Tag Archives: hủy cốt bào

Hormone kiểm soát sự chuyển hóa Calcium & Phosphate

Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long

Calcium là một phân tử tín hiệu nội bào thiết yếu, nó đóng vai trò rất quan trọng trong rất nhiều quá trình hoạt động của tế bào và cơ chế cụ thể đã được trình bày trong chương viết về lộ trình sinh tín hiệu tế bào. Do vậy, ở đây ta sẽ chỉ đề cập đến các đặc tính hóa sinh học quan trọng của calcium, phosphate, các hormone và quá trình kiểm soát hoạt động của calcium.

Hình 18.1: Cân bằng nội môi của calcium trong cơ thể.

Hệ thống kiểm soát cân bằng nội môi của calcium rất nhạy cảm với nồng độ calcium bên trong và bên ngoài tế bào nhờ vào các hormone điều hòa calcium đến các cơ quan như thận, xương và ruột non; tác động đến quá trình huy động, bài tiết và hấp thu calcium của tế bào. Có 3 hormone chính, lần lượt là:

–          1,25-dihydroxycholecalciferol: Một steroid hormone được tạo thành từ vitamin D ở gan và thận, vào máu tuần hoàn và được mang bởi globulin gắn vitamin D. Bước hoạt hóa cuối cùng để tạo thành calcitriol xảy ra chủ yếu ở thận nhưng cũng có mặt ở một vài nơi khác (như tế bào keratin và đại thực bào). Nó làm tăng sự hấp thu calcium ở ruột non. Lưu ý là, PTH tăng sản xuất calcitriol thông qua lộ trình tín hiệu cAMP. Calcitriol kiểm soát hoạt tính của 1α-hydroxylase bởi cơ chế tác hồi âm trực tiếp tại thận và ức chế sự tiết PTH.

Hình 18.2: Phân bố vai trò của Ca2+ và phosphate.

–          Hormone tuyết cận giáp (parathyroid hormone, PTH): Đây là một chuỗi polypeptide đơn có 84 amino acid, trọng lượng phân tử khoảng 9500 Da. Chức năng sinh lý của nó liên quan đến vị trí đầu N của peptide. Từ tiểu phân 1 đến 27 là vị trí gắn của hormone với thụ thể PTH và hoạt tính hormone. Nó được tiết ra ở tuyến cận giáp, có vai trò chính là huy động calcium từ xương và tăng hấp thu calcium từ ruột non, giảm thải calcium và tăng thải phosphate qua đường niệu. Khi nồng độ huyết tương của Ca2+ dưới 7mg/dL (1.75 mM), sự bài tiết Ca2+ sẽ giảm. Ở xương, PTH tham gia cả quá trình đồng hóa và dị hóa xương; trong ống nghiệm, nó tác động lên tạo cốt bào bằng cách ức chế sự hình thành collagen týp 1, phosphatase kiềm và osteocalcin; nhưng trong tế bào, người ta lại thấy nó tăng hoạt tính của osteoblast và do vậy nồng độ osteocalcin và phosphatase kiềm đôi lúc lại tăng. (năm 2008 người ta còn phát hiện một số thụ thể của PTH ở hủy cốt bào, được mô tả ở hình dưới đây). PTH hoạt động qua lộ trình tín hiệu của cAMP là chủ yếu và một phần rất nhỏ qua lộ trình của Ca2+ nội bào.

Hình 18.3: Quá trình tạo ra pre-proparathyroid hormone. Sau đó, pre-pro-PTH được phân cắt tại ER để tạo thành pro-PTH và cuối cùng PTH được tạo ra ở bộ Golgi trước khi được tiết ra ngoài bởi các túi tiết.

Hình 18.4: Sự kiểm soát sự tạo thành hủy cốt bào và hoạt tính của tạo cốt bào ở tế bào stroma. PTH tác động trên thụ thể PTH/PTH-related protein (PTHrP) có ở tiền tạo cốt bào để tăng sản xuất macrophage colony-stimulating factor (M-CSF), ligand của thụ thể hoạt hóa NFκB (RANK) và giảm sản xuất osteoprotegerin (OPG). Ligand của M-CSF và RANK kích hoạt sản xuất hủy cốt bào và tăng hoạt tính của hủy cốt bào trưởng thành bằng cách gắn vào thụ thể RANK. OPG khóa sự tương tác giữa RANK và ligand của nó.

Hình 18.5: Sơ đồ giản lượt lộ trình tín hiệu của PTH.

–          Calcitonin: Hormone này được tiết bởi tuyến giáp, có vai trò giảm nồng độ của calcium trong máu, đối trọng với vai trò của PTH. Thời gian bán hủy của calcitonin là khoảng 10 phút. Sự tiết calcitonin được hoạt hóa bởi catecholamines, glucagon, gastrin và cholecystokinin và tình trạng tiết bất thường liên quan đến tình trạng carcinoma tủy giáp hoặc tăng sản tế bào C tuyết giáp do vậy có thể đóng vai trò như một marker. Calcitonin hoạt động thông qua các thụ thể của nó (CTR), các thụ thể này là thành viên của họ GPCRs. Trong đó, thể phong phú nhất là hCTRI1+, thuộc lộ trình Gs – AC.Không chỉ có calcitonin, calcitonin gene-related peptide (CGRP), amylin (vai trò của nó là ngăn cản sự hủy xương, giảm lượng thức ăn đưa vào cơ thể, giảm tiết dịch vị và ngoài việc có mặt ở xương, nó còn xuất hiện ở tụy trên bệnh nhân bị tiểu đường týp 2, điều này gợi ý rằng nó có một vai trò nhất định trong tình trạng bệnh lý này), adrenomedullin (có tác động giãn mạch nhưng cách thức nó hoạt động vẫn còn phải nghiên cứu nhiều hơn), calcitonin receptor-stimulating peptide 1 (CRSP1) và intermedin (thành viên mới nhất của nhóm này, có mặt ở tuyến yên và ống tiêu hóa) đều có vị trí gắn ái lực cao trên bề mặt tế bào bởi các thụ thể GPCR và RAMP.

Ngoài 3 hormone trên, không thể không nhắc đến vai trò của FGF23. Nó có vai trò quan trọng trong sự chuyển hóa phosphate bình thường. Quá biểu hiện FGF23 sẽ gây nên tình trạng hạ phosphate máu và giảm hoạt tính của 1α-hydroxyl hóa 25(OH)D. Ngoài ra, FGF23 còn giảm các kênh tải phosphate phụ thuộc Na+ ở cả ruột non và thận do vậy nó cũng đóng vai trò điều hòa hoạt động tải phosphate ở cả hai vị trí này. FGF23 đồng thời giảm nồng độ calcitriol lưu thông trong máu bởi vì tác động vào giai đoạn dịch mã của việc tổng hợp 25(OH)D 1α-hydroxylase và tăng biểu hiện của 24-hydroxylase (enzyme có vai trò chính trong việc bất hoạt calcitriol). FGF23 hoạt hóa thụ thể FGF 1 có mặt ở Klotho (một protein xuyên màng chuỗi đơn, có vai trò như một đồng thụ thể); người ta thử nghiệm trên chuột loại bỏ gene mã hóa Klotho thì thấy rằng nồng độ phosphate và calcitriol đều tăng lên, điều này cho thấy rằng Klotho là trung gian điều hòa hoạt tính của FGF23.

Xem toàn bộ bài viết tại đây.