Tag Archives: cơ chế co cơ

SINH LÝ HỌC TẾ BÀO CƠ

Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long – Nguyễn Thị Huyền Trang

Giới thiệu

Hiện tại, sự hiểu biết về các sự kiện phân tử trong quá trình co cơ cơ bản được thể hiện trong mô hình sợi trượt. Mô hình này được áp dụng cho cơ trơn, cơ vân, cơ tim, và các hoạt động co thắt khác, bao gồm các sự kiện hoá-cơ học (mechanochemical) như vận động tế bào và sự nhập bào của thụ thể (receptor endocytosis). Các hoạt động hóa sinh này được hiểu rõ nhất ở cơ vân, bài viết này tập trung vào cơ vân (chú ý, nó cũng thích hợp hoặc khác biệt ở những loại cơ khác). Các đặc điểm sinh hóa phân biệt phản ứng tế bào nhanh và chậm trong mô cơ và là cơ sở sinh hóa của một số trạng thái sinh lý bệnh phổ biến của cơ bắp, bao gồm cả cơn uốn ván, mệt mỏi, và tình trạng co cơ tạm thời sau tử vong (rigor mortis).

Cơ vân chiếm khoảng 40% khối lượng của cơ thể người bình thường và được hình thành từ các tế bào đa nhân, hình trụ dài được gọi là các sợi cơ. Sợi cơ vân chia thành hai loại, co rút chậm (loại I) và co rút nhanh (loại II). Loại sợi II được chia thành loại sợi IIa và IIb. Loại sợi IIa là sợi trung gian co rút nhanh và có thể sử dụng cả hai quá trình trao đổi chất hiếu khí và kỵ khí cho việc sản xuất ATP. Loại sợi IIb là sợi co rút nhanh cổ điển. Các sợi cơ co rút chậm chủ yếu sử dụng quá trình oxy hóa axit béo và chứa một lượng ty thể và mức myoglobin cao. Hai  yếu tố này là lý do khiến sợi co rút chậm có màu đỏ. Sợi co rút nhanh chủ yếu sử dụng quá trình oxy hóa glucose thành pyruvate để sản xuất ATP, chứa ít ty thể và myoglobin hơn sợi co giật chậm và do đó, các sợi này có màu trắng. Vì sợi co rút chậm oxy hóa acid béo nên được gọi là sợi oxy hóa trong khi đó, sợi co rút nhanh sử dụng glucose được gọi là sợi glycolytic. Sợi co rút chậm có khả năng co bóp mở rộng liên tục, do đó chúng không nhanh mỏi. Sợi co rút nhanh sử dụng năng lượng rất ngắn và nhanh nên dễ bị mỏi một cách nhanh chóng hơn so với các sợi co rút chậm.

Hình 27.1: Cấu trúc mao mạch cơ vân

Các màng plasma của các sợi cơ gọi là sarcolemma. Mỗi cơ được tạo thành từ những bó sợi, hay tế bào,gắn kết với nhau bởihệ thống mô liên kết gọi là endomysium (bao gồm mô liên kết, mao mạch, mạch bạch huyết và thần kinh). Các bó sợi với endomysium của chúng được bao quanh bởi một vỏ bọc mô liên kết sợi gọi là perimysium. Tập hợp các perimysium (là các mô liên kết) và bên trong nó được gọi là một fasciculus. Một cơ hoàn chỉnh bao gồm nhiều fasciculi bao quanh bởi một lớp mô liên kết dày bên ngoài gọi là vách ngăn perimysial. Hoạt động co của mỗi sợi cơ trong chuyển động giải phẫu diễn ra thông qua một hệ thống liên tục các mô liên kết và vỏ bọc, mà cuối cùng kếthợp vào các gân.

Trong màng bao cơ sarcolemma là cơ tương (sarcoplasm), có chứa tất cả các phân tử dưới tế bào (subcellular) thông thường cộng với sợi nguyên cơ (myofibrils) dài lồi lên. Mỗi sợi nguyên cơ (myofibril) bao gồm bó sợi protein co, một số kéo dài từ đầu đến cuối trong tế bào. Myofibrils là yếu tố dễ thấy nhất trong các sợi cơ bám xương ghép nên khoảng 60% sợi cơ protein. Một myofibril bao gồm nhiều đơn vị cấu trúc ngắn, được gọi là sarcomeres, sắp xếp từ đầu đến cuối. Các protein tại nơi tiếp giáp giữa các sarcomeres tạo nên vạch Z, và do đó mỗi sarcomere kéo dài dọc theo sợi myofibril từ vạch Z này đến vạch Z kế tiếp.Sarcomeres được cấu tạo chủ yếu bởi các sợi mỏng actin và sợi dày myosin.Sarcomeres là đơn vị co cơ nhỏ nhất. Sự co cơ là sự phối hợp co và kéo dài của hàng triệu sarcomeres trong một cơ cung cấp cho hoạt động cơ học.Mối quan hệ giữa các protein cơ và cơ được tóm tắt trong bảng ở trên.

Tổ chức của Sarcomere

Hình 27.2: Cấu trúc một sarcomere

Tổ chức các sợi đơn protein co ghép lại tạo thành sarcomere là một đặc tính quan trọng trong mô hình sợi trượt co cơ. Mỗi Sarcomere bao gồm tập hợp hàng trăm protein dạng sợi, gọi là myofilament. Hai loại myofilaments được nhận biết dựa vào đường kính cơ bản và thành phần protein (xem hình trên). Myofilaments dày bao gồm vài trăm phân tử protein sợi được gọi là myosin. Myofilaments mỏng gồm hai chuỗi polymer dài cuộn lại với nhau hình xoắn ốc của một protein hình cầu gọi là actin. Sợi mỏng và dày cũng có chứa các protein phụ, được mô tả dưới đây.Protein của vạch Z, bao gồm α-actinin, có chức nănggắn vào chất nền hay neo vào một đầu sợi mỏng, nơi mở rộng về phía trung tâm sarcomeres ở phía còn lại của vạch Z. Các protein vạch Z thường xuất hiện liên tục trên toàn chiều rộng của một sợi cơ và hoạt động để giữ myofibrils trong myofiber trong register. Mỗi sợi mỏng kết thúc tự do ởngoại biên trong cơ tương (sarcoplasm) và bị giới hạn với một protein được gọi là β-actinin.

Cũng được mô tả trong hình trên là tập hợp các protein hình đĩa thứ 2: vạch M nằm ở trung tâm sarcomeres. Giống như protein vạch Z, tập hợp các protein vạch Mgắn vào chất nền, trong trường hợp này là các sợi dày myosin. Sợi dày mở rộng từ điểm gắn trên hai phía của vạch M đến 2 vạch Z là nơi xác định một sarcomere.

Trong sarcomere, các sợi dày và mỏng đan vào nhauvì vậy trong mặt cắt ngang, chúng tạo thành một mạng lưới hình lục giác, trong đó có 6 sợi mỏng sắp xếp bao xung quanh mỗi sợi dày. Các sợi dày cũng được sắp xếp theo hình lục giác với nhau. Trong quá trình co và giãn, khoảng cách giữa các vạch Z khác nhau, giảm khi co thắt và tăng khi giãn. Vạch M, gắn với những sợi dày, vẫn nằm ở trung tâm sarcomere. Các sợi mỏng và dày giữ lại cấu trúc dài mở rộng của chúng ngoại trừ các tình huống đặc biệt. Chiều dài sarcomere thay đổi bởi các sợi mỏng được kéo dọc theo các sợi dày theo hướng của vạch M.

Hình 27.3: (a) Toàn thể tế bào cơ vân. (b) Perimysium. (c) Endomysium.

Protein của các Myofilaments

Hình 27.4: Mô phỏng cấu trúc sợi dày (b) và sợi mỏng (a).

Cơ sở sinh hóa của hoạt động cơ có liên quan đến các tính chất enzyme và tính chất vật lý của actin, myosin, và các protein phụtạo thành các sợi mỏng và dày. Bài viết dưới đây tóm tắt các thành phần protein chính của myofilaments và tương tác ATP-phụ thuộc là nơi phát sinh hoạt động co cơ.

Các protein của các sợi mỏng và dày có thể được chia thành actin, myosin, và 6 protein phụ. Các protein phụ là α-actinin, β-actinin, tropomyosin, troponin, protein C và protein vạch M. Các phân tử hòa tan myosin là các protein dài mỏng (sợi) với trọng lượng phân tử khoảng 500.000 dalton.

Mỗi phân tử được tạo thành 6 tiểu đơn vị, 2 chuỗi rất lớn và nặng (HC), và 4 chuỗi nhỏ hơn và nhẹ (LC).Trong một sợi cơ, 2 tiểu đơn vị lớn là giống hệt nhau, mặc dù có HC đồng dạng khác nhau trong các loại sợi cơ khác nhau.Chuỗi nặngchứa miền xoắn- α thẳng dàiở đầu C(1300 axit amin) và một miền hình cầu đầu Nkhoảng 800 axit amin. Hai HC, miền xoắn ốc-α cuộn vào nhau hình xoắn ốc, các phân tử cấu trúc dài, bền siêu xoắn với 2 phần đầu hình cầu. Một phân tử myosin hoàn chỉnh cũng chứa 4 protein tương đối nhỏ có liên quan với phần đầu hình cầu. Những protein nhỏ, trọng lượng phân tử 16,000-24,000 dalton, được gọi là chuỗi kiềm nhẹ (LC1 hay LC3) và chuỗinhẹ DTNB(LC2). Mỗi phân tử myosin có 2 tiểu đơn vị của LC2, 1 kết hợp với từng miền HC hình cầu.Mỗi miền hình cầu có chứa một tiểu đơn vị của LC1 hoặc LC3, tỷ lệ LC1 và LC3 trong các phân tử myosin khác nhau trong myosins cơ tim, cơ vân, phôi thai, và cơ trơn. Tất cả các chuỗi nhẹ liên kết Ca2+với ái lực cao, được phosphoryl hóa bởi myosin kinase chuỗi nhẹ(myosin light chain kinase) (MLCK), và có chức năng điều hoà chung các hoạt động của myosin ATPase và lắp ráp vào các sợi dày.

Tổ chức myofilaments

Một số điểm mốc có chức năng quan trọng tồn tại trên các phân tử myosin. Gần trung điểm của khu vực siêu xoắn thẳng dài là một vùng được xác định bởi tính mẫn cảm sẵn sàng để tiêu hóa trypsin bằng protein phân giải. Trypsin tách myosin thành 2 phần: 1 có chứa cả phần đầu hình cầu và một số khu vực siêu xoắn, và phần còn lại bao gồm các phần siêu xoắnở đầu carboxy.Phần có chứa phần đầu được gọi là meromyosin nặng (heavy meromyosin (HMM); trọng lượng phân tử 350,000). Mảnh ở đầu C gọi là meromyosin nhẹ (light meromyosin (LMM); trọng lượng phân tử 125,000).

Sự mẫn cảm đối với hoạt động protease của trypsin đóng vai trò quan trọng phản ánh sự gián đoạn ngoài sự siêu xoắn bền ra, còn cho phép vùng nàyhoạt động như là một trong những khớp nối liên quan đến việc chuyển đổi năng lượng hóa học ATP vào các sự kiện cơ học co và giãn. Một mốc thứ hai dễ mẫn cảm với sự thủy phân protein thành papain có cũng được coi là một khớp nối. Papain tách ra 1 vùng rất gần với các phần đầu hình cầu, những sau đó tách để hình thành 2 tiểu mảnh,  mỗi cái gọi là SF-1 (cho tiểu mảnh 1). Phần siêu xoắn còn lại của phân tử được gọi là SF-2. Hoạt động ATPase của myosin liên quan với các đơn vị SF-1.

Một sợi dày bao gồm khoảng 400 phân tử myosin, 200 phân tửphân bố ở mỗi bên vạch M. Các phân tử này được duy trì trong bó protein C (kẹp protein), protein vạch M và sự tương tác kỵ nước của phân tử myosin. Các phân tử myosin gắn chặt lại trong vùng đại diện bởi phần LMM của các phân tử.

Tại điểm bản lề trypsin, meromyosin chuỗi nặng đẩy góc nhọn ra ngoài từ trục chính của sợi dày. Đây là phần mở rộng của meromyosin nặng đi từ trục chính của sợi dày giúp mang phần đầu vào gần các sợi actin mỏng nằm giữa các sợi dày.Các sự kiện phân tử cơ bản trong quá trình co cơ điều hoà sự liên kết phần đầu myosin với sợi actin mỏng, kéo theo bởi sự thay đổi nhanh chóng hình thể myosin về các khớp nối của chúng với phạm vi actin di chuyển đến vạch M.

Tổ chức sợi mỏng Actin

Hình 27.5: Cơ chế co cơ tim bởi kích thích β-adrenergic.

Các sợi mỏng được bao gồm nhiều tiểu đơn vị protein hình cầu G-actin (42 kD) và một số protein phụ. Trong sợi mỏng, G-Actin sắp xếp ngay ngắn tạo thành sợi polyme dài gọi là F-actin. Một cặp sợi F-actin cuộn vào nhau hình xoắn ốc hình thành trục chính của 1 sợi mỏng hoàn chỉnh.

Mỗi tiểu đơn vị G-actin có 1 vùng liên kết ADP/ATP, được cho là có tham gia trong việc hình thành chuỗi polyme ở sợi mỏng. Sau khi polymer hóa, actin bị giới hạn và sợi mỏng ổn định bởi một protein gọi là β-actinin. Ngoài vùng liên kết nucleotide ra, phân tử G-actin chứa một vùng liên kết ở phần đầu myosin có ái lực cao. Trong cơ vân và cơ tim, protein phụ của sợi mỏng (được mô tả dưới đây) điều hoà một cách tự nhiên vùng sẵn có này cho việc liên kết myosin. Vì vậy, các protein phụ điều khiển các sự kiện co thắt.

Protein phụ chính của sợi mỏng là tropomyosin và troponin. Tropomyosin là một heterodimer cuộn vào nhau theo kiểu xoắn αβ như một sợi dây dài mở rộng chiều dài của 7 chuỗi  G-actin dư lượng. Một cặp phân tử tropomyosin có liên quan với mỗi 7 cặp G-actin dư lượng dọc theo một sợi mỏng, 1 phân tử tropomyosin trong mỗi rãnh xoắn F-actin. Khi giãn cơ, mỗi phân tử tropomyosin bao phủ vùng liên kết myosin của 7 chuỗi G-actin dư lượng, ngăn chặn sự tương tác giữa actin và myosin, do đó duy trì trạng thái giãn cơ. Thời gian bắt đầu hoạt động co liên quan đến việc hoạt hoá troponin, protein phụ thứ hai của sợi mỏng. Troponin là một heterotrimer gắn liền với một đầu của mỗi phân tử tropomyosin và actin, gắn kết tropomyosin với actin.

Sự thay đổi hình dạng trong phân tử cầu nối, troponin, chịu trách nhiệm cho việc di chuyển tropomyosin và ngừng các vùng liên kết myosin của actin và do đó điều chỉnh quá trình co cơ. Một trong các tiểu đơn vị troponin, troponin-C (TN-C), là một protein liên kết calci giống như calmodulin.Khi Tn-C liên kết với Calci, toàn bộ phân tử troponin trải qua sự thay đổi hình dạngđể di chuyển gắn với tropomyosin ở vùng liên kết myosin của actin. Việc này cho phép myosin đứng đầu tương tác với vùng liên kết myosin, và hoạt động co cơ diễn ra sau đó.

Các sự kiện xảy ra trên sợi mỏng có thể được tóm tắt như sau: Trước khi xuất hiện Calci tự do trong cơ tương (sarcoplasm), tropomyosin bao phủ vùng liên kết myosin trên actin. Sự xuất hiện của Calci trong cơ tương (sarcoplasm) dẫn đến Calciliên kếttrên Tn-C. Kết quả thay đổi hình dạng troponin dẫn đến các phân tử tropomyosin gắn sâu hơn vào các rãnh xoắn của F-actin, không bao phủ vùng liên kết myosintrên tiểu đơn vị G-actin. Các vùng tiếp xúc sau đó sẵn sàng tương tác với phần đầu myosin. Loại bỏ Calci từ cơ tương khôi phục lại trạng thái cấu trúcban đầu của troponin và tropomyosin, ngăn chặn sự tương tác giữa actin và myosin và kéo theo giai đoạn giãn cơ.

Myosin và sự tương tác các phân tử trong quá trình co cơ

Khi cơ nghỉ ngơi, không co giãn, vùng liên kết myosin trên actin bị che khuất và myosin tồn tạitrong trạng thái cấu trúc năng lượng cao (M *), sẵn sàng để thực hiện một chu kỳ co cơ. Năng lượng của việc thủy phânATP được sử dụng để đưa myosin từ trạng thái cấu trúc năng lượng thấp lên trạng thái năng lượng cao, như mô tả trong phương trình sau đây:

Đọc toàn bộ bài viết tại đây.