Tag Archives: dopamine

5-Hydroxytryptamine (Serotonin) và Dopamine (DA)

Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long

Giới thiệu chung

5-HT và DA là 2 neurotransmitter của hệ thần kinh trung ương và cũng có nhiều hoạt động ở các tế bào ngoại vi. 5-HT có nồng độ cao ở tế bào enterochromaffin (có mặt ở lớp biểu mô của niêm mạc ruột non), hạt dự trữ của tiểu cầu và nhiều nhất ở hệ thần kinh trung ương. 5-HT điều hòa cơ trơn của hệ tim mạch, hệ tiêu hóa và tăng cường sự kết tập tiểu cầu. Còn về DA, nó có nồng độ cao nhất trong não và đồng thời dự trữ nhiều ở tủy thượng thận. Ngoài ra, người ta còn phát hiện thấy có DA ở đám rối thần kinh (ruột) của hệ thống tiêu hóa. DA điều biến trương lực mạch ngoại biên và do vậy tác động vào quá trình lọc của thận, nhịp tim và sự co/giãn của cơ trơn mạch máu.

Cho tới nay, người ta đã phát hiện được có ít nhất 14 phân nhóm thụ thể của 5-HT và 5 phân nhóm thụ thể của DA. Trong mục này, chúng ta sẽ chỉ tập trung nghiên cứu vào các loại thụ thể chính của 5-HT, DA và một vài chức năng sinh lý của hai phân tử này.

5-Hydroxytryptamine

Thụ thể 5-HT1

Nhóm này có 5 thành viên và tất cả các thụ thể này đều ưu tiên gắn vào Gi/o (nhạy cảm với độc tố ho gà) và bất hoạt AC. Các thụ thể 5-HT1A, 5-HT1B, và 5-HT1D cũng hoạt hóa kênh K+ và bất hoạt kênh Ca2+ phụ thuộc điện thế. Thụ thể 5-HT1A được tìm thấy trong raphe nuclei của thân não, nó có đặc tính ức chế, thuộc loại tự thụ thể (autoreceptor – loại thụ thể nhạy cảm với neurotransmitter mà nó chế tiết), nằm nhiều ở thân đuôi gai và các serotonergic neurons. Thụ thể 5-HT1D và 1B cũng là tự thụ thể và nằm ở đầu tận của sợi trục. Chúng ức chế việc chế tiết 5-HT. Cần lưu ý rằng, thụ thể 5-HT1D có nhiều ở chất đen (substanita nigra) và hạch nền (basal ganglia), hoạt động như một thành phần điều hòa nồng độ của DA có trong tế bào và quá trình giải phóng DA ở đầu tận sợi trục.

Hình 34.1: Hai loại tự thụ thể 5-HT với vị trí phân bố khác nhau.

Thụ thể 5-HT2

Có 3 phân nhóm thụ thể loại này liên quan đến protein Gq/G11 (không nhạy cảm với độc tố ho gà) và chúng hoạt hóa PLC để sinh ra DAG (một chất truyền tin thứ hai và là một cofactor trong quá trình hoạt hóa PKC), IP3(liên quan đến quá trình điều hòa nồng độ Ca2+ nội bào). Thụ thể 5-HT2A và 5-HT2C cũng hoạt hóa PLA2 để điều hòa sự giải phóng acid arachidonic. Thụ thể 5-HT2A là là một trong những thành phần cơ bản của hệ thần kinh trung ương và chính yếu phân bố ở khu vực sợi thuộc serotonergic. Cụ thể như thùy trán trước, thùy đỉnh, vỏ somatosensory cũng như là trong tiểu cầu và tế bào cơ trơn. Thụ thể 5-HT2A trong ống tiêu hóa tương đồng với thụ thể 5-HT nhóm D.

Thụ thể 5-HT2B phân bố giới hạn ở hệ thần kinh trung ương và thụ thể 5-HT2C thì có nồng độ cao ở đám rối màng mạch (choroid plexus). Thụ thể 5-HT2C có liên quan đến quá trình kiểm soát sự hình thành dịch não tủy, đáp ứng hành vi và cảm xúc. Ngoài ra, nó cũng là là thụ thể GPCR duy nhất được điều hòa bởi sự biên tập RNA.  Do vậy, nó có nhiều đồng phân phân biệt với nhau bởi 3 amino acid trong cấu trúc ở mặt nội bào và vì lý do đó, các đồng phân này có mức độ hoạt động khác nhau.

Thụ thể 5-HT3

Thụ thể này thuộc loại thụ thể monoamine neurotransmitter hoạt động như một kênh ion do ligand điều hành, tương đương với thụ thể Gaddum và Picarelli’s M. Khi được hoạt hóa, nó tạo nên tình trạng khử cựcgiải nhạy cảm nhanh chóng thông qua sự xuyên màng của các cations. Thụ thể này hiện diện ở các đầu tận đối giao cảm của thần kinh ruột, bao gồm thần kinh X và thần kinh tạng. Trong hệ thần kinh trung ương, nó tồn tại nhiều ở nhân bó đơn độc (solitary tract nucleus) và trong vùng sau (area postrema – khi bị kích thích sẽ gây nôn). Do vậy, thụ thể 5-HT3 ở hệ thần kinh trung ương và ống tiêu hóa đều tham gia trong phản ứng nôn (emetic response), đây là nền tảng cơ sở về cơ chế hoạt động của các thuốc chống nôn trên thụ thể thông qua các antagonist của nó.

Về mặt cấu trúc, thụ thể 5-HT3 là một kênh ion có 5 tiểu đơn vị (pentameric) thuộc về siêu họ thụ thể Cys-loop (cùng với thụ thể colinergic hướng ion và thụ thể GABAA). Các gene tạo nên 5 tiểu đơn vị của nó đã được xác định.

Thụ thể 5-HT4

Thụ thể 5-HT4hoạt động thông qua protein Gs và do vậy nó hoạt hóa AC, tăng nồng độ cAMP trong nội bào. Nó phân bố ở nhiều cơ quan trong cơ thể. Ở hệ thần kinh trung ương, nó có mặt nhiều ở trong củ não sinh tư (colliculus) trên & dưới và ở vùng hải mã của hệ thống viền (hippocampus – điều khiển trí nhớ và hành vi). Nó còn có mặt ở tế bào cơ trơn, tế bào tiết và ở hệ tiêu hóa thì nó nằm trong bó thần kinh ruột (myenteric plexus, liên quan đến nhiều rối loạn bệnh lý ).

Hình 34.2: Sự tổng hợp và ức chế 5-HT. Tên enzyme được viết màu đỏ và các cofactor được viết màu xanh

Hình 34.3: Minh họa sự điều hòa tiền synapse của serotonin. Các 5-HT mới được tạo thành đều được chuyển vào trong các túi synapse nhờ tác dụng của VMAT (vesicular monoamine transporter). Sự chế tiết của 5-HT phụ thuộc vào điện thế động của tiền synapse mà cơ sở của quá trình này là hoạt động của Ca2+. 5-HT có thể hoạt hóa thụ thể 5-HT1D để tạo thành một tác hồi âm.

Xem toàn bộ bài viết tại đây.