Tag Archives: gene ức chế sinh ung

ĐẠI CƯƠNG TĂNG TRƯỞNG TẾ BÀO BẤT THƯỜNG

Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long

Tổng quan

Tế bào thường bị phân giải bởi apoptosis hoặc tử hoại (necrosis). Biểu hiện đại thể như sự bong tróc (sloughing) gặp trong tế bào ống tiêu hóa và da; các thương tổn gây chảy máu,… Sự chết và sống xen kẽ nhau, tế bào mới sẽ thay thế tế bào chết cùng mức độ nhờ các cơ chế cân bằng nội môi của cơ thể. Nếu các cơ chế điều hòa tế bào bình thường bị rối loạn, sự phân chia tế bào không kiểm soát sẽ xảy ra, hiện tượng nặng nề nhất là ung thư.

Hình 33.1: Một số hoạt động của protooncogene đã đề cập.

Ta cần biết rằng các protooncogene điều hòa hoặc sản sinh ra protein kiểm soát sự tăng trưởng và phát triển của tế bào. Các đột biến xảy ra khiến protooncogene chuyển thành oncogene (nguyên nhân gây ung thư). Hơn nữa, các đột biến có thể gây mất chức năng các gene có vai trò ức chế gene sinh ung và do vậy cũng góp phần gây ung thư.

Hầu hết mọi thay đổi di truyền xảy ra trong quá sinh ung thư hóa (carcinogenesis) là đột biến bản thể (somatic mutation). Mỗi lần phân bào là mỗi lần đột biến có cơ hội xảy ra, do vậy mà bất kì ai trong chúng ta đều có một nguy cơ nền (background risk) mắc phải ung thư. Các quá trình này không nằm ngoài sự chi phối của môi trường (ta đã khảo sát lần lượt qua các chương trong quyển sách này).

Gene và ung thư

Quá trình điều hòa chu kì tế bào được kiểm soát bởi các protooncogene – tác động vào cả giai đoạn thúc đẩy phân bào và tác động vào các gene ức chế sinh ung.

Hình 33.2: Các cơ chế chuyển protooncogene thành oncogene.

Protooncogene và oncogene

Sự phân bào được kiểm soát bởi nhiều protein trong tế bào (đã thảo luận kĩ ở chương chu kì tế bào). Tất cả các protein này là sản phẩm của gene, do vậy đột biến gene có thể làm rối loạn sự tăng trưởng của tế bào.

Protooncogene là các gene mà sản phẩm protein của nó kiểm soát sự tăng trưởng và biệt hóa của tế bào.  Khi các gene này bị đột biến nó sẽ gây ra các thay đổi cả về chất (qualitative) và lượng (quantitative), lúc này nó trở thành oncogene. Các protooncogene kích thích chu kì tế bào và thay đổi chuỗi truyền tín hiệu quyết định sự tăng trưởng, tăng sinh và biệt hóa tế bào. Một số quá trình được thể hiện ở hình ở trên.

Một số con đường hoạt hóa quá trình chuyển protooncogene thành oncogene là: Đột biến điểm, đột biến chèn thêm, khuếch đại gene, chuyển vị chromosome và có thể là sự biểu hiện của các oncoprotein (tác động ngược lại vào gene).

Gene ức chế sinh ung

Các gene ức chế sinh ung rất quan trọng trong việc giữ vững sự tăng trưởng bình thường của tế bào bằng cách loại bỏ các tiến trình không được điều hòa (unregulated progression) trong chu kì tế bào. Khi các gene này lộn xộn, nó gây ra các hậu quả sau:

Hình 33.3: Minh họa cơ chế hoạt động của p53

–          Mất chức năng – Mất/mất chức năng gene ức chế sinh ung sẽ dẫn tế bào đến ung thư.

–           p53 – đây là gene ức chế sinh ung “nổi tiếng” nhất (nó được gọi tên như vậy bởi vì nó mã hóa cho các protein có trọng lượng 53kD). Nhiều hơn một nữa ung thư ở người đều có kèm sự đột biến của p53. Mất chức năng của gene này sẽ gây mất ổn định toàn bộ hệ thống di truyền trong tế bào vì:

  • Nó điều hòa biểu hiện gene và kiểm soát một vài gene điều hòa tăng trưởng.
  • Giúp quá trình sửa chứa DNA xảy ra. Khi DNA bị tổn thương, p53 cảm ứng tổn thương và gây dừng chu kì tế bào ở G1 cho đến khi tổn thương đó được khắc phục.
  • Hoạt hóa apoptosis của tế bào bị tổn thương. Cơ chế này xảy ra nếu thương tổn của DNA vượt quá khả năng sửa chữa.

Hình 33.4: Cơ chế hình thành và thực hiện chức năng của miRNA

Đặc tính “trội” (dominant) – “lặn” (recessive) của oncogene và gene ức chế sinh ung

Một vài đột biến gene hoạt hóa quá trình chuyển đổi protooncogene thành oncogene nhưng lại bất hoạt và xóa bỏ các gene ức chế sinh ung. Đây là 2 điều kiện hoạt hóa ung thư “hiệu quả”.

Hình 33.5: Oncogene có tính trội và gene ức chế sinh ung có tính lặn.

MicroRNA (miRNA) điều hòa biểu hiện gene ở mức độ sau phiên mã. Nó được mã hóa ở vùng không mã hóa (noncoding) và intron của nhiều gene khác nhau. Các RNA chuỗi dơn này có khoảng 21 – 23 nucleotide và được tạo ra theo trình tự pri-miRNA – pre-miRNA – miRNA. miRNA trưởng thành được bổ sung không hoàn toàn vào một hoặc một vài mRNA và giải nhạy cảm biểu hiện gene.

miRNA được cho là ảnh hưởng đến quá trình sản xuất cytokine, growth factor, transcription factor,… Thuộc tính biểu hiện của miRNA thường thay đổi trong các khối u. Quá biểu hiện miRNA có thể giảm nồng độ các protein được tạo ra bởi gene ức chế sinh ung. Ngược lại, khi miRNA bị mất chức năng tác dụng lên các oncogene thì sẽ tăng biểu hiện các gene đích. Do vậy, miRNA vừa đóng vai trò như một oncogene, vừa có thể được xem là một gene ức chế sinh ung. Các tiến bộ đạt được hiện nay về miRNA giúp chẩn đoán và điều trị ung thư hiệu quả hơn.

Cơ chế phân tử của ung thư

Trước hết cần phải xác định rằng ung thư là một quá trình diễn ra theo thứ bậc (stepwise). Thông thường một vài biến đổi gene phải xảy ra tại các vị trí đặc biệt trước khi các biến đổi ác tính biểu hiện ở hầu hết các ung thư ở người trưởng thành. Các loại ung thư ở trẻ em không đòi hỏi nhiều sự đột biến nhiều như vậy. Một vài đột biến di truyền hiếm gặp có thể gây ra ung thư ở một hay nhiều vị trí trên các cá thể đó. Và cuối cùng, chúng ta phải luôn ghi nhớ rằng các đột biến này có dạng bản thể.

Ở chương này chúng ta sẽ khảo sát qua tổng quan các giả thuyết và bằng chứng ghi nhận được của các nhà khoa học trong giải thích cơ chế ung thư.

Điều hòa tăng trưởng

Tế bào bình thường đáp ứng với các tín hiệu hóa sinh phức tạp để có thể tăng trưởng, phát triển, biệt hóa và chết. Ung thư xảy ra khi một tế bào nào đó được “giải phóng” khỏi hệ thống kiểm soát trên và do vậy tăng sinh không ngừng. Cơ chế chính liên quan tới mTOR.

Đọc chi tiết bài viết tại đây.