Tag Archives: sinh lý bệnh lâm sàng

Chuyển hóa Calcium và Phosphate

(Nguyễn Văn Tiến trình bày)

Chuyển hóa Calcium và Phosphate
– 98-99% Calcium được tái hấp thu ở thận với khoảng 60% ở ống lượn gần và lượng còn lại hấp thu ở nhánh lên quai Henle và DCT, ống lượn xa hấp thu Ca++ qua TRPV6 (trước đây gọi là CaT1 hay ECaC2) biểu hiện bởi PTH hoặc dependent vitamin D.
1.png
– Phosphorus: Pi được lọc ở cầu thận và 85-90% được tái hấp thu. Sự hấp thu của Pi là chủ động thứ phát phụ thuộc Na+(Na+/Pi cotransporter) như NaPi-IIa và NaPi-IIc(tái hấp thu ở ruột non là NaPi-IIb). NaPi-IIb co-transport được ức chế mạnh mẽ bởi PTH→trực tiếp làm giảm tái hấp thu Pi
2.png
– Tia cực tím kích thích vận chuyển chủ động hấp thu Ca++ và PO43- từ ruột. 7-dehydrocholesterol→tiền vitamin D3 một cách nhanh chóng, sau đó previtamin D3 chuyển từ từ thành vitamin D3. Vitamin D3 và hydroxylated derivatives của nó gắn vào globulin huyết tương qua DBP(vitamin D-binding protein) và được hấp thu ở ruột. Sau đó vitamin D3 chuyển qua 25-hydroxycholecalciferol(calcidiol hay 25-OHD3) ở gan và sau đó 25-OHD3 chuyển thành dạng hoạt động hơn là 1,25-dihydroxycholecalciferol (calcitriol hay 1,25-(OH)3D3) ở tế bào ống lượn gần của thận. calcitriol tạo nên nhau thai (placenta), keratinocytes ở da và macrophages. Cuối cùng calcitriol chuyển thành 24,25-dihydroxycholecalciferol, là dạng có ít hoạt tính hơn.
3.png

– Điều hòa tạo calcidiol không nghiêm ngặt, tuy nhiên điều hòa tạo calcitriol ở thận xúc tác bởi 1α-dihydrocholecalciferol ở thận, là một kiểu phản hồi âm hoặc dương bởi Ca++ và PO4‑3- . Khi nồng độ Ca++ cao trong huyết tương, 1 ít calcitriol tạo ra và thận sản xuất chậm thụ động tương đối 24,25-dihydroxycholecalciferol thay thế. PTH tăng tiết khi nồng độ Ca++ thấp →1α-hydroxylase được kích thích→tăng tạo calcitriol. Sự tạo calcitriol được kích thích bởi nồng độ thấp Ca++ nhưng ức chế bởi nồng độ cao PO43-‑, do nó ức chế trực tiếp 1α-hydroxylase. Thêm vào đó, kiểm soát tạo calcitrol bởi phản hồi âm của 1α-hydroxylase và phản hồi dương của sự tạo 24,25-dihydroxycholecalciferol lên PTH tuyến cận giáp.
4.png

Xem thêm và thảo luận tại đây.

CÁC KHIẾM KHUYẾT TÍN HIỆU VÀ BỆNH TẬT

CÁC KHIẾM KHUYẾT TÍN HIỆU VÀ BỆNH TẬT

Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long 

Tổng quan

Có nhiều bệnh tật sinh ra do các khiếm khuyết về lộ trình tín hiệu trong tế bào và biểu hiện cũng vô cùng phong phú. Các sinh vật gây bệnh hay virus có thể can thiệp vào các quá trình truyền tin và gây ra sự rối loạn sau đó. Mục “Hiện tượng tái cấu trúc hệ thông tin và bệnh tật” sẽ cho chúng ta cái nhìn tổng quan về cơ chế gây ra sự khiếm khuyết thông tin và các bệnh tương ứng. Các bệnh nặng ở người như cao huyết áp, bệnh tim mạch, đái tháo đường và các thể rối loạn tâm thần  đều có liên quan đến sự nảy sinh của các lộ trình điều chỉnh kiểu hình  một cách tinh vi (phenotypic modification of signaling pathways). Khi sự điều chỉnh này xảy ra, hiện tượng tái cấu trúc kiểu hình gây ra các biến đổi hoạt động chức năng của tế bào và rồi dẫn đến tình trạng bệnh tật. Thật sự rất khó để có thể thiết lập được chính xác mối quan hệ giữa các khiếm khuyết thông tin dẫn đến bệnh tật. Tuy nhiên, đã có một số ít các quá trình được hiểu tương đối có hệ thống và đã mang lại thành công trong các phương pháp điều trị tương ứng.

Ngoài ra người ta còn quan tâm đến hiện tượng điều chỉnh kiểu gene (genotypic modifications) đến từ quá trình đột biến các tế bào sinh dưỡng (somatic) và tế bào mầm (germline). Các nghiên cứu dần hé lộ triển vọng trong chẩn đoán sớm và điều trị. Tuy nhiên, rất khó có thể chữa dứt điểm các bệnh tật có sự liên hợp đột biến của nhiều gene.

Từ những điều trên, chúng ta cũng đã phần nào hiểu được sự quan trọng và cần kíp của việc phải tìm hiểu nhiều hơn những tình trạng bệnh này ở mức độ phân tử để có thể tạo ra các phương pháp chữa trị hiệu quả.

Chương này tập trung vào việc phân loại và giới thiệu một số hình ảnh minh họa điển hình.

Các vi sinh vật gây bệnh và virus

Các vi sinh vật và virus gây bệnh này sử dụng tác nhân gây độc của nó tác động vào các quá trình tín hiệu, gây ra biến đổi chức năng ở các tế bào đặc hiệu:

–          Bệnh lỵ khuẩn que (bacillary dysentery) gây ra bởi Shigella flexneri. Chất độc của vi khuẩn này ngăn cản quá trình tái cấu trúc sợi actin bởi tác động của PtdIns4,5P2 và còn có khả năng hoạt hóa lộ trình tín hiệu PtdIns 3-kinase.

Shigella flexneri gây ra sự xáo trộn các lộ trình tín hiệu của tế bào chủ để giúp nó dễ dàng xâm nhập vào tế bào và sinh độc tố. S. flexneri xâm nhập vào tế bào chủ cùng với protein tác hiệu IpgD (Có chức năng thủy phân PtdIns 4,5P2 thành PtdIns5P). Quá trình xâm nhập của vi khuẩn vào tế bào trở nên dễ dàng khi nồng độ PtdIns4,5P2 giảm xuống đến mức kiệt quệ (vì nó là chất điều hòa sự tái cấu trúc của sợi actin). Hơn nữa, PtdIns5P sau khi tạo ra sẽ hoạt hóa lộ trình PtdIns5P – có thể điều hòa một số hoạt động của tế bào chủ, cụ thể như hoạt hóa PtdIns 3-kinase lớp IA và hậu quả là tế bào không có apoptosis. (Nên nhớ rằng lộ trình PtdIns 3-kinase là một quá trình điều hòa apoptosis liên quan đến hormone rất mạnh)

–          Bệnh tả (cholera) gây ra bởi vi khuẩn Gram (-) Vibrio cholerae. Vi khuẩn này tiết độc tố tả (cholera toxin, CT), nó gây ra hiện tượng mất nước nhiều, nôn ói và chuột rút (muscle cramps) vì CT hoạt hóa lộ trình tín hiệu cAMP.

CT có một tiểu đơn vị xúc tác A và năm tiểu đơn vị B. Các tiểu đơn vị B gắn độc tố tả vào bề mặt của tế bào với gangliosode GM1 và nhờ vậy tiểu đơn vị A được đưa vào bên trong tế bào biểu mô ruột non. Tiểu đơn vị A xúc tác chuyển ADP-ribose từ NAD tới amino acid arginine ở tiểu đơn vị α của Gs. Sự ADP ribosyl hóa này làm cho Gs không thể thủy phân GTP được nữa, do vậy G protein bị khóa lại và nó luôn ở trong trạng thái hoạt hóa nên kích thích quá trình tiết của ruột non không ngừng.

–          Bệnh Chlamydia gây ra bởi Chlamydia trachomatis do nó có khả năng ức chế hiện tượng thực bào của macrophages.

–          Bệnh Listeriosis gây ra bởi Listeria monocytogenes – một vi khuẩn grame (+) có khả năng sống trong macrophages vì có khả năng “trốn” khỏi màng của lysosome của macrophages.

–          Loét dạ dày gây ra bởi Helicobacter pylori.

Loét dạ dày do acid sinh ra quá mức và hủy hoại lớp niêm mạc dạ dày. HP gắn vào bề mặt của tế bào biểu mô bởi nhiều protein kết dính. Ligand của CagA (CagL)có motif RGD giúp nó gắn được với phức hợp integrin α5β1 trên bề mặt màng tế bào, do vậy hoạt hóa được lộ trình tín hiệu của integrin tạo điều kiện cho CagA (một oncoprotein) được đưa vào tế bào và được hoạt hóa tại đây.

Khi vào được tế bào biểu mô, CagA tương tác với  các protein điều hòa tại đó, phá vỡ các liên kết vòng bịt bằng cách liên kết với ZO-1, JAM và họ enzyem serine-threonine kinase: “partitioning-defective 1 (PAR1)/microtubule affinity-regulating kinase” (MARK). Quá trình này dẫn đến mất tính phân cực của tế bào, gây loét, viêm và có thể dẫn đến ung thư dạ dày.

Cơ chế gây tăng tiết acid của HP vẫn còn chưa rõ ràng. Người ta tìm được bằng chứng về các tác động của nó đến quá trình tiết gastrin, ảnh hưởng đến quá trình điều hòa của tế bào D, tế bào G đối với sự tiết acid của tế bào thành.

–          Bệnh lao (tuberculosis) gây ra bởi Mycobacterium tuberculosis vì nó có khả năng ức chế quá trình trưởng thành của thể thực bào (phagosome maturation).

Khi một tác nhân gây bệnh bị chuyển vào túi thực bào, nó sẽ bị giết bởi các enzyme thủy phân. M. tuberculosis phá vỡ quá trình này bằng cách tắt dòng tín hiệu Ca2+. Sự ức chế này được cho là có phụ thuộc vào lipoarabinomannan (LAM, cũng thuộc PAMPs) được giải phóng từ vi khuẩn. LAM hoạt động thông qua thụ thể Toll-like 2 (TLR2), tác động trực tiếp tới hoạt động của phospholipase D trong giai đoạn sinh ra chất truyền tin huy động Ca2+ có tên là sphingosine 1-phosphate (S1P). tuy nhiên, vi khuẩn lao cũng có thể bị giết bởi đại thực bào nếu ATP hoạt hóa các hệ thống thông tin Ca2+ có nguồn gốc ngoại bào qua thụ thể P2x7.

 

Hiện tượng tái cấu trúc hệ thông tin và bệnh tật

Tất cả các tế bào đã biệt hóa đều có một hệ thông tin (signalsome) có vai trò tạo ra các tín hiệu đầu ra bình thường để duy trì chức năng của nó. Tình trạng bệnh lý có thể là hậu quả của một quá trình tái cấu trúc hệ thông tin cả về kiểu hình (phenotypic) và kiểu gene (genotypic).

Một trong những điều quan trọng khi tìm hiểu về mối quan hệ giữa hiện tượng tái cấu trúc hệ thông tin và bệnh tật là giải thích cho được câu hỏi “làm sao hệ thông tin đáp ứng với một sự thay đổi cường độ kích thích?”. Vì khi các thành phần của hệ thông tin bị tái cấu trúc, khoảng tác dụng (operational range) của nó sẽ bị tác động, gây ra hiện tượng tăng hay giảm nhạy với kích thích rồi dẫn tới tình trạng bệnh lý.

Tái cấu trúc kiểu hình hệ thông tin

Trong suốt quá trình phát triển, quá trình biểu hiện hệ thông tin (signalsome expression) sẽ tạo ra hệ thông tin đặc trưng cho từng loại tế bào, phù hợp với chức năng của nó. Những hệ thông tin đặc hiệu này được duy trì liên tục nhờ quá trình phiên mã, sự ổn định của hệ thông tin (signalsome stability),… tuy nhiên, sự tái cấu trúc có nhiều vai trò như:

–          Tăng lực co bóp cơ tim xảy ra khi gắng sức. Đáp ứng inotropic này có được nhờ vào lộ trình tín hiệu Ca2+ ở tâm thất và quá trình phosphoryl hóa thuận nghịch các phân tử tín hiệu sẽ giúp tế bào cơ tim có thể sinh ra lượng Ca2+ lớn hơn.

–          Hiện tượng synaptic plasticity xảy ra trong trí nhớ tạm thời là kết quả của quá trình phosphoryl hóa phụ thuộc Ca2+ của thụ thể AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid) trên tủy tiếp hợp (synaptic spine).

–          Trong quá trình co cơ bám xương, yếu tố nhân (nuclear factor) của tế bào T hoạt hóa (NFAT) duy trì tình trạng của nó và quá trình ức chế này có thể làm biến đổi sợi cơ. Đây là ví dụ của hiện tượng tái cấu trúc, các sợi cơ bám xương trải qua sự thay đổi kiểu hình như là một phản ứng đáp ứng với sự thay đổi các yếu tố tác động vào chức năng của nó.

–          Trong quá trình mang thai, tế bào cơ tử cung trải qua các quá trình thay đổi hệ thống lộ trình tín hiệu của nó để hoạt hóa các phân tử dao động trên màng tế bào (oscillator). Nhờ vậy, nó có thể sinh ra các tín hiệu điện để có thể co thắt mạnh trong suốt quá trình lâm bồn.

Các ví dụ trên đều có một đặc điểm chung là sự thay đổi kiểu hình tín hiệu là một phản ứng bình thường. Bằng cách đó, tế bào có thể thực hiện được chức năng của mình. Tuy nhiên, khi quá trình tái cấu trúc này trở nên bất thường, nó có thể sinh ra các hệ tín hiệu bất thường và do vậy cho ra các tín hiệu không phù hợp, gây ra nhiều tình trạng bệnh lý khác nhau.

Một trong những vấn đề chính hiện nay này là hiện tượng tái cấu trúc thuận nghịch tìm ẩn. Đây là lý do tại sao nhiều công ty Dược nỗ lực nghiên cứu các loại thuốc, nhất là loại khóa thụ thể và bất hoạt protein kinase sao cho chúng phù hợp với các quá trình biến đổi kiểu hình này.

Sau đây chúng ta sẽ tìm hiểu một số rối loạn bệnh lý thường gặp có liên quan đến quá trình này. Ở đây chỉ trình bày một cách hết sức sơ khai với mục đích định hướng cho người đọc tự tìm hiểu trong các sách chuyên khảo cho từng loại bệnh một.

Bệnh hen

 

Hình 44.1: Sinh lý – bệnh của bệnh hen rất phức tạp. Nó gồm có sự tham gia của một số tế bào viêm tương tác lẫn nhau dẫn đến các đáp ứng viêm cấp tính và mãn tính của đường dẫn khí.

Đây là tình trạng bệnh gây ra do sự thay đổi đường dẫn khí bởi các phản ứng viêm, hiện tượng quá nhạy cảm của phế quản, sự tắt nghẽn đường dẫn khí do co thắt quá mức và phì đại các tế bào cơ trơn phế quản. Quá trình co thắt có thể được hoạt hóa do các tác nhân như acetylcholine (Ach), serotonin,…

Khả năng co thắt của các tế bào cơ này có thể tăng lên khi các phân tử dao động trên màng tế bào (oscillator) thay đổi chức năng kiểm soát tình trạng co của chúng. Ngoài ra, sự thay đổi hoạt động của PDE4D hay cơ chế tín hiệu Rho cũng là các nhân tố góp phần vào hiện tượng này vì nó có chức năng kiểm soát sự nhạy cảm của MLCK đối với Ca2+.

Các chất kích thích như (yếu tố tăng trưởng, agonist, cytokines và protein trong dịch ngoại bào,…) có thể kích hoạt sự tăng sinh của tế bào cơ trơn. Ngoài ra, tăng biểu hiện của kênh transient receptor potential 1 (TRPC1) cũng có thể góp phần làm hẹp phế quản và tăng sinh SMC.

Kênh Cl nhạy cảm với Ca2+ 1 (CLCA1) có mặt ở biểu mô phế quản và tế bào đài có hiện tượng quá điều hòa (up-regulated) trong các bệnh nhân bị hen. Do tế bào đài sản xuất chất nhày, nên nó có thể góp phần làm tình trạng hen nặng hơn.

Hình 44.2: Mô tả suy tim sung huyết từ quá trình tái cấu trúc hệ thông tin tế bào tim. Tình trạng phì đại (quá tải), suy giảm tế bào cơ và các yếu tố nội tiết sẽ dẫn đến hiện tượng tái cấu trúc mà đầu tiên hết là sự phì đại bù trừ (compensated hypertrophy) rồi sau đó tiến triển thành tình trạng phì đại không bù trừ trong suy tim sung huyết.

gan

Xơ gan là hậu quả của rất nhiều yếu tố gây hại ở người lạm dụng rượu, bị nhiễm virus viêm gan siêu vi và các chất độc khác. Một trong các biểu hiện ở giai đoạn sớm của xơ gan là hiện tượng sinh tế bào sợi (fibrogenesis) được hoạt hóa ở tác tế bào sao gan (hepatic stellate). Hoạt tính của các tế bào này giảm trong quá trình lão hóa (senescence), làm giảm bớt tác động của nó tới xơ gan.

Lộ trình tín hiệu của các tế bào gan trong xơ gan có liên quan đến hệ thống tín hiệu Smad, TGFβ, MAPK và PI3K/Akt.

Rối loạn hưng trầm cảm

Ở nước Anh có hơn hai người bị bệnh này mỗi năm. Họ thường mất khả năng tương tác với cuộc sống thật và rơi vào trạng thái ảo giác, lơ ngơ (euphoria).

Hiện tượng này đã được mô tả kĩ ở chương trước.

Hình 44.3: Mô tả lý thuyết kiểm soát chứng rối loạn hưng trầm cảm với tác dụng của Li+ và valproate.

Hội chứng Cushing’s

Đây là một bệnh nội tiết gây ra bởi sự tăng tiết quá mức cortisol ở lớp bó (zona fasciculata) tủy thượng thận. Béo phì là triệu chứng thường gặp nhất, bệnh nhân tăng cân nhanh, phân bố mỡ không đồng đều chủ yếu ở mặt làm cho bệnh nhân có bộ mặt “tròn như mặt trăng rằm”, sau gáy có bờm mỡ dưới da trông giống lưng lạc đà, tăng tích mỡ ở ngực, bụng. Ngược lại, chân tay nhỏ, khẳng khiu (mỡ ít tập trung ở vùng này làm cho cơ thể mất cân đối (béo từ mông lên đến mặt, chân tay khẳng khiu). Tuy nhiên có một số trường hợp tăng cân ít hoặc không tăng cân.

Ngoài ra, đái tháo đường, đái tháo nhạt (diabetes insipidus), tiêu chảy, động kinh, rối loạn cương dương, bệnh tim mạch, tăng huyết áp, rối loạn lưỡng cực, béo phì, loãng xương, viêm khớp dạng thấp, hội chứng Zollinger-Ellison’s,… cũng là các rối loạn bệnh lý có liên quan đến hiện tượng này.

Xem bài viết đầy đủ tại đây.