Hill Companies, Inc.
  76. John D. Lambris, George Hajishengallis: Current topics in innate immunity II, Springer, 2012, 32:52

  77. Katsung’s Basic and Clinical Pharmacology, 11e, 2010, chapter 2.

  78. Martindale: The Complete Drug Reference.© Pharmaceutical Press 2009
  79. Marx SJ, Simonds WF: Hereditary hormone excess: Genes, molecular pathways, and syndromes. Endocr Rev 26:615, 2005

  80. Mahoney WM, Schwartz SM: Defining smooth muscle cells and smooth muscle cell injury. J Clin Invest 15:221, 2005

  81. Maffi P, Bertuzzi F, Guiducci D, Socci C, Aldrighetti L, Nano R: Peri-operative management influences the clinical outcome of islet transplantation. Amer J Transplant 1:181, 2001

  82. Mikkelsen, R.B. and Wardman, P. (2003) Biological chemistry of r eactive oxygen a nd nitrogen and r adiation-induced signal transduction mechanisms. Oncogene 22:5734–5754

  83. Methylation DNA and RNA Histones to Diseases Treatment, 2012

  84. Metzker ML: Sequencing technologies—the next generation. Nat Rev Genet 11:31, 2010

  85. Merritt’s Neurology, 11th Edition,  Lippincott Williams & Wilkins.
  86. Meier JJ, Ritter PR, Jacob A, Menge BA, Deacon CF, Schmidt WE, Nauck MA, Holst JJ: Impact of exogenous hyperglucagonemia on postprandial concentrations of gastric inhibitory polypeptide and glucagon-like peptide-1 in humans. J Clin Endocrinol Metab 95:4061-4065, 2010
  87. Molecular and Cellular Biology of Neuroprotection in the CNS.Christian Alzheimer.Kluwer Academic / Plenum Publishers.2002.
  88. Mahin Khatami: Inflammation, chronic diseases and cancer cell and molecular biology, immunology and clinical bases, 2012, 23:132.

  89. Neurology A Queen Square Textbook.CHARLES  CLARKE ROBIN  HOWARD. 2009.
  90. Nong Z, Hoylaerts M, Van Pelt N, et al. Nitric oxide inhalation inhibits platelet aggregation and platelet-mediated pulmonary thrombosis in rats. Circ Res 1997; 81:865.

  91. Nguyễn Trí Dũng, Mô học đại cương 1st, 2009, 217:256

  92. Plasterk RH. RNA silencing: the genome’s immune system. Science 2002; 296:1263

  93. Rube Goldberg goes (ribo) nuclear? Molecular switches and sensors made from RNA

  94. Reinhard Rohkamm. Color Atlas of Neurology.Thieme 2003.
  95. Rutkowski, D.T. and Kaufman, R.J. (2004) A trip to the ER: coping w ith stress. Trends Cell Biol. 14:20–28.

  96. Richard T. Johnson, John W. Griffin, Justin C. McArthur.CURRENT THERAPY IN NEUROLOGIC DISEASE, 2006, Mosby Inc.

  97. Ridker PM, Glynn RJ, Hennekens CH. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. Circulation 1998; 97:2007

  98. ROGER P. SIMON, MD&DAVID A. Clinical Neurology seventh edition.

  99. Robbins and Cotran PATHOLOGIC BASIS OF DISEASE.Copyright O 2005, Elsevier Inc.
  100. Robert R. Rich: Clinical immunology – Principles and practice 3rd, Mosby Elsevier, 2008, 62:81.
  101. Saaddine JB, Cadwell B, Gregg EW, et al. Improvements in diabetes processes of care and intermediate outcomes: United States, 1988-2002. Ann Intern Med 2006; 144:465.
  102. Salahadin Abdi, Pradeep Chopra. Pain Medicine.Copyright © 2009 by The McGraw-Hill Companies, Inc.
  103. Sealey JE, Laragh JH. Radioimmunoassay of plasma renin activity. Semin Nucl Med 1975; 5:189.
  104. Stephen G. Waxman .Molecular Neurology. Elsivier 2007.
  105. Sudhesh Kumar & Stephen O’Rahilly. (2005). Insulin ResistanceInsulin Action and Its Disturbances in Disease. John Wiley & Sons Ltd: England
  106. Taylor PJ, Cooper DP, Gordon RD, Stowasser M. Measurement of aldosterone in human plasma by semiautomated HPLC-tandem mass spectrometry. Clin Chem 2009; 55:1155

  107. Terry Kenakin, Assay Development Compound Profiling , Principles: Receptor theory in pharmacology , GlaxoSmithKline Research and Development, 5 Moore Drive, Research Triangle Park, NC 27709, USA

  108. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. (1993). The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-independent diabetes mellitus. New England Journal Medicine, 329, pp. 977 – 986
  109. UK Prospective Diabetes Study Group. (1998). Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patient with type 2 diabetes. The Lancet, 352, pp. 837 – 853
  110. Ionotropic Receptors in Postsynaptic Membranes

  111. Vi khuẩn học, nxb Y học, 2009, 87:94

  112. Vorsanova SG et al: Human interphase chromosomes: A review of available molecular cytogenetic technologies. Mol Cytogenet 3:1, 2010

  113. WARFIELD, CAROL A.; BAJWA, ZAHID H. Principles & Practice of Pain Medicine , 2nd Edition, 2004 McGraw-Hill.
  114. Wessely R, Schomig A, Kastrati A. Sirolimus and paclitaxel on polymer-based drug-eluting stents: similar but different. J Am Coll Cardiol. 2006;47(4):708-714

  115. Williams’s Textbook of endocrinology, 2011, 12e, 38:43

  116. Weinberger B, Laskin DL, Heck DE, Laskin JD. The toxicology of inhaled nitric oxide. Toxicol Sci 2001; 59:5

  117. William B. Coleman and Gregory J. Tsongalis. Molecular Pathology Academic, 2009.
  118. Zapol WM, Rimar S, Gillis N, et al. Nitric oxide and the lung. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:1375

  119. Zimmerberg, B. 2002. Dopamine receptors: A representative family of metabotropic receptors. Multimedia Neuroscience Education Project.

Hình ảnh:

  • Lodish molecular biology of the cell, 5e, 2003, ; Guyton’s physiology, 11e, 12e, 2006, 2011; Ganong’s review of medical physiology, 23e, 2009;  Katsung’s basic and clinical pharmacology, 11e, 2010; Harrison’s 18th; Cecil’s 24th, …

  • Các trang web như Nature, medscape, pathmicro, cellsignal, ncbi, bio-alive, reactome, …

Từ internet:

  1. http://themedicalbiochemistrypage.org/nuclear.html

  2. http://themedicalbiochemistrypage.org/steroid-hormones.html#receptors

  3. http://themedicalbiochemistrypage.org/peptide-hormones.html

  4. http://themedicalbiochemistrypage.org/lipids.html

  5. http://themedicalbiochemistrypage.org/cell-cycle.html

  6. http://themedicalbiochemistrypage.org/lipid-synthesis.html

  7. http://themedicalbiochemistrypage.org/muscle.html

  8. http://themedicalbiochemistrypage.org/growth-factors.html

  9. http://www.abcam.com/index.html?pageconfig=resource&rid=10602&pid=7

  10. http://en.wikipedia.org/wiki/Receptor_%28biochemistry%29

  11. http://www.nature.com/nrd/journal/v4/n2/fig_tab/nrd1630_F1.html

  12. http://www.nature.com/nrn/journal/v3/n2/fig_tab/nrn725_F5.html

  13. http://www.nature.com/nri/journal/v1/n1/fig_tab/nri1001-050a_F1.html

  14. http://www.nature.com/nature/supplements/insights/epigenetics/index.html

  15. http://pathmicro.med.sc.edu/book/immunol-sta.htm

  16. http://rpi.edu/dept/bcbp/molbiochem/MBWeb/mb1/part2/signals.htm

  17. http://www.biochemweb.org/signaling.shtml

  18. http://bio-alive.com/animations/anatomy.htm

  19. http://www.biochemj.org/csb/

  20. http://www.cybermedicine2000.com/pharmacology2000/General/Introduction/Introobj1.htm

  21. http://www.sciencemag.org/site/feature/plus/sfg/resources/res_epigenetics.xhtml

  22. http://learn.genetics.utah.edu/content/epigenetics/

  23. http://www.nature.com/nature/supplements/insights/epigenetics/index.html

  24. http://www.pbs.org/wgbh/nova/body/epigenetics.html

  25. http://www.medicinenet.com/script/main/hp.asp

  26. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/

  27. http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/H/Hormones.html

  28. http://www.cellsignal.com/

  29. http://www.sumanasinc.com/webcontent/animations/neurobiology.html

  30. http://www.biocarta.com/

  31. http://www.pharmtox.utoronto.ca/research/overview/fields/receptor.htm

  32. http://bcs.whfreeman.com/lodish6e/default.asp?s=&n=&i=&v=&o=&ns=0&uid=0&rau=0

  33. http://bcs.whfreeman.com/biochem6/default.asp?s=&n=&i=&v=&o=&ns=0&uid=0&rau=0

  34. http://www.britannica.com/EBchecked/topic/498140/renin-angiotensin-system

  35. http://www.genome.jp/kegg/pathway/hsa/hsa04614.html

  36. http://www.worldlingo.com/ma/enwiki/en/Metabotropic_receptor

  37. http://en.wikipedia.org/wiki/Nuclear_receptor

  38. https://sites.google.com/site/seadropblog/ppnckh-1

  39. http://jkweb.berkeley.edu/external/pdb/2006/pellicena-cosb/index.html

  40. http://www.nejm.org/

  41. http://physiologyonline.physiology.org/

  42. http://www.endotext.org/neuroendo/neuroendo5a/neuroendoframe5a.htm

  43. http://www.endotext.org/neuroendo/neuroendo11a/neuroendoframe11a.htm

  44. http://www.reactome.org/entitylevelview/PathwayBrowser.html#DB=gk_current&FOCUS_SPECIES_ID=48887&FOCUS_PATHWAY_ID=69620&ID=264418&VID=4046584

  45. http://care.diabetesjournals.org
  46. https://profreg.medscape.com
  47. http://www.bioscience.org
  48. http://www.iub.edu/~k536/adipo.html
  49. http://www.pnas.org
  50. http://www.jci.org