Tag Archives: prostaglandins

Khái luận về các Prostaglandins

1. Tổng hợp Prostaglandins

Đầu tiên acid arachidonic (AA) được hoạt hóa bởi PLA2 từ màng phospholipids. AA tạo thành được men LOX hoặc COX tổng hợp thành các EICOSANOSIDs.

Eicosanosids gồm 4 nhóm là thromboxane, leukotrienes, prostacyclin và PROSTAGLANDINS. 2 isozymes chuyển AA thành prostaglandin endopeoxides. PGH synthase-1 (COX-1) biểu hiện chủ yếu ở hầu hết tế bào, PGH synthase-2 (COX-2) là cảm ứng, biểu hiện phụ thuộc vào tín hiệu kích thích nó là gì và tác động nhanh tức thì vào biểu hiện gene.

COX-1 tạo ra các ‘’housekeeping’ như ở đề cập đến, nó bảo vệ tế bào biểu mô, nhưng trái lại COX-2 là nguồn prostanoids trong viêm và ung thư.

1.png
2.png

2. Phân loại

Có 4 loại prostaglandin như trên: PGD2, PGE2, PGF2α và PGI2. Ngoài ra còn có 15d-PGJ2 là prostaglandins mới được khám phá.

3.png

3. Cơ chế phân tử
Có 3 nhóm như sau
– Đầu tiên, nhóm gây giãn là EP2, EP4, IP và DP1 bằng cách tăng lượng cAMP tạo ra trong tế bào.
– Thứ 2, nhóm gây co cơ gồm EP1, FP và TP bằng cách tăng nồng độ Ca++ nội bào.
– Và thứ 3, chỉ có EP3, nó đồng thời làm giảm lượng cAMP tế bào và tăng lượng Ca++.

4.png

Hoạt động của các thụ thể

-TPα và TPβ receptor qua Gq hoạt hóa lộ trình PLC-IP3-Ca++. Hoạt hóa TP receptor làm hoạt hóa hoặc ức chế AC qua Gs(TPα) hoặc Gi(TPβ). Hơn nữa qua TP nó còn hoạt hóa ERK và Rho pathway qua Gq12/23 và G16. TP hiện diện ở tiểu cầu, mạch máu, phổi, thận, tim, tuyến ức, lách.

-IP là Gs, kích hoạt AC làm tăng cAMP biểu hiện ở mo thận, phổi, cột sống, gan, mạch máu và tim.

-DP1 giống với IP là 1 Gs. Nó biểu hiện ở phổi, dạ dày, tử cung, bạch cầu, CNS. DP2 lại là một Gq hoạt hóa lộ trình IP3, có ở bạch cầu, não, tim, lách, ruột).

-EP2 và EP4 là Gs hoạt hóa AC. EP1 không phải là G-proteinm có thể hoạt hóa lộ trình IP3. EP3 có thể hoạt hóa Gi→bất hoạt AC, và cũng có 1 isoform nào đó hoạt hóa Gs hoặc G12/23.

EP1 và EP2 phân phối giới hạn hơn so với EP3 và EP4.

-FPA và FPB là Gq protein→ tăng Ca++ nội bào và hoạt hóa PKC. Thêm vào đó kích hoạt FP con hoạt hóa Rho, dẫn đến hình thành actin stress fibers….

Tóm lại

5.GIF

Tài liệu tham khảo
KATZUNG ‘ BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY
GOODMAN&GILMAN PHARMACOLOGY_2011

Bài viết của thành viên Nguyễn Văn Tiến. Xem thêm thảo luận chi tiết tại đây.

Sự cân bằng giữa các yếu tố bảo vệ và tấn công dạ dày – ruột

Dạ dày là 1 phần của ống tiêu hoá mà có chức năng chính là lưu trữ tạm thời thức ăn. Ngoài ra dạ dày còn tiết enzyme tiêu hoá sơ bộ protein và axit HCl để khởi đầu quá trình tiêu hoá protein. Câu hỏi đặt ra ở đây là: làm cách nào dạ dày lại không bị phá huỷ bởi chính chất tiết của nó (HCl, pepsin)?

Các yếu tố bảo vệ và tấn công dạ dày.

[IMG]

a) Các yếu tố bảo vệ:

+ Lớp chất nhầy: có thành phần là chủ yếu là mucin (glycoprotein cao phân tử), phospholipids, chất điện giải và nước (chiếm 95%). Lớp chất nhầy này được tiết ra từ 3 loại tế bào tiết nhầy khác nhau là surface mucous cells (trên bề mặt dạ dày), mucous neck cells (ở vị trí mà gastric pit nối liền với gastric gland)glandular mucous cells (ở gastric gland trong hang vị). Nhiệm vụ của nó là hình thành một hàng rào bảo vệ, ngăn cách biểu mô dạ dày với chất phá huỷ.
[IMG]

+ HCO3- : được tiết ở cả tế bào biểu mô thân vị và hang vị. Mặc dù sự tiết HCO3- là thấp so với sự tiết axit, nhưng HCO3- đóng một vai trò cực kì quan trọng trong việc duy trì pH lớp chất nhầy ~ 7.0. Chúng trung hoà axit khuếch tán vào lớp nhầy trước khi axit có thể “chạm tới” tế bào biểu mô. Hơn thế nữa, nếu pepsin “chui vào” lớp nhầy này, nó sẽ bị bất hoạt (inactivated) bởi vì đây là môi trường kiềm (nồng độ HCO3- cao).

+ Prostaglandins: đóng vai trò chính trong việc duy trì tình trạng nguyên vẹn của lớp chất nhầy(lớp nhầy liên tục bị bào mòn và được tái tạo liên tục – chúng không “tĩnh” – static). Ví dụ, prostaglandins ngăn chặn hay làm đảo ngược tổn thương thứ phát gây ra bởi salicylatesmuối mật và ethanol. Hiệu quả bảo vệ của prostaglandins là kết quả của nhiều hoạt động bao gồm khả năng ức chế sự tiết axit, kích thích tiết cả HCO3- và chất nhầy, tăng lưu lượng máu đến niêm mạc, làm giảm nhẹ đáp ứng viêm tại chỗ gây ra bởi axit và tái tạo tế bào biểu mô dạ dày.

+ Mucosal blood flow (lưu lượng máu đến niêm mạc): đóng vai trò vận chuyển các chất dinh dưỡng và oxy cho quá trình tái tạo lại tế bào bị phá huỷ, cũng như loại bỏ các chất độc hại trong quá trình chuyển hoá.

+ Growth factors (yếu tố tăng trưởng): bao gồm EGF (Epidermal Growth Factor), TGF(Transforming Growth Factor) α và FGF (Fibroblast Growth Factor) điều biến quá trình phục hồi.

*Nếu tế bào biểu mô dạ dày chỉ bị phá huỷ ít, các tế bào bên cạnh vết thương đó có thể di trú qua bù đắp lại, phục hồi lại vết thương đó (restitution). Nhưng nếu sự phá huỷ lớn mà sự bù đắp không hiệu quả thì cần phải gia tăng sản sinh tế bào (proliferation). Lúc này prostaglandins và EGF, TGF-α sẽ điều hoà quá trình đó.

b) Các yếu tố tấn công:

+ H+ và pepsin: Khi bị kích thích, tế bào thành (parietal cell) tiết 1 dung dịch axit mà chứa khoảng 160mmol/l HCl (pH của dung dịch này ~ 0.8!). Khi pepsinogen đầu tiên được tiết ra, nó chưa có tác dụng tiêu hoá protein ngay. Tuy nhiên, ngay khi tiếp xúc với dung dịch axit HCl, nó biến thành dạng hoạt động là pepsin. Chức năng của pepsin là tiêu hoá trực tiếp protein thành các chuỗi peptide nhỏ hơn để các enzyme tiếp theo của tuỵ làm việc dễ dàng hơn.
Thử tưởng tượng, nếu dạ dày không có được cơ chế bảo vệ liên tục, liệu nó có thể “trụ vững” trước 2 “sát thủ” này không!!!

+ Ngoài ra còn có các tác nhân tấn công dạ dày khác, mà tiêu biểu nhất có lẽ là Helicobacter pylori (Hp). 
[IMG]

Sau khi xâm nhập cơ thể, Helicobacter pylori sẽ chui vào lớp nhầy bảo vệ niêm mạc dạ dày, tại đây chúng tiết ra những chất làm kích thích dạ dày tiết nhiều acid hơn. Không những thế chúng còn làm suy yếu lớp nhầy bảo vệ và tiết ra một số độc tố làm tổn thương các tế bào nằm bên dưới lớp nhầy. Do đó niêm mạc dễ dàng bị ăn mòn bởi chất acid có trong dịch tiêu hóa của dạ dày, gây ra viêm loét dạ dày hay tá tràng. (*)

+ Thuốc kháng viêm không chứa steroid (NSAIDs): Nhắc lại một chút, như đã nói ở trên,prostaglandins đóng vai trò chính trong việc sửa chữa, duy trì lớp chất nhầy. Prostaglandins có nguồn gốc từ arachidonic acid trên màng tế bào.
[IMG]

Enzyme chính trong việc tổng hợp prostaglandins là cyclooxygenase (COX). Nó có 2 đồng dạng là COX-1 và COX-2.

Enzyme COX-1 được biểu lộ trong các mô, bao gồm dạ dày, tiểu cầu, thận và các tế bào nội mô. Phân tử đồng dạng đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì tính toàn vẹn của chức năng thận, tập kết tiểu cầu, và sự nguyên vẹn của lớp nhầy ống tiêu hoá (vì chúng sinh tổng hợp prostaglandins mà có nhiệm vụ duy trì lớp nhầy).

Ngược lại enzyme COX-2 được biểu lộ khi có kích thích viêm, tổng hợp PGI2, PGE2 -> đáp ứng viêm. Chúng có trong đại thực bào (macrophage), bạch cầu (leukocyte), nguyên bào sợi (fibroblast) và những tế bào hoạt dịch (synovial cells).

Mặt lợi ích của thuốc NSAIDs là ức chế COX-2 trong mô viêm. Nhưng đồng thời nó cũng ức chế luôn COX-1, dẫn đến loét niêm mạc ống tiêu hoá hay rối loạn chức năng thận. Vì thế người ta đã chế tạo ra loại thuốc NSAIDs có tính chọn lọc cao với COX-2, tăng lợi ích làm giảm đáp ứng viêm và thu hẹp khả năng tổn hại ống tiêu hoá. Thế nhưng thuốc ức chế chọn lọc COX-2 đó lại có tác hại lên hệ tim mạch, làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim (myocardial infarction).

Thêm một chút về sinh tổng hợp acid arachidonic:
[IMG]

Trong tế bào, acid arachidonic không tồn tại ở dạng acid béo tự do mà chủ yếu được este hoá trên màng phospholipids, phần lớn là trong hợp chất phosphatidylcholine và phosphatidylethanolamine. Acid arachidonic được tạo ra bằng cách: enzyme phospholipase A2 thuỷ phân liên kết este ở vùng “cleavage site”.

+ Stress: ảnh hưởng đến hệ thần kinh gây nhiều xáo trộn sinh lý trong cơ thể (có thể gây tăng tiết acid dạ dày dẫn đến loét dạ dày…)

+ Smoking (hút thuốc), alcohol (uống rượu): trong khói thuốc và rượu có nhiều chất độc hại, làmtrầm trọng thêm tình trạng viêm loét, gây đáp ứng viêm với những tế bào dưới niêm mạc, từ đó ảnh hưởng đến hoạt động bình thường của dạ dày.

Sự cân bằng giữa 2 yếu tố bảo vệ và tấn công phía trên giúp dạ dày “an toàn” trong điều kiện khắc nghiệt (pH trong lòng dạ dày có thể bằng 1 hoặc thấp hơn).
Tuy nhiên khi lớp nhầy bảo vệ biến mất (1) hay tiết quá nhiều H+ và pepsin (2) hoặc cả (1) và (2) thì sẽ dẫn đến bệnh loét dạ dày, tá tràng (tuỳ theo vị trí giải phẫu mà loét có thể ở dạ dày, tá tràng hoặc cả hai).

Nguồn trích dẫn:
(*)http://www.bvdaihoc.com.vn/bv/news.asp?bvdh.umc=Details&action=109
Harrison’s Principles of Internal Medicine 18th. Part 14 Disorders of the Gastrointestinal System.
Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd 2010 (LANGE Basic Science)
Medical Physiology, Walter F.Boron, Emile L.Boulpaep

 – drDream – Thành viên diễn đàn Đọc sách Y sinh.

Xem thêm thảo luận tại đây.

Chất cận tiết và do thần kinh tết ra ở thành dạ dày – ruột và bàn luận về SHPTTB

A. Các chất cận tiết:

Cùng với các hormone ở dạ dày-ruột (đã được tóm tắt trong bài viết trước), những chất cận tiết được tổng hợp trong những tế bào nội tiết của đường tiêu hóa. Tuy nhiên chúng không đi vào hệ tuần hoàn mà tác động tại chỗ, đến các tế bào đích lân cận của chúng bằng cách khuếch tán qua những đoạn đường ngắn trong dịch kẽ. Hoặc đôi khi chúng có thể được chuyên chở qua những đoạn đường ngắn trong mao mạch. Từ đó, đối với một chất có chức năng cận tiết, vị trí tác động của nó chỉ được cách vị trí bài tiết một khoảng cách ngắn. Điển hình của chất cận tiết là Somatostatin và Histamine.

1. Somatostatin:

– Là 1 peptide
– Được tiết ra từ các tế bào D của niêm mạc đường tiêu hóa
– Được kích hoạt bởi sự giảm pH trong lòng ống tiêu hóa
– Sự bài tiết somatostatin bị ức chế bởi sự kích thích dây X
– Tác động:
+ Ức chế sự phóng thích của tất cả hormone đường tiêu hóa
+ Ức chế sự bài tiết H+ của dịch vị bằng cách:
(1) trực tiếp ức chế sự bài tiết H+ thông qua protein Gi
(2) ức chế tế bào G ở hang vị bài tiết Gastrin
(3) ức chế tế bào ECL (enterochromaffin-like cell) tiết ra histamine
Untitled.jpg

Hình: Những tác nhân kích thích và ức chế sự bài tiết H+ từ tế bào thành của dạ dày (ACh: acetylcholine, M: muscarinic, CCK: cholecystokinin, ECL: enterochromaffin-like, cAMP: cyclic adenosine monophosphate, IP3: inositol 1,4,5-triphosphate) 

– Ngoài những chức năng cận tiết trên trong đường tiêu hóa, somatostatin còn được tiết ra từ vùng hạ đồi và từ các tế bào delta (delta cell) của tuyến tụy nội tiết.

2. Histamine:

– Không phải là peptide

– Được tiết ra từ các tế bào dạng nội tiết (tế bào ECL) của niêm mạc đường tiêu hóa, chủ yếu là trong vùng bài tiết H+ của dạ dày.

– Được kích hoạt khi có sự kích thích dây X của hệ phó giao cảm và khi có sự bài tiết gastrin. Sự gắn của acetylcholine lên thụ thể M3, của gastrin lên thụ thể CCKB cũng làm tăng khả năng gắn của histamine lên thụ thể H2.

– Tác động: cùng với gastrin và acetylcholine, histamine kích thích sự bài tiết H+ từ các tế bào thành của dạ dày.

B. Các chất tiết thần kinh:

Các chất tiết thần kinh là những peptide được tổng hợp trong thân các tế bào thần kinh của đường tiêu hóa. Một điện thế động trong tế bào thần kinh gây ra sự phóng thích các chất tiết thần kinh. Các chất tiết thần kinh khuếch tán qua synapse và tương tác với thụ thể trên tế bào sau synapse.

Những chất tiết thần kinh của đường tiêu hóa bao gồm: Acetylcholine (ACh), norepinephrine (NE), vasoactive intestinal peptide (VIP), gastrin-releasing peptide (GRP) hay còn gọi là bombesin, enkephalins, neuropeptide Y, vàchất P.

1. Acetylcholine (ACh):

– Nguồn gốc: Từ tế bào thần kinh của hệ phó giao cảm

– Tác động:

+ Co thắt cơ trơn của thành ống tiêu hóa

+ Giãn các cơ thắt (sphincter)

+ Tăng tiết nước bọt, dịch vị và dịch tụy

2. Norephinephrine (NE):

– Nguồn gốc: Từ tế bào thần kinh của hệ giao cảm

– Tác động:

+ Giãn cơ trơn của thành ống tiêu hóa

+ Co các cơ thắt

+ Tăng bài tiết nước bọt

3.Vasoactive intestinal peptide (VIP):

– Nguồn gốc: Từ tế bào thần kinh của niêm mạc và cơ trơn

– Tác động:

+ Giãn cơ trơn

+ Tăng bài tiết dịch ruột và dịch tụy

4.Gastrin-releasing peptide (GRP) hoặc Bombesin:

– Nguồn gốc: Từ tế bào thần kinh của niêm mạc dạ dày

– Tác động: Tăng bài tiết Gastrin

5.Enkephalins:

– Nguồn gốc: Từ tế bào thần kinh của niêm mạc và cơ trơn

– Tác động:

+ Co thắt cơ trơn

+ Giảm bài tiết dịch ruột

6.Neuropeptide Y:

– Nguồn gốc : Từ tế bào thần kinh của niêm mạc và cơ trơn

– Tác động :

+ Giãn cơ trơn

+ Giảm bài tiết dịch ruột

7.Chất P :

– Nguồn gốc : được tiết ra cùng với ACh

– Tác động :

+ Co thắt cơ trơn

+ Tăng bài tiết nước bọt

C. Tổng kết :

Untitled 2.jpg
Hình: Phân loại những peptide đường tiêu hóa theo hormone, paracrine và neurocrine (R : receptor/thụ thể, GI: gastrointestinal tract)
THAM KHẢO: 
Linda Costanzo, BRS Physiology 5th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA 2011, trang 194,195.
Linda Costanzo, Physiology 4th Edition, Saunders, Inc., USA 2010, trang 330,331, 335.
Linda Costanzo, BRS Physiology Cases and Problems 4th edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA 2012 trang 255

Bài viết của DrDream

Đọc toàn bộ bài viết và bàn luận tại đây.