Tag Archives: hỏi đáp

KHÁI LƯỢC VỀ EPIGENETICS

KHÁI LƯỢC VỀ EPIGENETICS

Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long

Epigenetics là một khái niệm đã được đề xuất từ thập kỉ 40 của thế kỉ XX bởi C.H. Waddington nhằm khảo sát hiện tượng biến đổi biểu hiện gene mà không do tác động của sự thay đổi hóa học của chuỗi DNA trong bộ gene. Thuật ngữ epigenetics bao gồm epi- (επί – ở trên hay ở ngoài) với genetics cho thấy toàn thể tiến trình diễn ra ở ngoài chuỗi DNA và dĩ nhiên không có sự biến đổi nào trong DNA của bộ gene. Từ thế kỉ XIX, người ta đã nhận thấy sự dồi dào thực phẩm trong một mùa bội thu có thể gây sự béo phì cho thế hệ sau mặc dù ở thế hệ sau không có những mùa bội thu tương tự. Hiện tượng này sau đó được biết là do thực phẩm, nhất là các nhóm methyl, SH-, acetyl trong thực phẩm đã gây ra sự biến đổi trong việc biểu hiện các gene có thể gây béo phì. Sự biến đổi trong thế hệ này do các yếu tố ngoại lai gây ra trên sự biểu hiện gene, có thể truyền sang những thế hệ sau. Vấn đề hiện nay thế giới phải đối mặt về vấn nạn béo phì không phải là do dinh dưỡng thừa ở thế hệ hiện tại mà do sự tích lũy các biến đổi biểu hiện gene về mặt epigenetic được di truyền từ những thế hệ trước

Những sự biến đổi biểu hiện gene này đã được biết hiện hữu từ tế bào mầm (germ cell) đến phôi và sinh vật trưởng thành. Như vậy, bản thân của hiện tượng epigenetic là một sự điều biến phenotype. Hậu quả của những sự điều biến này có thể đi từ sự phát triển bình thường của phôi đến sự phát triển ung thư ở sinh vật trưởng thành. Tuy sự điều biến phenotype vô cùng đa dạng những thay đổi phân tử của hiện tượng này lại tương đối khá đơn giản theo những gì người ta biết cho đến nay.

Một thí nghiệm đơn giản đã cho thấy hiện tượng này liên quan đến mội trường sống của sinh vật và là hậu quả của sự điều biến epigenetic: chuột con nếu được nuôi dưỡng từ chuột mẹ với dinh dưỡng và môi trường tốt sẽ trưởng thành như một sinh vật thoải mái và ngược lại.

Hình 48.1: Chuột con trong điều kiện thiếu dinh dưỡng khi trưởng thành dễ bị âu lo (anxiety)

Hình 48.2: Chỉ cần đưa thuốc có thể cung cấp nhóm methyl gắn vào cặp base C-G đã có thể biến đổi chuột từ trạng thái thoải mái thành trạng thái âu lo.

Hình 48.3: Toàn thể tiến trình stress là một chuỗi biểu hiện gene nhằm đáp ứng với tình trạng này do phản ứng của trục hypothalamus-pituitary-adrenal. Chuỗi biểu hiện gene này tạo ra corticotrophin releasing hormone (CRH) ở hypothalamus, adreno-corticotropic hormone (ACTH) ở tuyến yên và cortisol ở tuyến thượng thận, toàn thể hay một phần của các quá trình biểu hiện gene có thể bị biến đổi mãi mãi (remodeling) nếu tình trạng stress kéo dài nhưng có thể chỉ là một phản ứng tạm thời để tạo ra kiểu hình thích ứng (adaptive phenotype).

Từ các ví dụ trên, epigenetics được định nghĩa là nghành học nghiên cứu những biến đổi biểu hiện gene có thể di truyền xảy ra mà không có sự thay đổi nào trong chuỗi DNA của bộ gene. Tuy nhiên, những thay đổi gần đây trong việc sử dụng thuật ngữ đã gợi ý cần phải bỏ bớt tính chất di truyền và như vậy các biến cố epigenetic nên được định nghĩa lại là“ sự thích ứng cấu trúc của nhiều vùng trênNST để xác định, khởi động tín hiệu hay biến đổi hoạt động mãi mãi ”.

Hình 48.4: Minh họa sự gắn kết của nhóm methyl vào chuỗi DNA ở vị trí CpG.

Sự biến đổi biểu hiện gene về mặt epigenetic khởi nguồn từ sự thay đổi khả năng tiếp cận đến các genes đặc biệt của bộ máy chuyển mã (transcription machinery) ở loài eukaryote, hầu hết là thay đổi cấu trúc nhiễm sắc chất hay RNA interference (RNAi). Các thành phần chính trong quá trình điều tiết sự chuyển mã là DNA methylation, biến đổi histone và các biến tướng, proteins nhiễm sắc chất không phải là histone, small interfering RNA (siRNA) và micro RNA (miRNA). DNA methylation là một quá trình chuyển nhóm methyl  từ S-adenosylmethionine  đến đầu 5´ của vòng cytidine. Ở loài có vú, cytidines gắn kết với guanosine trên chuỗi tương thích và có những đoạn trên cùng một mạch có trình tự C-G.Do vậy, thuật ngữ CpGs để chỉ vị trí methyl hóa ở trình tự C-G trên 2 cùng mạch DNA, cần phân biệt với việc gắn kết C-G trên chuỗi DNA tương hợp và trường hợp trên chuỗi cùng mạch khác như CpG oligodeoxynucleotide ( p là phosphodiester). Cytosines gắn kết với base khác ngoài guanine (như CpA) cũng có thể bị methyl hóa. CpGs hiện diện rất nhiều trong một đoạn DNA ngắn được gọi là đảo CpG, được phát hiện gần 40% trong các promoters của động vật có vú.

Methyl hóa DNA được thiết lập và duy trì bởi các enzymes thuộc họ DNA methyltransferase (DNMT). Hệ quả của methyl hóa DNA trên sự biểu hiện gene là gây nên một sự hỗn độn làm giảm sự biểu hiện gene, vì vậy được gọi là làm câm nín gene (gene  silencing). Hiện tượng câm nín này có thể do phát động tiến trình giảm ái lực hay hủy bỏ hoàn toàn khả năng gắn kết của các yếu tố chuyển mã (transcription  factor) vào vùng DNA bị methyl hóa hoặc tương tác trực tiếp với DNMTs, histone deacetylases, methyltransferases hay các đồng ức chế chuyển mã khác.

Hình 48.5: Cơ chế kháng viêm của corticosteroids trong hen phế quản.(1) Các gene gây viêm được hoạt hóa bởi các yếu tố gây viêm (IL-1β, TNF-α,…), hoạt hóa IKKβ (inhibitor of I-kappaB kinase-β), sau đó phân tử này sẽ hoạt hóa yếu tố phiên mã nhân NF-kappaB. Bộ dimer p50 và p65 của protein di chuyển vào trong nhân và gắn vào vị trí nhận diện và cũng là vùng đồng hoạt hóa kappaB (Như CREB, có hoạt tính HAT nội sinh). Kết quả của quá trình này là sự acetyl hóa histone và do vậy tăng biểu hiện của gene mã hóa cho nhiều protein đáp ứng viêm. (2) Các thụ thể của glucocorticoid gắn vào corticosteroids, phức hợp này vào nhân và bất hoạt hoạt tính của HAT bằng hai cách: Trực tiếp – quan trọng hơn bởi histone deacetylase-2 (HDAC2) – đảo ngược quá trình acetyl hóa histone và ức chế các gene gây phản ứng viêm.

Đọc trọn vẹn bài viết tại đây.

Hỏi đáp sinh lý học – Tế bào thần kinh

Hỏi đáp Sinh lý học – tế bào thần kinh.

A 5 year boy is brought to his physician after his parents noticed he had difficulty moving his legs and arms after a soccer game. After a physical exam, he was diagnosed with elevated blood K+- induced paralysis. He was advised to avoid high potassium foods, strenuous exercise, and fasting. What is the effect of increased extracellular K+ on the resting cell membrane potential of a neuron?

An increase in the ECF potassium concentration (hyperkalemia) will cause the resting membrane potential to move towards threshold (depolarize). This makes opening the voltage gated Na+ channels to trigger an action potential easier. Neurons become hyper-excitable.

What is responsible for the repolarization phase of an action potential in a nerve?

Opening of the voltage gated potassium channel with the exiting of potassium and inactivation of the voltage gated sodium channels leads to repolarization.

Define EPSP, IPSP, and threshold.

Excitatory postsynaptic potential (EPSP) is a depolarizing graded potential in the postsynaptic neuron in response to activation of excitatory synapse.
Inhibitory postsynaptic potential (IPSP) is a hyperpolarizing graded potential that decreases the likelihood the postsynaptic neuron will fire an action potential (or decreases frequency of existing action potentials).
Threshold is the membrane potential at and above which an excitable cell fires an action potential.

Why does nitrous oxide, a gas, affect both the pre and post synaptic cells?

They are gases which diffuse across the synapse and enter both the pre and postsynaptic cells.

 

Phân biệt downregulation và dysregulation

Phân biệt downregulation và dysregulation

“Downregulation” và “Dysregulation” là 2 danh từ rất thường gặp khi các bạn sử dụng sách liên quan tới Y sinh học và các chuyên ngành hệ nội (đặc biệt là Nội tiết học). Vậy mỗi từ có nghĩa là gì và phạm vi sử dụng như thế nào?

Bài viết ngắn này sẽ sử dụng định nghĩa trong từ điển “Merriam-Webster Online” (1) và MeSH (2) để khảo sát.

Downregulation

Định nghĩa:

(1) the process of reducing or suppressing a response to a stimulus; specifically: reduction in a cellular response to a molecule (as insulin) due to a decrease in the number of receptors on the cell surface.

(2) A negative regulatory effect on physiological processes at the molecular, cellular, or systemic level. At the molecular level, the major regulatory sites include membrane receptors, genes (GENE EXPRESSION REGULATION), mRNAs (RNA, MESSENGER), and proteins.
Year introduced: 2002 (1990)

Bàn luận:

Như vậy từ downregulation (được giới thiệu năm 2002) có phạm trù sử dụng ở cả mức độ phân tử, tế bào và hệ thống; tuy nhiên đặc thù ở mức độ phân tử – tế bào (vì thường đi kèm với các thuật ngữ khác như cellular response, stimulus, membrane receptor, gene, mRNAs, proteins,…). Định nghĩa có thuộc tính âm, mang tính tự thân trọn nghĩa – đề cập đến tới sự sụt giảm số lượng thụ thể trên bề mặt màng tế bào hoặc giảm đáp ứng với tác dụng của một tác nhân kích thích sinh lý.

Ví dụ điển hình:

Hãy đọc phần giải nhạy cảm thụ thể ở chương 40 của quyển sách SHPT tế bào độc quyền của Diễn đàn chúng ta tại đây.

Dysregulation

Định nghĩa

(1) impairment of a physiological regulatory mechanism (as that governing metabolism, immune response, or organ function).

(2) Có ít nhất 9 định nghĩa, liên quan tới các quá trình rối loạn nội tiết, thần kinh, tâm thần, miễn dịch,… Thông thường sẽ đi chung với một viên cảnh cụ thể.

Bàn luận:

Để hiểu chính xác về dysregulation, ta phân tích tiếp đầu ngữ dys-. Theo (1) chúng ta có ít nhất những nghĩa sau:

1: abnormal<dysplasia>

2: difficult <dysphagia>
3: impaired <dysfunction>
4: bad <dyslogistic>

Như vậy nó có thể là rối loạn (trong dysplasia – loạn sản, tình trạng thay đổi kích thước, hình dạng và tổ chức mô), khó khăn hay chướng ngại (trong dysphagia – khó nuốt), suy giảm (dysfunction – suy giảm chức năng) và (tình trạng, mức độ) tệ hay xấu (dyslogistic – chê bai, bài xích).

Vậy dysregulation là một từ được sử dụng rộng rãi, ít nhất trong ngành Y của chúng ta như đang đề cập ở đây. Là một từ có thuộc tính âm và nghĩa không có tính đặc thù mà tuỳ thuộc vào gốc từ được sử dụng kèm theo và văn cảnh.

Ví dụ và cũng là câu hỏi thảo luận:

Thuật ngữ “Thyroid dysfunction” có gì khác so với “Hypothyroidism”?

Sự Khác Nhau Giữa Cơ Tim Và Cơ Trơn Là Gì?

Tại sao B1-AR gây co cơ tim, trong khi B2-AR gây giãn cơ trơn mạch máu? Mặc dù có chung lộ trình tín hiệu cAMP=>cAMP-PK.

 Sự khác nhau giữa cơ tim và cơ trơn là gì? Sự khác nhau giữa cơ tim và cơ trơn là gì?

Trả lời:

Đầu tiên bạn Kingkong774 cần hiểu rằng cAMP là phân tử truyền tin thứ 2, nó làm nhiệm vụ hoạt hóa phân tử sau nó, nghĩa là chỉ đóng vai trò trung gian, sau đó các lộ trình tín hiệu mới thực sự ban đầu (một lộ trình tín hiệu đầy đủ luôn bao gồm một số bộ ‘kit’ nhất định), bản thân cAMP không quyết định lộ trình nào sẽ diễn ra hay một đáp ứng nhất định sẽ phải xảy ra khi có sự hiện diện của nó.

Để trả lời câu hỏi này ta cần nắm rõ mô học và cơ chế gây co cơ của cơ trơn và cơ tim khác nhau như thế nào.

1. Cơ trơn (đặc biệt là cơ trơn phế quản): Dù lộ trình tín hiệu gì được kích hoạt, nhất định phải có sự hoạt hóa MLCK (myosin-light-chain kinase) để gắn một góc phosphate vào MLC thì mới có sự co cơ trơn xảy ra, và bạn cần biết thêm rằng bản thân cAMP là một phân tử ức chế MLCK [giải thích tại sao thụ thể beta-2 gây giãn cơ trơn (phế quản)].

Một lưu ý thêm là sự hoạt hóa co cơ trơn thông qua sự hoạt hóa sợi myosin bởi Ca2+/calmodulin là do bản thân tế bào này không có phân tử Troponin.

Hãy xem thêm về Caldesmon và Calponin nữa!

2. Cơ tim: Tương tự, dù lộ trình tín hiệu gì được kích hoạt, nhất định sự gia tăng nồng độ Ca2+ gắn vào Troponin C là tiên quyết để quá trình co cơ xảy ra.

Đều cần lưu ý là thành phần co cơ của cơ tim giống với cơ bám xương (cơ vân).

Tại sao lại có sự khác nhau như vậy?

Các bạn hãy lưu ý tới cấu trúc mô học phân tử của 2 loại mô này sẽ rõ (đã đề cập điểm mấu chốt ở trên).
.
Lưu ý thêm với các bạn là cách gọi tên phân tử tương tác với thụ thể trên một cấu trúc tế bào nào đó và nói rằng nó có chức năng A, B, C là sai lầm. Ví dụ, nếu gọi endothelin là phân tử gây co mạch mạnh nhất, bạn sẽ thiếu xót khả năng gây giãn mạch cũng có độ mạnh đáng nể của nó khi thụ thể hiện diện tại một vị trí khác. (Gợi ý, tế bào cơ trơn mạch máu và tế bào nội mô mạch máu, endothelin có 2 thụ thể đã được hiểu rõ chức năng và 1 thụ thể còn đang nghiên cứu).

Tương tự, việc gọi tên thụ thể rồi suy ra nó có chức năng gì là một sai lầm lớn khác.

Cách khắc phục: Nắm rõ cấu trúc mô học tại vị trí xét lẫn cách vận hành của thụ thể đó.

Thân.

Xem thêm tại đây:

http://www.docsachysinh.com/forum/index.php?threads/co-tim-va-co-tron.987/