Category Archives: Sinh lý bệnh lâm sàng

Tiến trình cân bằng acid – base ở ống thận

(Bài viết do thành viên biên soạn, nếu có sai sót xin nhận được góp ý tại đây).

Hai cơ chế chủ yếu để thực hiện chức năng cân bằng acid – base ở thận bao gồm: Tái hấp thu HCO3- đã lọc và Bài tiết H+ cố định.

1) Tái hấp thu HCO3- đã lọc: (Reabsorption of filtered HCO3-)

– Xảy ra chủ yếu ở ống lượn gần

a. Các đặc điểm then chốt của việc tái hấp thu HCO3- đã lọc:

– H+ và HCO3- được tạo ra trong những tế bào của ống lượn gần từ CO2 và H2O. CO2 và H2O dưới sự xúc tác của enzyme CA (carbonic anhydrase) nội bào, tạo thành H2CO3. Sau đó nó phân ly thành H+ và HCO3-, H+ thì được tiết vào bên trong lòng ống thông qua cơ chế trao đổi H+ và Na+ tại thành của lòng ống. Còn HCO3- thì được hấp thu vào máu qua 2 cơ chế: đồng vận HCO3- với Na+ và cơ chế trao đổi HCO3- với Cl-.

1.png

-Trong lòng ống, H+ được bài tiết kết hợp với HCO3- đã được lọc (filtered HCO3-) để tạo thành H2CO3, sau đó sẽ phân ly thành CO2 và H2O dưới sự xúc tác của enzyme CA bờ bàn chải (brush border CA). Tiếp theo đó là CO2 và H2O sẽ khuếch tán vào bên trong tế bào để bắt đầu lại chu trình.

– Kết quả của quá trình trên là: có sự tái hấp thu HCO3- thực (net reabsorption). Tuy nhiên, không có sự bài tiết thực của H+ (do H+ đã được tái hấp thu sau khi bài tiết vào lòng ống để bài tiết tiếp sau đó).

b. Điều hòa việc tái hấp thu HCO3- đã lọc:

– Filtered load (mình không biết dịch thế nào là chính xác, nên tạm dịch là tải trọng lọc): khi tăng tải trọng lọc dẫn đến tăng tốc độ tái hấp thu HCO3-. Tuy nhiên, nếu nồng độ HCO3- quá cao (kiềm chuyển hóa), tải trọng lọc sẽ vượt qua khả năng tái hấp thu và dẫn đến việc HCO3- sẽ bị thải ra nước tiểu.

– PCO2:

+Tăng PCO2 => tăng H+ nội bào => tăng bài tiết H+ ra lòng ống => tăng tái hấp thu HCO3-. Đây là cơ chế cơ bản để thận bù trừ khi nhiễm toan hô hấp (respiratory acidosis).

+Giảm PCO2 => giảm H+ nội bào => giảm bài tiết H+ ra lòng ống => giảm tái hấp thu HCO3-. Đây lại là cơ chế cơ bản đề thận bù trừ khi nhiễm kiềm hô hấp (respiratory alkalosis).

Thể tích dịch ngoại bào (ECF volume: Extracellular Fluid Volume): liên quan đến isosmotic reabsorption.

+Khi ECF tăng => giảm tái hấp thu HCO3-.

+Khi ECF giảm => tăng tái hấp thu HCO3-.

Angiotensin II:

Kích thích sự trao đổi giữa Na+ và H+ tại thành của lòng ống => tăng tái hấp thu HCO3-.

2) Bài tiết H+ cố định:

– H+ cố định được tạo ra từ việc dị hóa protein và phospholipid được bài tiết bởi 2 cơ chế đó là thông qua dạng titratable acid (là H+ được thải ra với các chất đệm trong nước tiểu) và NH4+

a. Bài tiết H+ qua dạng titratable acid đó là H2PO4-:

Titratable acid được bài tiết xuyên suốt nephron nhưng chủ yếu ở trong các tế bào alpha xen giữa (alpha-intercalated cells) của phần cuối ống lượn xa và ống góp.

Số lượng H+ được bài tiết ở dạng này phụ thuộc vào số lượng đệm có trong nước tiểu (thường là HPO4[2-]) và pK của hệ đệm.

2.png

-H+ và HCO3- được tạo ra trong tế bào từ CO2 và H2O (xúc tác là enzyme CA nội bào). Phần H+ sẽ được tiết vào lòng ống bằng bơm H+ – ATPase hay H+ – K+ ATPase, và phần HCO3- sẽ được tái hấp thu vào trong máu bằng con đường trao đổi HCO3- với Cl- (HCO3- mới). Trong lòng ống, H+ sẽ kết hợp với HPO4[2-] để tạo thành H2PO4- để được bài tiết.

-H+ ATPase sẽ tăng hoạt động dưới tác dụng của Aldosterone.

-Kết quả của quá trình trên là: có sự bài tiết thực của H+ và đồng thời cũng có sự tái hấp thu thực của HCO3- mới tổng hợp.

-Do H+ được bài tiết trong nước tiểu nên pH của nước tiểu sẽ trở nên thấp dần và giá trị nhỏ nhất của pH nước tiểu là 4,4.

b. Bài tiết H+ qua dạng NH4+:

Ba phần của nephron tham gia vào bài tiết H+ qua dạng NH4+ đó là: ống lượn gần , phần dày đoạn lên của quai Henlé và các tế bào alpha xen giữa của ống góp.

Số lượng H+ được bài tiết qua dạng NH4 phụ thuộc vào cả số lượng NH3 được tổng hợp bởi tế bào thận và cả pH của nước tiểu.

3.png

-NH3 được tạo ra trong tế bào thận từ Glutamine. Sau đó nó khuếch tán theo gradient nồng độ ra khỏi tế bào vào bên trong lòng ống.

-H+ và HCO3- được tạo trong tế bào từ CO2 và H2O. Phần H+ được tiết vào trong lòng ống thông qua H+ ATPase hay H+ – K+ ATPase, sau đó sẽ kết hợp với NH3 để tạo NH4+ rồi được bài tiết ra ngoài với nước tiểu. Phần HCO3- sẽ được tái hấp thu vào máu (HCO3- mới).

-Lý do NH3 khuếch tán được từ tế bào vào trong lòng ống nhưng NH4+ không thể khuếch tán ngược lại là do NH3 là chất tan trong lipid nhưng NH4+ thì không.

-Khi pH của dịch trong ống càng thấp thì sự bài tiết H+ qua dạng NH4+ càng nhiều. Do ở pH thấp thì nhiều NH3 chuyển thành NH4+ và điều đó càng làm gia tăng gradient nồng độ cho NH3 khuếch tán.

-Khi bị toan hóa, sẽ xảy ra sự gia tăng tổng hợp NH3 để thích nghi và cơ chế là làm gia tăng sự bài tiết H+.

-Tăng Kali huyết sẽ ức chế tổng hợp NH3 => giảm bài tiết H+ và ngược lại khi giảm Kali huyết. Cơ chế là do có sự trao đổi giữa H+ và K+ tại màng tế bào thận, khi tăng Kali huyết, Kali sẽ gia tăng đi vào và H+ vì thế sẽ gia tăng thoát ra khỏi tế bào thận => tăng pH trong tế bào thận => ức chế sự tổng hợp NH3 từ Glutamine và ngược lại.

Tham khảo:
BRS Physiology 5th (Renal and Acid Base Physiology)
Physiology 4th Linda Costanzo (Renal Mechanisms in Acid Base Balance)

 

Bài viết của thành viên KEN – DSYS

Xem thêm và thảo luận tại đây.

Sự cân bằng giữa các yếu tố bảo vệ và tấn công dạ dày – ruột

Dạ dày là 1 phần của ống tiêu hoá mà có chức năng chính là lưu trữ tạm thời thức ăn. Ngoài ra dạ dày còn tiết enzyme tiêu hoá sơ bộ protein và axit HCl để khởi đầu quá trình tiêu hoá protein. Câu hỏi đặt ra ở đây là: làm cách nào dạ dày lại không bị phá huỷ bởi chính chất tiết của nó (HCl, pepsin)?

Các yếu tố bảo vệ và tấn công dạ dày.

[IMG]

a) Các yếu tố bảo vệ:

+ Lớp chất nhầy: có thành phần là chủ yếu là mucin (glycoprotein cao phân tử), phospholipids, chất điện giải và nước (chiếm 95%). Lớp chất nhầy này được tiết ra từ 3 loại tế bào tiết nhầy khác nhau là surface mucous cells (trên bề mặt dạ dày), mucous neck cells (ở vị trí mà gastric pit nối liền với gastric gland)glandular mucous cells (ở gastric gland trong hang vị). Nhiệm vụ của nó là hình thành một hàng rào bảo vệ, ngăn cách biểu mô dạ dày với chất phá huỷ.
[IMG]

+ HCO3- : được tiết ở cả tế bào biểu mô thân vị và hang vị. Mặc dù sự tiết HCO3- là thấp so với sự tiết axit, nhưng HCO3- đóng một vai trò cực kì quan trọng trong việc duy trì pH lớp chất nhầy ~ 7.0. Chúng trung hoà axit khuếch tán vào lớp nhầy trước khi axit có thể “chạm tới” tế bào biểu mô. Hơn thế nữa, nếu pepsin “chui vào” lớp nhầy này, nó sẽ bị bất hoạt (inactivated) bởi vì đây là môi trường kiềm (nồng độ HCO3- cao).

+ Prostaglandins: đóng vai trò chính trong việc duy trì tình trạng nguyên vẹn của lớp chất nhầy(lớp nhầy liên tục bị bào mòn và được tái tạo liên tục – chúng không “tĩnh” – static). Ví dụ, prostaglandins ngăn chặn hay làm đảo ngược tổn thương thứ phát gây ra bởi salicylatesmuối mật và ethanol. Hiệu quả bảo vệ của prostaglandins là kết quả của nhiều hoạt động bao gồm khả năng ức chế sự tiết axit, kích thích tiết cả HCO3- và chất nhầy, tăng lưu lượng máu đến niêm mạc, làm giảm nhẹ đáp ứng viêm tại chỗ gây ra bởi axit và tái tạo tế bào biểu mô dạ dày.

+ Mucosal blood flow (lưu lượng máu đến niêm mạc): đóng vai trò vận chuyển các chất dinh dưỡng và oxy cho quá trình tái tạo lại tế bào bị phá huỷ, cũng như loại bỏ các chất độc hại trong quá trình chuyển hoá.

+ Growth factors (yếu tố tăng trưởng): bao gồm EGF (Epidermal Growth Factor), TGF(Transforming Growth Factor) α và FGF (Fibroblast Growth Factor) điều biến quá trình phục hồi.

*Nếu tế bào biểu mô dạ dày chỉ bị phá huỷ ít, các tế bào bên cạnh vết thương đó có thể di trú qua bù đắp lại, phục hồi lại vết thương đó (restitution). Nhưng nếu sự phá huỷ lớn mà sự bù đắp không hiệu quả thì cần phải gia tăng sản sinh tế bào (proliferation). Lúc này prostaglandins và EGF, TGF-α sẽ điều hoà quá trình đó.

b) Các yếu tố tấn công:

+ H+ và pepsin: Khi bị kích thích, tế bào thành (parietal cell) tiết 1 dung dịch axit mà chứa khoảng 160mmol/l HCl (pH của dung dịch này ~ 0.8!). Khi pepsinogen đầu tiên được tiết ra, nó chưa có tác dụng tiêu hoá protein ngay. Tuy nhiên, ngay khi tiếp xúc với dung dịch axit HCl, nó biến thành dạng hoạt động là pepsin. Chức năng của pepsin là tiêu hoá trực tiếp protein thành các chuỗi peptide nhỏ hơn để các enzyme tiếp theo của tuỵ làm việc dễ dàng hơn.
Thử tưởng tượng, nếu dạ dày không có được cơ chế bảo vệ liên tục, liệu nó có thể “trụ vững” trước 2 “sát thủ” này không!!!

+ Ngoài ra còn có các tác nhân tấn công dạ dày khác, mà tiêu biểu nhất có lẽ là Helicobacter pylori (Hp). 
[IMG]

Sau khi xâm nhập cơ thể, Helicobacter pylori sẽ chui vào lớp nhầy bảo vệ niêm mạc dạ dày, tại đây chúng tiết ra những chất làm kích thích dạ dày tiết nhiều acid hơn. Không những thế chúng còn làm suy yếu lớp nhầy bảo vệ và tiết ra một số độc tố làm tổn thương các tế bào nằm bên dưới lớp nhầy. Do đó niêm mạc dễ dàng bị ăn mòn bởi chất acid có trong dịch tiêu hóa của dạ dày, gây ra viêm loét dạ dày hay tá tràng. (*)

+ Thuốc kháng viêm không chứa steroid (NSAIDs): Nhắc lại một chút, như đã nói ở trên,prostaglandins đóng vai trò chính trong việc sửa chữa, duy trì lớp chất nhầy. Prostaglandins có nguồn gốc từ arachidonic acid trên màng tế bào.
[IMG]

Enzyme chính trong việc tổng hợp prostaglandins là cyclooxygenase (COX). Nó có 2 đồng dạng là COX-1 và COX-2.

Enzyme COX-1 được biểu lộ trong các mô, bao gồm dạ dày, tiểu cầu, thận và các tế bào nội mô. Phân tử đồng dạng đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì tính toàn vẹn của chức năng thận, tập kết tiểu cầu, và sự nguyên vẹn của lớp nhầy ống tiêu hoá (vì chúng sinh tổng hợp prostaglandins mà có nhiệm vụ duy trì lớp nhầy).

Ngược lại enzyme COX-2 được biểu lộ khi có kích thích viêm, tổng hợp PGI2, PGE2 -> đáp ứng viêm. Chúng có trong đại thực bào (macrophage), bạch cầu (leukocyte), nguyên bào sợi (fibroblast) và những tế bào hoạt dịch (synovial cells).

Mặt lợi ích của thuốc NSAIDs là ức chế COX-2 trong mô viêm. Nhưng đồng thời nó cũng ức chế luôn COX-1, dẫn đến loét niêm mạc ống tiêu hoá hay rối loạn chức năng thận. Vì thế người ta đã chế tạo ra loại thuốc NSAIDs có tính chọn lọc cao với COX-2, tăng lợi ích làm giảm đáp ứng viêm và thu hẹp khả năng tổn hại ống tiêu hoá. Thế nhưng thuốc ức chế chọn lọc COX-2 đó lại có tác hại lên hệ tim mạch, làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim (myocardial infarction).

Thêm một chút về sinh tổng hợp acid arachidonic:
[IMG]

Trong tế bào, acid arachidonic không tồn tại ở dạng acid béo tự do mà chủ yếu được este hoá trên màng phospholipids, phần lớn là trong hợp chất phosphatidylcholine và phosphatidylethanolamine. Acid arachidonic được tạo ra bằng cách: enzyme phospholipase A2 thuỷ phân liên kết este ở vùng “cleavage site”.

+ Stress: ảnh hưởng đến hệ thần kinh gây nhiều xáo trộn sinh lý trong cơ thể (có thể gây tăng tiết acid dạ dày dẫn đến loét dạ dày…)

+ Smoking (hút thuốc), alcohol (uống rượu): trong khói thuốc và rượu có nhiều chất độc hại, làmtrầm trọng thêm tình trạng viêm loét, gây đáp ứng viêm với những tế bào dưới niêm mạc, từ đó ảnh hưởng đến hoạt động bình thường của dạ dày.

Sự cân bằng giữa 2 yếu tố bảo vệ và tấn công phía trên giúp dạ dày “an toàn” trong điều kiện khắc nghiệt (pH trong lòng dạ dày có thể bằng 1 hoặc thấp hơn).
Tuy nhiên khi lớp nhầy bảo vệ biến mất (1) hay tiết quá nhiều H+ và pepsin (2) hoặc cả (1) và (2) thì sẽ dẫn đến bệnh loét dạ dày, tá tràng (tuỳ theo vị trí giải phẫu mà loét có thể ở dạ dày, tá tràng hoặc cả hai).

Nguồn trích dẫn:
(*)http://www.bvdaihoc.com.vn/bv/news.asp?bvdh.umc=Details&action=109
Harrison’s Principles of Internal Medicine 18th. Part 14 Disorders of the Gastrointestinal System.
Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd 2010 (LANGE Basic Science)
Medical Physiology, Walter F.Boron, Emile L.Boulpaep

 – drDream – Thành viên diễn đàn Đọc sách Y sinh.

Xem thêm thảo luận tại đây.

Ca2+/TI THỂ VÀ HOẠT ĐỘNG TẾ BÀO

Ca2+/TI THỂ VÀ HOẠT ĐỘNG TẾ BÀO

Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long

Đại cương

Tế bào Eukaryote dự trữ Ca2+ trong lòng sarco/endoplasmic reticulum (SR/ER) và ở trong bộ Golgi. Ca2+ trong các bào quan cần thiết cho quá trình thủy phân ATP dưới xúc tác của SR/ER ATPase (SERCA) và Secretory pathway Ca2+-ATPase (SPCA), do vậy nồng độ của Ca2+ rất dao động, từ  µM đến mM, đủ tạo ra thêm một thành phần gradient điện thế nội bào. Sự phóng thích Ca2+ được thực hiện bởi các kênh ion không đặc hiệu, bao gồm thụ thể của 1,4,5 trisphosphate (InsP3R) và thụ thể ryanodine (RyR, đặc biệt là ở cơ vân và cơ tim) trong lộ trình tín hiệu của inSP3 (một phân tử truyền tin thứ 2) hoặc cADP ribose, cADPR đối với RyR và cuối cùng là bởi các kênh Ca2+ cảm ứng điện thế nằm trên màng (tế bào cơ). Các bào quan khác như ti thể, peroxisomes, các túi tiết, nhân, cùng với các Ca2+ binding protein ở trong bào tương hiệp đồng tạo ra sự biến đổi nồng độ của Ca2+ nội bào, tạo ra các quá trình điều hòa Ca2+ rất chặt chẽ. Những tri thức cơ bản về lộ trình tín hiệu của Ca2+ đã được đề cập ở một chương riêng. Ở chương này, chúng ta sẽ chỉ đề cập đến vai trò của Ca2+/ti thể mà thôi.

Hình 39.1: Na+/Ca2+ exchanger (NCX) và uniporter ti thể là các bơm Ca2+ hiệu quả khi nồng độ Ca2+ bào tương tăng cao do có năng lực bơm cao và ái lực với Ca2+ thấp. PMCA (plasma membrane Ca2+-ATPase) và SERCA (sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) có khả năng bơm thấp hơn nhưng ái lực lại cao hơn nên có thể đưa Ca2+ về lại nồng độ của trạng thái nghỉ.

Như chúng ta đã biết, ti thể là một bào quan có khả năng “thiên bẩm” trong việc đáp ứng với các lộ trình tín hiệu Ca2+ và cả góp phần kiểm soát hay giải mã (decode) nó. Do vậy, Ca2+ tự thân nó rất cần thiết cho chức năng của ti thể: 3 enzyme dehydrogenase của vòng Krebs (pyruvate dehydrogenase, α-ketoglutarate dehydrogenase và isocytrate dehydrogenase) đều được hoạt hóa bởi Ca2+. Trong chuỗi truyền điện tử, F1F0 ATPase và ATP translocator được điều hòa bởi Ca2+. Vì chức năng của Ca2+ quan trọng như vậy, nên các cơ chế nhằm kiểm soát Ca2+ là cần thiết để tạo ra các đáp ứng khác nhau, đôi khi ngược hẳn nhau: tạo ra năng lượng hay tham gây ra apoptosis. Điều cuối cùng ta cần biết ở đây nữa là ti thể không phải chịu sự chi phối hoàn toàn của Ca2+ mà ngược lại, nó sử dụng Ca2+ như phương tiện giao tiếp với các thành phần khác của tế bào. Vậy nên ta có thể xem Ca2+ là ngôn ngữ chung của chúng.

Chúng ta sẽ cùng nhau nói về vai trò của Ca2+ trên cương vị phân tử điều biến hoạt động của ti thể và vai trò của ti thể như một bào quan điều biến hoạt động của tế bào phụ thuộc Ca2+.

Hình 39.2: Ti thể được năng lượng hóa nhờ pyruvate – phân tử khi vào ti thể sẽ chuyển hóa theo chu trình TCA và qua chuỗi truyền điện tử tạo năng lượng. Như chúng ta đã thảo luận ở một chương riêng, sự chênh lệch điện thế giữa màng ngoài và màng trong ti thể là từ -150 đến -180 mV, tạo thuận lợi để tạo ATP và hấp thu Ca2+. Sơ đồ trên mô tả khái quát mối liên hệ giữa chuyển hóa của ti thể và lộ trình tín hiệu Ca2+.

 

Các diễn viên chính trong vở kịch của Ca2+ ti thể

Từ những năm 60 của thế kỉ trước, hàng loạt các nghiên cứu về vai trò của ti thể được tiến hành. Mục tiêu cuối cùng, lớn nhất, là tìm cho bằng được các protein tải Ca2+ của ti thể. Trong suốt 50 năm nghiên cứu, người ta đã xác định được cơ chế Ca2+ đưa vào và đẩy ra ngoài ti thể một cách bao quát, chi tiết cách Ca2+ đi vào. Nhưng, mãi đến năm 2011, người ta mới biết được sự hiện diện của Na+/Ca2+ exchanger (một trong 2 hệ thống đưa Ca2+ ra ngoài). Trong suốt chặn đường từ trong chất nền ti thể đi ra ngoài bào tương hay ngược lại, Ca2+ phải vượt qua 2 chướng ngại làm giảm tính thấm của ion, đó là: lớp màng ngoài (OMM) và lớp màng trong (IMM).Màng ngoài có nhiều lỗ kênh (porines) và ngày trước, người ta cho rằng nó thấm tự do với Ca2+, nhưng theo các nghiên cứu từ năm 2006 trở lại đây, người ta ghi nhận được có sự hiện diện của các kênh chọn lọc anion phụ thuộc điện thế và sự tác động nhất định của nó đến tính thấm của Ca2+. Màng trong ti thể, như chúng ta đã biết, là một lớp màng không có tính thấm với ion và các phân tử chuyển hóa. Nó là nơi các phản ứng phosphoryl hóa oxi hóa xảy ra (vì nó có các phức hợp tham gia chuỗi truyền hô hấp) và cũng có các protein đảm bảo cho Ca2+ có thể đi vào và đi ra khỏi chất nền bên trong.

Hình 39.3: Cân bằng nội môi của Ca2+ ti thể ở trạng thái nghỉ. (a) Theo sau sự kích thích, sự mở kênh InsP3R và RyR. Các “diễn viên” tham gia quá trình tải Ca2+ được đề cập. VDAC – voltage-dependent anion channel; RaM – rapid mode of uptake, GRP75-glucose regulated protein 75, MPTP – mitochondrial permeability transition pore.

Quá trình đưa Ca2+ vào ti thể là một quá trình điện tính không phụ thuộc vào sự cân bằng gradient điện hóa. Bằng chứng là sự chuyển vị của H+ từ chất nền đến khoảng gian màng liên quan tới chuỗi truyền điện tử ở màng trong, nơi mà điện thế màng tế bào ở mức -180mV. Mức điện thế này tạo một lực để cho Ca2+ xâm nhập vào bên trong. Do vậy, ta cũng cần biết rằng, nếu không duy trì được nồng độ H+ cần thiết xuyên qua lớp màng trong, nghĩa là không tạo ra được sự chênh lệch điện thế đủ cao, quá trình hấp thu Ca2+ cũng sẽ không thể xảy ra.

Protein tải Ca2+ đơn độc (Ca2+ uniporter, MCU) được phát hiện năm 2004 và mãi đến năm 2011 mới xác định được nó có cấu trúc dạng lỗ (pore-forming channel), được cho là một cổng ion chọn lọc, có cơ chế hấp thu nhanh (rapid mode, RaM) – đóng vai trò cơ bản trong quá trình hấp thu Ca2+ của ti thể. Cơ chế đưa Ca2+ ra ngoài bao gồm 2 thành phần, có và không phụ thuộc vào Ca2+, biểu hiện bởi 2 loại protein tải là 3Na+/Ca2+ và 2H+/Ca2+ antiporter; đồng bộ với lực gây ra bởi sự di chuyển của H+ trong chuỗi hô hấp tế bào.

Hình 39.4: Nhiệt động học Ca2+ của ti thể và sự hoạt hóa chu trình TCA & phản ứng phosphoryl hóa oxy hóa.

Sự hấp thu Ca2+ ti thể

Năm 2004, người ta đã xác định được MCU là một kênh Ca2+ có tính chọn lọc rất cao với hằng số bán hoạt K0.5 là 19mM Ca2+, và vị trí hoạt hóa cũng chính là vùng tải. Chuỗi thứ tự tính thấm của protein này lần lượt làCa2+>Sr2+>Mn2+>Ba2+>Fe2+>La3+. Điểm thú vị là Ca2+ tự thân nó hoạt hóa MCU trong khi La, Mg2+, Ru đỏ (RR), KB-R7943 lại có vai trò ức chế. Một lần nữa ta lại nhìn thấy sự “đối đầu” của Mg2+ và Ca2+– một hiện tượng góp phần đáng kể trong quá trình điều hòa tác động của Ca2+. Ngoài ra, các polyamine được tin là đóng vai trò sinh lý quan trọng đối với Ca2+ vì nó giúp khởi động quá trình hấp thu Ca2+ của ti thể khi nồng độ Ca2+ tại đây ở mức thấp. Taurine ở mức mM cũng có thể hoạt hóa MCU. Điểm kì lạ nhất liên quan tới quá trình này liên quan đến các nucleotides, nó vừa có thể hoạt hóa, vừa có thể ức chế MCU và người ta cũng chưa rõ cơ chế tác động của nó như thế nào.

Hình 39.5: Ion calcium được vận chuyển trực tiếp giữa ER và ti thể tại “khớp nối” giữa 2 bào quan này. Quá trình chuyển đổi được điều hòa bởi thụ thể IP3 và các uniporter.

Khi nghiên cứu về các lộ trình tín hiệu có liên quan đến Ca2+, cụ thể là trường hợp của các phân tử ức chế p38 MAPK, người ta cũng đã phát hiện được rằng lộ trình tín hiệu phụ thuộc vào các protein kinase (tyrosine kinase, serine/threonine kinase,…) có vai trò điều biến dòng Ca2+ đi vào.

Như chúng ta đã biết, sự vận chuyển Ca2+ có liên quan đến sự vận động của H+. Vào năm 2007, người ta lại ghi nhận được sự vận chuyển của các ion H+ có liên quan đến các protein tải ion âm – trường hợp này là các acid hữu cơ, theo chiều từ chất nền ti thể ra khoảng gian màng. Vậy, cơ chế này cũng ảnh hưởng gián tiếp tới sự vận chuyển của Ca2+.

Đọc trọn vẹn bài viết tại đây.

CÁC KHIẾM KHUYẾT TÍN HIỆU VÀ BỆNH TẬT

CÁC KHIẾM KHUYẾT TÍN HIỆU VÀ BỆNH TẬT

Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long 

Tổng quan

Có nhiều bệnh tật sinh ra do các khiếm khuyết về lộ trình tín hiệu trong tế bào và biểu hiện cũng vô cùng phong phú. Các sinh vật gây bệnh hay virus có thể can thiệp vào các quá trình truyền tin và gây ra sự rối loạn sau đó. Mục “Hiện tượng tái cấu trúc hệ thông tin và bệnh tật” sẽ cho chúng ta cái nhìn tổng quan về cơ chế gây ra sự khiếm khuyết thông tin và các bệnh tương ứng. Các bệnh nặng ở người như cao huyết áp, bệnh tim mạch, đái tháo đường và các thể rối loạn tâm thần  đều có liên quan đến sự nảy sinh của các lộ trình điều chỉnh kiểu hình  một cách tinh vi (phenotypic modification of signaling pathways). Khi sự điều chỉnh này xảy ra, hiện tượng tái cấu trúc kiểu hình gây ra các biến đổi hoạt động chức năng của tế bào và rồi dẫn đến tình trạng bệnh tật. Thật sự rất khó để có thể thiết lập được chính xác mối quan hệ giữa các khiếm khuyết thông tin dẫn đến bệnh tật. Tuy nhiên, đã có một số ít các quá trình được hiểu tương đối có hệ thống và đã mang lại thành công trong các phương pháp điều trị tương ứng.

Ngoài ra người ta còn quan tâm đến hiện tượng điều chỉnh kiểu gene (genotypic modifications) đến từ quá trình đột biến các tế bào sinh dưỡng (somatic) và tế bào mầm (germline). Các nghiên cứu dần hé lộ triển vọng trong chẩn đoán sớm và điều trị. Tuy nhiên, rất khó có thể chữa dứt điểm các bệnh tật có sự liên hợp đột biến của nhiều gene.

Từ những điều trên, chúng ta cũng đã phần nào hiểu được sự quan trọng và cần kíp của việc phải tìm hiểu nhiều hơn những tình trạng bệnh này ở mức độ phân tử để có thể tạo ra các phương pháp chữa trị hiệu quả.

Chương này tập trung vào việc phân loại và giới thiệu một số hình ảnh minh họa điển hình.

Các vi sinh vật gây bệnh và virus

Các vi sinh vật và virus gây bệnh này sử dụng tác nhân gây độc của nó tác động vào các quá trình tín hiệu, gây ra biến đổi chức năng ở các tế bào đặc hiệu:

–          Bệnh lỵ khuẩn que (bacillary dysentery) gây ra bởi Shigella flexneri. Chất độc của vi khuẩn này ngăn cản quá trình tái cấu trúc sợi actin bởi tác động của PtdIns4,5P2 và còn có khả năng hoạt hóa lộ trình tín hiệu PtdIns 3-kinase.

Shigella flexneri gây ra sự xáo trộn các lộ trình tín hiệu của tế bào chủ để giúp nó dễ dàng xâm nhập vào tế bào và sinh độc tố. S. flexneri xâm nhập vào tế bào chủ cùng với protein tác hiệu IpgD (Có chức năng thủy phân PtdIns 4,5P2 thành PtdIns5P). Quá trình xâm nhập của vi khuẩn vào tế bào trở nên dễ dàng khi nồng độ PtdIns4,5P2 giảm xuống đến mức kiệt quệ (vì nó là chất điều hòa sự tái cấu trúc của sợi actin). Hơn nữa, PtdIns5P sau khi tạo ra sẽ hoạt hóa lộ trình PtdIns5P – có thể điều hòa một số hoạt động của tế bào chủ, cụ thể như hoạt hóa PtdIns 3-kinase lớp IA và hậu quả là tế bào không có apoptosis. (Nên nhớ rằng lộ trình PtdIns 3-kinase là một quá trình điều hòa apoptosis liên quan đến hormone rất mạnh)

–          Bệnh tả (cholera) gây ra bởi vi khuẩn Gram (-) Vibrio cholerae. Vi khuẩn này tiết độc tố tả (cholera toxin, CT), nó gây ra hiện tượng mất nước nhiều, nôn ói và chuột rút (muscle cramps) vì CT hoạt hóa lộ trình tín hiệu cAMP.

CT có một tiểu đơn vị xúc tác A và năm tiểu đơn vị B. Các tiểu đơn vị B gắn độc tố tả vào bề mặt của tế bào với gangliosode GM1 và nhờ vậy tiểu đơn vị A được đưa vào bên trong tế bào biểu mô ruột non. Tiểu đơn vị A xúc tác chuyển ADP-ribose từ NAD tới amino acid arginine ở tiểu đơn vị α của Gs. Sự ADP ribosyl hóa này làm cho Gs không thể thủy phân GTP được nữa, do vậy G protein bị khóa lại và nó luôn ở trong trạng thái hoạt hóa nên kích thích quá trình tiết của ruột non không ngừng.

–          Bệnh Chlamydia gây ra bởi Chlamydia trachomatis do nó có khả năng ức chế hiện tượng thực bào của macrophages.

–          Bệnh Listeriosis gây ra bởi Listeria monocytogenes – một vi khuẩn grame (+) có khả năng sống trong macrophages vì có khả năng “trốn” khỏi màng của lysosome của macrophages.

–          Loét dạ dày gây ra bởi Helicobacter pylori.

Loét dạ dày do acid sinh ra quá mức và hủy hoại lớp niêm mạc dạ dày. HP gắn vào bề mặt của tế bào biểu mô bởi nhiều protein kết dính. Ligand của CagA (CagL)có motif RGD giúp nó gắn được với phức hợp integrin α5β1 trên bề mặt màng tế bào, do vậy hoạt hóa được lộ trình tín hiệu của integrin tạo điều kiện cho CagA (một oncoprotein) được đưa vào tế bào và được hoạt hóa tại đây.

Khi vào được tế bào biểu mô, CagA tương tác với  các protein điều hòa tại đó, phá vỡ các liên kết vòng bịt bằng cách liên kết với ZO-1, JAM và họ enzyem serine-threonine kinase: “partitioning-defective 1 (PAR1)/microtubule affinity-regulating kinase” (MARK). Quá trình này dẫn đến mất tính phân cực của tế bào, gây loét, viêm và có thể dẫn đến ung thư dạ dày.

Cơ chế gây tăng tiết acid của HP vẫn còn chưa rõ ràng. Người ta tìm được bằng chứng về các tác động của nó đến quá trình tiết gastrin, ảnh hưởng đến quá trình điều hòa của tế bào D, tế bào G đối với sự tiết acid của tế bào thành.

–          Bệnh lao (tuberculosis) gây ra bởi Mycobacterium tuberculosis vì nó có khả năng ức chế quá trình trưởng thành của thể thực bào (phagosome maturation).

Khi một tác nhân gây bệnh bị chuyển vào túi thực bào, nó sẽ bị giết bởi các enzyme thủy phân. M. tuberculosis phá vỡ quá trình này bằng cách tắt dòng tín hiệu Ca2+. Sự ức chế này được cho là có phụ thuộc vào lipoarabinomannan (LAM, cũng thuộc PAMPs) được giải phóng từ vi khuẩn. LAM hoạt động thông qua thụ thể Toll-like 2 (TLR2), tác động trực tiếp tới hoạt động của phospholipase D trong giai đoạn sinh ra chất truyền tin huy động Ca2+ có tên là sphingosine 1-phosphate (S1P). tuy nhiên, vi khuẩn lao cũng có thể bị giết bởi đại thực bào nếu ATP hoạt hóa các hệ thống thông tin Ca2+ có nguồn gốc ngoại bào qua thụ thể P2x7.

 

Hiện tượng tái cấu trúc hệ thông tin và bệnh tật

Tất cả các tế bào đã biệt hóa đều có một hệ thông tin (signalsome) có vai trò tạo ra các tín hiệu đầu ra bình thường để duy trì chức năng của nó. Tình trạng bệnh lý có thể là hậu quả của một quá trình tái cấu trúc hệ thông tin cả về kiểu hình (phenotypic) và kiểu gene (genotypic).

Một trong những điều quan trọng khi tìm hiểu về mối quan hệ giữa hiện tượng tái cấu trúc hệ thông tin và bệnh tật là giải thích cho được câu hỏi “làm sao hệ thông tin đáp ứng với một sự thay đổi cường độ kích thích?”. Vì khi các thành phần của hệ thông tin bị tái cấu trúc, khoảng tác dụng (operational range) của nó sẽ bị tác động, gây ra hiện tượng tăng hay giảm nhạy với kích thích rồi dẫn tới tình trạng bệnh lý.

Tái cấu trúc kiểu hình hệ thông tin

Trong suốt quá trình phát triển, quá trình biểu hiện hệ thông tin (signalsome expression) sẽ tạo ra hệ thông tin đặc trưng cho từng loại tế bào, phù hợp với chức năng của nó. Những hệ thông tin đặc hiệu này được duy trì liên tục nhờ quá trình phiên mã, sự ổn định của hệ thông tin (signalsome stability),… tuy nhiên, sự tái cấu trúc có nhiều vai trò như:

–          Tăng lực co bóp cơ tim xảy ra khi gắng sức. Đáp ứng inotropic này có được nhờ vào lộ trình tín hiệu Ca2+ ở tâm thất và quá trình phosphoryl hóa thuận nghịch các phân tử tín hiệu sẽ giúp tế bào cơ tim có thể sinh ra lượng Ca2+ lớn hơn.

–          Hiện tượng synaptic plasticity xảy ra trong trí nhớ tạm thời là kết quả của quá trình phosphoryl hóa phụ thuộc Ca2+ của thụ thể AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid) trên tủy tiếp hợp (synaptic spine).

–          Trong quá trình co cơ bám xương, yếu tố nhân (nuclear factor) của tế bào T hoạt hóa (NFAT) duy trì tình trạng của nó và quá trình ức chế này có thể làm biến đổi sợi cơ. Đây là ví dụ của hiện tượng tái cấu trúc, các sợi cơ bám xương trải qua sự thay đổi kiểu hình như là một phản ứng đáp ứng với sự thay đổi các yếu tố tác động vào chức năng của nó.

–          Trong quá trình mang thai, tế bào cơ tử cung trải qua các quá trình thay đổi hệ thống lộ trình tín hiệu của nó để hoạt hóa các phân tử dao động trên màng tế bào (oscillator). Nhờ vậy, nó có thể sinh ra các tín hiệu điện để có thể co thắt mạnh trong suốt quá trình lâm bồn.

Các ví dụ trên đều có một đặc điểm chung là sự thay đổi kiểu hình tín hiệu là một phản ứng bình thường. Bằng cách đó, tế bào có thể thực hiện được chức năng của mình. Tuy nhiên, khi quá trình tái cấu trúc này trở nên bất thường, nó có thể sinh ra các hệ tín hiệu bất thường và do vậy cho ra các tín hiệu không phù hợp, gây ra nhiều tình trạng bệnh lý khác nhau.

Một trong những vấn đề chính hiện nay này là hiện tượng tái cấu trúc thuận nghịch tìm ẩn. Đây là lý do tại sao nhiều công ty Dược nỗ lực nghiên cứu các loại thuốc, nhất là loại khóa thụ thể và bất hoạt protein kinase sao cho chúng phù hợp với các quá trình biến đổi kiểu hình này.

Sau đây chúng ta sẽ tìm hiểu một số rối loạn bệnh lý thường gặp có liên quan đến quá trình này. Ở đây chỉ trình bày một cách hết sức sơ khai với mục đích định hướng cho người đọc tự tìm hiểu trong các sách chuyên khảo cho từng loại bệnh một.

Bệnh hen

 

Hình 44.1: Sinh lý – bệnh của bệnh hen rất phức tạp. Nó gồm có sự tham gia của một số tế bào viêm tương tác lẫn nhau dẫn đến các đáp ứng viêm cấp tính và mãn tính của đường dẫn khí.

Đây là tình trạng bệnh gây ra do sự thay đổi đường dẫn khí bởi các phản ứng viêm, hiện tượng quá nhạy cảm của phế quản, sự tắt nghẽn đường dẫn khí do co thắt quá mức và phì đại các tế bào cơ trơn phế quản. Quá trình co thắt có thể được hoạt hóa do các tác nhân như acetylcholine (Ach), serotonin,…

Khả năng co thắt của các tế bào cơ này có thể tăng lên khi các phân tử dao động trên màng tế bào (oscillator) thay đổi chức năng kiểm soát tình trạng co của chúng. Ngoài ra, sự thay đổi hoạt động của PDE4D hay cơ chế tín hiệu Rho cũng là các nhân tố góp phần vào hiện tượng này vì nó có chức năng kiểm soát sự nhạy cảm của MLCK đối với Ca2+.

Các chất kích thích như (yếu tố tăng trưởng, agonist, cytokines và protein trong dịch ngoại bào,…) có thể kích hoạt sự tăng sinh của tế bào cơ trơn. Ngoài ra, tăng biểu hiện của kênh transient receptor potential 1 (TRPC1) cũng có thể góp phần làm hẹp phế quản và tăng sinh SMC.

Kênh Cl nhạy cảm với Ca2+ 1 (CLCA1) có mặt ở biểu mô phế quản và tế bào đài có hiện tượng quá điều hòa (up-regulated) trong các bệnh nhân bị hen. Do tế bào đài sản xuất chất nhày, nên nó có thể góp phần làm tình trạng hen nặng hơn.

Hình 44.2: Mô tả suy tim sung huyết từ quá trình tái cấu trúc hệ thông tin tế bào tim. Tình trạng phì đại (quá tải), suy giảm tế bào cơ và các yếu tố nội tiết sẽ dẫn đến hiện tượng tái cấu trúc mà đầu tiên hết là sự phì đại bù trừ (compensated hypertrophy) rồi sau đó tiến triển thành tình trạng phì đại không bù trừ trong suy tim sung huyết.

gan

Xơ gan là hậu quả của rất nhiều yếu tố gây hại ở người lạm dụng rượu, bị nhiễm virus viêm gan siêu vi và các chất độc khác. Một trong các biểu hiện ở giai đoạn sớm của xơ gan là hiện tượng sinh tế bào sợi (fibrogenesis) được hoạt hóa ở tác tế bào sao gan (hepatic stellate). Hoạt tính của các tế bào này giảm trong quá trình lão hóa (senescence), làm giảm bớt tác động của nó tới xơ gan.

Lộ trình tín hiệu của các tế bào gan trong xơ gan có liên quan đến hệ thống tín hiệu Smad, TGFβ, MAPK và PI3K/Akt.

Rối loạn hưng trầm cảm

Ở nước Anh có hơn hai người bị bệnh này mỗi năm. Họ thường mất khả năng tương tác với cuộc sống thật và rơi vào trạng thái ảo giác, lơ ngơ (euphoria).

Hiện tượng này đã được mô tả kĩ ở chương trước.

Hình 44.3: Mô tả lý thuyết kiểm soát chứng rối loạn hưng trầm cảm với tác dụng của Li+ và valproate.

Hội chứng Cushing’s

Đây là một bệnh nội tiết gây ra bởi sự tăng tiết quá mức cortisol ở lớp bó (zona fasciculata) tủy thượng thận. Béo phì là triệu chứng thường gặp nhất, bệnh nhân tăng cân nhanh, phân bố mỡ không đồng đều chủ yếu ở mặt làm cho bệnh nhân có bộ mặt “tròn như mặt trăng rằm”, sau gáy có bờm mỡ dưới da trông giống lưng lạc đà, tăng tích mỡ ở ngực, bụng. Ngược lại, chân tay nhỏ, khẳng khiu (mỡ ít tập trung ở vùng này làm cho cơ thể mất cân đối (béo từ mông lên đến mặt, chân tay khẳng khiu). Tuy nhiên có một số trường hợp tăng cân ít hoặc không tăng cân.

Ngoài ra, đái tháo đường, đái tháo nhạt (diabetes insipidus), tiêu chảy, động kinh, rối loạn cương dương, bệnh tim mạch, tăng huyết áp, rối loạn lưỡng cực, béo phì, loãng xương, viêm khớp dạng thấp, hội chứng Zollinger-Ellison’s,… cũng là các rối loạn bệnh lý có liên quan đến hiện tượng này.

Xem bài viết đầy đủ tại đây.

Khái luận về Kisspeptin

Có bạn hỏi mình vì sao vận động viên nữ có người lại bị rối loạn kinh nguyệt hoặc đôi khi hoàn toàn không có kinh trong một quãng thời gian. Do vậy mình viết bài này hi vọng giải quyết được phần nào thắc mắc của bạn và mở ra một số các vấn đề mới cần thảo luận thêm (liên quan tới rối loạn giấc ngủ, giảm cân,…).

Kisspeptin còn được biết đến với tên gọi metastin, là một protein được mã hóa từ gene KISS1 (1q32; 154 amino acid), nó là ligand của thụ thể GPR54 – một loại GPCR (Gq/11-coupled receptor).

Lưu ý, Kisspeptin có tính đa hình.

Vai trò của Kisspeptin/GPR54:

+ Tái cấu trúc khung xương tế bào.
+ Chu trình tiết GnRH ở tuổi dậy thì.
[IMG]
+ Ức chế Calcineurin (phân tử tiết IL-2, có vai trò rất lớn trong sự trưởng thành của Th2 cũng như Th1) do vậy có thể được cho là có vai trò ức chế miễn dịch.
+ Kích thích tiết Aldosterone khi hiện diện ở tuyến thượng thận.
[IMG]
+ Kích thích tiết Insulin khi hiện diện ở tế bào beta tụy.
+ Ức chế sự di căn của tế bào ung thư trong ung thư vú và u hắc bào ác tính (melanoma). Ngoài ra, có nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng nó còn có vai trò ức chế di căn của các loại ung thư khác như: Ung thư bàng quang, buồng trứng, tuyến giáp,…
[IMG]

Kisspeptin neuron hiện diện ở các vị trí ADP, PVN, AVPV của não bộ và được cho là có cấu trúc tương đồng với GnRH neuron.

Loại neuron này rất nhạy cảm với sự thay đổi LH và FSH trong tuần hoàn và có thụ thể để tiếp nhận và gây ra các phản ứng sinh học với các loại hormone sinh dục.

Điều cần lưu ý thêm ở đây đó là các vận động viên nữ có thể không có sự hành kinh do lượng tế bào mỡ trong cơ thể ở mức rất thấp, lượng leptin tiết ra không đủ để kích thích tổng hợp Kisspeptin, do vậy không hoạt hóa GnRH và tiết các hormone sinh dục theo đúng chu kì kinh. Vậy thắc mắc của người hỏi có thể được mô tả ở sơ đồ dưới đây:

[IMG]
Đọc thêm tại đây.

Nhược giáp – Hypothyroidism

GIẢI THÍCH CĂN BẢN SINH LÝ BỆNH HỌC NỘI TIẾT

Nhược giáp – Hypothyroidism

Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long

Tình trạng thiếu iodine là nguyên nhân hàng đầu gây ra tình trạng nhược giáp trên toàn thế giới. Bên cạnh đó, bệnh lý tự miễn (như viêm giáp Hashimoto’s) và nguyên nhân đến từ trị liệu (iatrogenic cause) là 2 nguyên nhân phổ biến nhất.

Bảng 1: Các nguyên nhân gây ra nhược giáp

Xét một trường hợp phụ nữ 48 tuổi. Có:

Triệu chứng cơ năng

–          Fatigue – mệt mỏi, cảm giác kiệt sức.

–          Weakness – suy nhược.

–          Weight gain – tăng cân.

–          Muscle cramping – vọt bẻ (chuột rút).

–          Always feel cold – luôn cảm thấy lạnh, nhạy cảm với môi trường lạnh.

–          Constipation and headache during the past 2 months – Táo bón và đau đầu tiếp diễn suốt 2 tháng nay.

Triệu chứng thực thể

–          T = 36oC, P = 50, R = 16, BMI = 32.

–          Overweight postmenopausal female – Phụ nữ mãn kinh béo phì.

–          Skin is pale, dry and thin – Da tái nhợt, khô và mỏng.

–          Hair is brittle – Tóc dễ gãy.

Cận lâm sàng

–          RBC = 3.9 Mcell/µL (normal: 4.2 – 5.4)

–          Serum TSH 6.4 mIU/mL (normal: 0.4 – 6.0)

–          Thyroxine (T43.9 µg/dL (normal 4.5 – 11.2)

–          Triiodothydronine (T380 ng/dL (normal 95 – 190)

–          TSH receptor antibody: Negative.

–          Thyroid antibodies: Positive.

Chẩn đoán xác định

Hypothyroidism caused by Hashimoto’s thyroiditis

(Nhược giáp do viêm giáp Hashimoto’s)

Bảng 2: Triệu chứng cơ năng và triệu chứng thực thể của nhược giáp theo thứ tự giảm dần sự phổ biến.

Sinh lý bệnh các triệu chứng chính

Sinh lý tuyến giáp

Hormone tuyến giáp có bản chất là amino acid nhưng thụ thể của nó nằm bên trong nhân tế bào. Sinh lý quá trình sản xuất hormone tuyến giáp được mô tả qua hình sau:

Hình 1: Tuyến giáp có rất nhiều nang chứa chất keo bao xung quanh các tế bào nang tuyến. Các tế bào nang tuyến hấp thu iodide thông qua NIS (sodium-iodide co-transporter) và sau đó dự trữ nó ở chất keo (qua pendrin, tên đầy đủ là sodium-independent chloride/iodide transporter). Tế bào nang tuyến còn tổng hợp thyroglobulin và các enzyme khác cần thiết cho quá trình gắn iodide vào tyrosine. Cần nhớ rằng tyrosine gắn kết với thyroglobulin và sau đó iodinate hóa ở trong chất keo chứ không phải trong tế bào. Mỗi tyrosine sẽ gắn 1 hoặc 2 iodide rồi dimer hóa để tạo thành T3 hay T4 một cách ngẫu nhiên rồi được ẩm bảo trở lại vào trong tế bào, sau đó được tiết vào máu.

Các chức năng của hormone tuyến giáp, cần lưu ý dạng hoạt động của hormone tuyến giáp là T(xúc tác với 5’-deiodinase type 2):

–          Cần thiết cho sự trưởng thành của tế bào não trong giai đoạn bào thai.

–          Cần thiết cho sự biệt hóa – phát triển của tế bào cũng như sự tăng trưởng của cơ thể.

–          Cần thiết cho sự tăng trưởng mô (cơ vân, tim, gan,…) và xương. Quá trình này bao gồm khả năng khởi động các quá trình tổng hợp nhiều protein cấu trúc và enzyme của tế bào. Lưu ý là vai trò của hormone tuyến giáp đối với sự tăng trưởng của xương được thực hiện trung gian qua việc tổng hợp GH/IGF-1.

–          Là thành phần quyết định mức chuyển hóa cơ bản của cơ thể. Thực hiện quá trình phosphoryl hóa oxy hóa, tiêu thụ oxygen,… để cân bằng tỉ lệ ATP/ADP cần thiết cho các hoạt động bình thường của cơ thể. Do vậy tình trạng nhược giáp gây nên một sự thiếu năng lượng toàn thể, khiến người bệnh rơi vào trạng thái mệt mỏi, suy nhược, không muốn vận động.

–          Sinh nhiệt. Trong tế bào mỡ, T3 hoạt hóa phiên mã tạo UCP1 (uncoupling protein 1). Protein này làm thất thoát H+ trong màng trong ti thể, khiến năng lượng phần lớn chuyển thành nhiệt năng thay vì đưa về dạng sử dụng chủ động ATP.

–          Điều hòa sự chuyển hóa carbohydrate, mỡ và protein.

–          Thực hiện vai trò tác hồi âm đến sự sản xuất TRH và TSH.

–    Da khô, tái nhợt, mỏng. Thiếu hormone tuyến giáp làm giảm tổng hợp protein và lipid, do vậy các thành phần của da bị giảm sút, gây ra biểu hiện trên. Xem thêm tại đây.

Hình 2: Sự chế tiết TSH bởi TRH phụ thuộc vào sự hoạt hóa PLC để tạo InsP3. Sau đó, InsP3 sẽ hoạt hóa phóng thích Ca2+ ở ER nhằm kích hoạt quá trình xuất bào của các túi tiết có chứa TSH. Ngoài ra, Ca2+ còn có thể bật đèn xanh cho sự biểu hiện của β-TSH gene. Cuối cùng, TSH chịu sự ức chế của T3 (khi phân tử này gắn vào thụ thể của nó ở nhân tế bào, nó sẽ ức chế quá trình phiên mã của gene mã hóa TSH).

 

Chức năng cụ thể được tóm lại trong bảng sau đây, cần đọc thêm các tài liệu về sinh học phân tử tế bào để nắm rõ cơ chế:

Bảng 3: Chức năng hormone tuyến giáp

Sinh lý bệnh

–          Chẩn đoán nguyên nhân nhược giáp là do viêm giáp Hashimoto’s dựa trên cơ sở là sự hiện diện của kháng thể kháng tuyến giáp.

Viêm giáp hay bệnh Hashimoto’s là một đáp ứng tự miễn trực tiếp chống lại mô tuyến giáp. Sự phá hủy cấu trúc nang làm giải phóng T3 và T4 từ chất keo có thể gây ra tình trạng cường giáp thoáng qua (hashitoxicosis). Tuy nhiên, sự phá hủy này sẽ khiến các vùng đó không còn khả năng tổng hợp hormone tuyến giáp nữa. Do vậy, nồng độ hormone tuyến giáp giảm xuống gây ra các biểu hiện nhược giáp như ta đã thấy.

–          Cần biết rằng tình trạng nhược giáp này sẽ làm tăng sản xuất TRH và TSH (do không còn đủ thành phần ức chế là T3 và T4 nữa). Nồng độ TSH tăng chính là nguyên nhân gây phì đại tuyến giáp trong trường hợp bướu cổ ở giai đoạn trễ.

–          Tăng cân trong nhược giáp là do giảm các quá trình chuyển hóa của cơ thể.

–          Như đã trình bày, T3 tạo UCP1 làm giải phóng năng lượng dưới dạng nhiệt, khi không còn đủ T3 nữa, quá trình sinh nhiệt của cơ thể bị gián đoạn và làm hạ thân nhiệt.

–          Nhịp tim chậm. Sự điều hòa nhịp tim của hormone tuyến giáp không phải là một vấn đề đơn giản, ở đây ta đề cập đến khía cạnh bản thân tế bào cơ tim, ngoài ra các bạn cần tìm hiểu thêm ảnh hưởng của hormone tuyến giáp đối với sự kiểm soát của hệ thần kinh nữa (sẽ được nói đến ở một phần khác). Hormone tuyến giáp, với khả năng kiểm soát sự tổng hợp protein, nó đóng vai trò duy trì trạng thái năng lượng cho các tế bào cơ nói chung và cơ tim nói riêng. Hormone này điều hòa biểu hiện của myosin, Ca-ATPase, kênh Na-K và hoạt động của một số enzyme khác trong sự phân giải đường cũng như chuyển hóa của ti thể để đảm bảo cả về mặt năng lượng lẫn điện thế và cơ chế gây co cơ. Khi tình trạng nhược giáp diễn ra, nó khiến cho chuyển hóa của cơ tim bị đình trệ, thiếu hụt các thành phần cần thiết cho quá trình co cơ, dẫn đến giảm hoạt động của cơ tim, biểu hiện trên lâm sàng là nhịp tim chậm. Tham khảo thêm  tại đây

Hình 3: Quan hệ giữa hệ thần kinh và các cơ quan tác động của hệ tiêu hóa.

–          Tình trạng táo bón xảy ra do rối loạn nhu động ruột. Nhu động ruột giảm vừa do giảm hoạt chức năng của cơ trơn ruột và không kém phần quan trọng là sự chi phối của hệ thống thần kinh.

Để tóm lại, chúng ta cùng xem hình ảnh minh họa sự khác nhau giữa nhược giáp và cường giáp:

Hội chứng Cushing’s

GIẢI THÍCH CĂN BẢN SINH LÝ BỆNH HỌC NỘI TIẾT

Hội chứng Cushing’s

Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long

Hội chứng Cushing’s xuất hiện ở nhiều bệnh lý khác nhau của hệ thống nội tiết, ở đây chỉ giới hạn giải thích các triệu chứng, không đào sâu nguyên nhân. Hội chứng này thường gặp ở nữ nhiều hơn nam từ khoảng 5 – 10 lần.

Xét trường hợp một phụ nữ 35 tuổi. Có:

Triệu chứng cơ năng

–          Rapid weight gain – tăng cân nhanh.

–          Excessive sweating – ra mồ hôi nhiều quá mức.

–          Recent panic attack – san chấn tâm lý gần đây.

–          The face looks swollen – plethoric moon face – Mặt “sưng” hay khuôn mặt hình mặt trăng.

–          Weakness, backaches, headaches – suy nhược, đau lưng, đau đầu.

–          Irregular periods – chukinh nguyệt không đều.

–          Frequent bruising – thường xuất hiện vết bầm/thâm tím.

Hình 1: a) Béo phì và gù lưng. b) Khuôn mặt hình mặt trăng. c) Lông nhiều hơn bình thường ở mặt và nách. Xem thêm vết rạn da ở hình g) và vết bầm tím ở hình h).

Triệu chứng thực thể

–          BP 130/86 mmHg.

–          BMI = 33.

–          The face and trunk is swollen but the arms and legs are thin – kích thước tay và chân không cân xứng với kích thước cơ thể và bị teo.

–          Depression – trầm cảm.

–          Supraclavicular fat pads – mảng mỡ thượng đòn.

Cận lâm sàng

–          Glucose tolerance: Abnormal, consistent with insulin resistance.

–          Plasma cortisol levels – 4 PM: 25 µg/dL (normal: 3-15 µg/dL).

–          24-hour urine collection for free cortisol: Abnormally high.

–          Plasma ACTH: 7 pg/mL (normal: > 20 pg/mL).

–          MRI of the pituitary: Normal.

–          CT of abdomen and chest: Adrenal tumor.

Chẩn đoán xác định

Cường cortisol nguyên phát do khối u thượng thận.

Sinh lý bệnh các triệu chứng chính

Cortisol còn được gọi là hormone đáp ứng với stress chủ đạo của cơ thể. Bình thường nó ức chế hoạt động của hệ thống miễn dịch; tăng đường huyết nhưng không thủy phân glycogen ở gan, tăng tân tạo đường ở gan và chuyển hóa amino acid; thoái giáng protein; tái phân bố mỡ vào thân và cổ.

CRH ở vùng hạ đồi hoạt hóa ACTH và sau đó ACTH sẽ hoạt hóa chế tiết cortisol. Khi nồng độ cortisol tăng lên, nó tạo thành vòng tác hồi âm ức chế cả sự tạo thành của CRH và ACTH.

Hình 2: Minh họa bệnh nhân bị Cushing’s được xác định đầu tiên ở tuổi 23 tại bệnh viện Hopkins năm 1932.

Từ các dữ kiện trên ta có thể giải thích triệu chứng chính như sau:

–          Cortisol thoái giáng protein, do vậy gây giảm khối lượng cơ và thành phần cấu trúc của da. Điều này giải thích triệu chứng teo cơ ở chi (chủ yếu ở đầu gần) và dễ bị bầm tím bởi lực cơ học ở da.

–          Cortisol tăng hấp thụ amino acid ở gan và tăng quá trình tân tạo đường. Quá trình này làm tăng nồng độ glucose, do vậy hoạt hóa sự tổng hợp glycogen ở gan. Đây là nguyên nhân gây nên béo phì, “thể” mập thânvà mập bụng.

–          Các glucocorticoids nói chung ức chế sử dụng glucose và giữ đường huyết ở mức cao, giảm đáp ứng của insulin. Các điều kiện này làm mức glucose trong máu tăng đạt ngưỡng như trong trường hợp của bệnh đái tháo đường type 2.

–          Cortisol giảm dự trữ mỡ ở chi nhưng tăng tổng hợp và dự trữ mở ở thân, cổ, mặt và vai, giải thích triệu chứng “khuôn mặt hình mặt trăng” và/hoặc các bướu mỡ ở vùng này.

Ta cần biết rằng, test ức chế dùng dexamethasone được sử dụng để đánh giá chức năng tuyến yên và vỏ thượng thận. Bình thường thì khi tăng steroid ngoại sinh (dexamethasone) thì sẽ làm giảm lượng ACTH được phóng thích.

Bảng 1: Liệt kê một số triệu chứng có mặt trong hội chứng Cushing (mọi lứa tuổi).

Ngoài ra, các androgen vỏ thượng thận và các mirenalocorticoids có chung một vài bước tổng hợp với cortisol. Do vậy ở trường hợp cụ thể này, khối u thượng thận có thể làm tăng quá mức lượng androgen và mirenalocorticoid, điều này giải thích cho các triệu chứng liên quan khác đã đề cập ở trên.

Xem toàn bộ bài viết tại đây.

Khái luận về Genetics

KHÁI LUẬN VỀ GENETICS

Phùng Trung Hùng – Lê Minh Châu – Nguyễn Phước Long

Y học đang dần phát triển từ một nghệ thuật chữa bệnh trong đó các tiêu chuẩn thực hành được thành lập trên cơ sở kinh nghiệm cá nhân sang phương pháp khoa học được kiểm chứng nghiêm ngặt.Việc áp dụng các phương pháp khoa học tạo nên những tiến bộ lớn trongcác lĩnh vực sinh lý học, vi sinh, hóa sinh và dược học. Những tiến bộ này có vai trò như làcơ sở cho các phương pháp tiếp cận chẩn đoán và điều trị những bệnh tật thông thường của các bác sĩ trong thế kỉ 20.

Bắt đầu từ những năm 1980, người ta ngày càng hiểu biết thêm về cơ sở phân tử của di truyền học và những tiến bộ trong lĩnh vực này đã giúp tìm ra một chân trời mới trong xác địnhcơ sở “thông thường” bệnh gene di truyền (ví dụ: bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm) cũng như cơ sở những đặc điểm di truyền phức tạp (ví dụ, tăng huyết áp). Các cơ sở phân tửtrong sự tương tác giữa gene và môi trường cũng đã bắt đầu được xác định. Ngày nay, nhờ vào sự hỗ trợ của các kĩ thuật nhạy và chuyên biệt, các bác sĩ đã hiểu được cơ sở phân tửcủa các quá trình bệnh sinh phức tạp và xác định nguy cơ các bệnh thông thường ở từng cá nhân. Muốn hiểu biết về y học hiện đại cần phải hiểu biết về di truyền học phân tử và cơ sởphân tử của bệnh.

Chương này cung cấp một cái nhìn tổng quan về di truyền học, trong đó PCR chỉ là một phương pháp ứng dụng các thành tựu khoa học để nhân bản các đoạn DNA (có thể là gene hoặc không) mà thôi, không phải là tất cả như một số người vẫn quan niệm. Nội dung về các nguyên tắc của y học phân tử đã và sẽ được nhấn mạnh ở từng phần cụ thể trong sách, không chỉ về genetics mà còn về epigenetics, proteomics, lipidomics,…

Acid deoxyribonucleic và mã di truyền

Tất cả các thông tin cần thiết để tạo thành một sinh vật đều được mã hoá từ deoxyribonucleic acid (DNA)  chứa trong hạt nhân của mỗi tế bào sinh vật. Các DNA này tạo nên bộ gene của sinh vật. Khung đường deoxyribose của DNA được tạo thành từ liên kết phosphodiester (5′-3′) giữa cacbon thứ năm của vòng pentose này và carbon thứ ba của vòng pentose kế tiếp. Mỗi monomer deoxyribose phosphate liên kết cộng hóa trị với một trong bốn nucleic acid base: adenine purin (A), guanine (G), cytosine pyrimidines (C) và thymine (T). Và các nucleic acid base của 2 chuỗi này nối với nhau bằng các liên kết hydro theo nguyên tắc bổ sung.

Theo nguyên lí nhiệt động lực học thì adenine liên kết với thymidine và cytosine liên kết với guanine.

Trong bộ gene của con người, có khoảng 6 ×109 nucleotide hay 3 ×109cặp nucleotide, liên kết với nhau trong một chuỗi xoắn kép. Tính đặc trưng của DNA được qui định bởi trình tựcác nucleotide, và trình tự này được lưu trữ trong cấu trúc xoắn kép, tạo điều kiện sửa chữa lỗi và cung cấp một cơ chế để nhân rộng các thông tin trong quá trình phân chia tế bào.Trình tự các nucleotide của một mạch đơn trong DNA đóng vai trò như một khuôn mẫu để cho quá trình nhân đôi (quá trình có DNA polymerases tham gia tháo xoắn chuỗi DNA để tạo nên những DNA con giống hệt DNA mẹ).

DNA được nén chặt và liên kết với chromatin protein để tạo thành nhiễm sắc thể trong nhân. Tế bào con người có 23 cặp nhiễm sắc thể, mỗi cặp đều chứa những trình tự nucleotide hay thông tin di truyền riêng biệt.Hầu hết các loại tế bào đều chứa nhiễm sắc thểở trạng thái lưỡng bội, dạng đơn bội chỉ gặp ở những tế bào giao tử. Thông tin di truyền của nhiễm sắc thểđược chứa trong gene. Gene được định nghĩa là một đơn vị trình tự nucleotide, có vai trò mã hóa những chuỗi polypeptide chuyên biệt trong bộ gene lưỡng bội của con người. Có gần 30000 đến 40000 gene không có chức năng mã hóa protein và chức năng của chúng cũng chưa được biết rõ. Trung bình mỗi nhiễm sắc thể có từ 3000 đến 5000, có kích thước từ 1kilobase(kb) đến 2 megabase (Mb).

Hình 47.1: Cấu trúc DNA. Ở bên trái hình là cấu trúc của từng nucleotide với 4 loạinucleic acid base. Ở bên phải hình là cấu trúc xoắn kép của DNA được tạo nên bởi những liên kết hydro, guanine (G) nối với cytosin (C) bằng 3 liên kết hydro còn adenine (A) nối với thymine (T) bằng 2 liên kết hydro.

Vị trí của cácgene trên nhiễm sắc thể rất quan trọng đối với quá trình tiếp hợp và trao đổi đoạn trong giảm phân. Trong quá trình tái tổ hợp thông tin di truyền, các nhiễm sắc thể trong cặp tương đồng (1 có nguồn gốc từ bố và 1 có nguồn gốc từ mẹ) sẽ tiếp hợp và trao đổi đoạnđể tạo nên 1 tổ hợp mới. Khả năng tái tổ hợp thường phụ thuộc vào khoảng cách giữa 2 allele và khoảng cách này được tính bằng centimorgan: 1 centimorgan được qui định là khoảng cách giữa 2 allele mà ở khoảng cách này 2 allele có 1% cơ hội xảy ra hoán vị (hay bắt chéo trao đổi đoạn). Hiện tượng trao đổi đoạn này giúp tạo nên nhiều tổ hợp mới ở các thế hệ sau và qua đó giúp tạo nên sựđa dạng cho bộ gene của loài. Thông qua phân tích xu hướng di truyền cùng nhau của các cặp allele chuyên biệt ta biết được rằng khoảng cách tái tổ hợp trong bộ gene con người xấp xỉ khoảng 3000 centimorgan.

Quá trình tổng hợp protein diễn ra trong bào tương, quá trình này giúp chuyển thông tin di truyền từ DNA trong nhân thông qua mRNA ra bên ngoài bào tương. RNA khác DNA ở 2 điểm trong cấu trúc: (1) khung polymer của RNA được tạo bởi các phân tử đường ribose liên kết với nhau bởi liên kết phosphodieste, (2) RNA cónucleic acid base là U(uracil) thay cho T(thymine) trong DNA. mRNA được tạo ra thông qua hoạt động của enzyme DNA-dependent RNA polymerase trong quá trình phiên mã, men này sao chép chuỗi”antisense” của chuỗi xoắn kép DNA để tạo nên mRNA mạch đơn, mRNA này giống với chuỗi “antisense”của chuỗi xoắn kép DNA. mRNA mới tạo thành bao gồm những đoạn exon (có khả năng mã hóa) nằm xen kẽ với các đoạn intron (không có khả năng mã hóa) nên chúng còn trải qua quá trình cắt để tạo nên mRNA trưởng thành chỉ bao gồm các exon. Những mRNA trưởng thành này sẽ ra khỏi nhân đi vào bào tương và bắt đầu quá trình dịch mãđể tạo thành các chuỗi polypeptide.

Hình 47.2: Bắt chéo và tái tổ hợp. A, 2 nhiễm sắc thể lưỡng bội 1 cặp từ bố và 1 cặp từ mẹ (đỏ và xanh), 2 locus gene được đánh dấu bằng hình tròn và hình vuông. B, bắt chéo của một nhiễm sắc thể lưỡng bội từ một từ bố và một từ mẹ. C, Kết quả của quá trình bắt chéo và trao đổi đoạn.

Tổng hợp protein (dịch mã) xảy ra tại ribosome (phức hợp có phân tử lượng lớn của protein và rRNA ở trong bào tương). Dịch mã là sự chuyển các mã bộ ba di truyền kế tiếp nhau thành các amino acid. Có 64 bộ ba mã hóa được tạo bởi 4 loại nucleotide nhưng chỉ có 20 amino acid khác nhau như vậy một amino acid có thể được mã hóa từ nhiều bộ ba mã hóa. Bắt đầu quá trình dịch mã, tRNA mang amino acid thích hợp sẽ nhận diện và liên kết với bộ ba mã hóa trên mRNA bằng bộ ba đối mã trên nó. Lưu ý: MộttRNA chỉ liên kết được với một amino acid. Tiếp theo các enzym trên ribosome tạo liên kết peptid để nối các amino acid lại với nhau, sau đó tRNA sẽ tách khỏi mRNA. Các amino acid được tiếp tục thêm vào cho đến khi gặp bộ ba kết thúc và kết thúc quá trình dịch mã tại đây. Đây cũng là sự kiện cuối cùng trong quá trình chuyển thông tin từ chuỗi DNA trong nhân sang protein trưởng thành (DNA → RNA → protein). Các protein này ảnh hưởng trực tiếp đến hình dạng và chức năng của sinh vật. Nói cách khác, biểu hiện proteomics quyết định tính trạng chứ không phải khung nền DNA. Vì vậy sự bất thường trong cấu trúc hay chức năng của protein do sự thay đổi của chuỗi amino acid có thể gây nên sự biến đổi ở kiểu hình, thậm chí có thể gây bệnh.

Đọc toàn bộ bài viết tại đây.

Bướu trán – Frontal bossing

Bướu trán

(Frontal bossing)

Nguyễn Phước Long – Nguyễn Thiện Luân

Mô tả triệu chứng

Đây là một tình trạng trán lồi lên (prominence) bất thường.

Tình trạng đi kèm

Phổ biến

–         Bệnh to cực (còn gọi là to đầu chi) – Rất thường xuất hiện cùng nhau, nhưng bản thân bệnh to cực là một rối loạn hormone hiếm gặp.

–         Hội chứng NST X dễ gãy – nguyên nhân thường gặp của chậm phát triển tâm thần ở nam, hộp sọ lớn có trán dồ (prominent forehead).

–         Sự tạo máu ngoại tủy (extramedullary haematopoiesis) – Xem thêm mô tả về “gương mặt sóc chuột (chipmunk facies)” ở chương 4, phần dấu hiệu ung bướu/huyết học.

Ít phổ biến

–         Hội chứng tích tụ hắc bào lớp đáy (basal cell naevus syndrome) hay còn gọi là hội chứng Gorlin – một tình trạng di truyền trội NST thường hiếm gặp. Ngoài triệu chứng bướu trán, bệnh nhân còn có thể có hàm nhỏ (small jaw), hóc mắt gian xa (ocular hypertelorism), u nang vùng họng.

Hình Mô tả một bệnh nhân nam 67 tuổi với hội chứng Gorlin (do người dịch cung cấp).

–         Giang mai bẩm sinh.

–          Cleidocranial dysostosis (tạo xương sọ – đòn bất toàn) – Một tình trạng rối loạn di truyền trội trên NST thường hiếm gặp. Đặc trưng bởi sự khiếm khuyết một phần hay toàn bộ xương đòn, khiếm khuyết cốt hóa sọ (defective ossification of the skull) và lệch diện khớp răng (faulty occlusion) do thiếu răng, răng mọc sai chỗ hoặc dư răng (supernumerary teeth).

Hình mô tả gương mặt, răng và xương đòn của bệnh nhân mắc cleidocranial dysostosis (do người dịch cung cấp).

–         Hội chứng Crouzon (Crouzon syndrome, hay branchial arch, hay pharyneal syndrome) là một rối loại di truyền do đột biến gene FGFR2 và FGFR3 (gene mã hóa cho Fibroblast growth factor receptor 2 và 3 – protein chịu trách nhiệm biến các tế bào chưa trưởng thành biệt hóa thành tế bào xương trong giai đoạn phát triển phôi). Rối loạn này gây ảnh hưởng đến sự hợp nhất sớm bất thường của các xương sọ (craniosynostosis). Điều này làm cho cấu trúc hộp sọ phát triển không bình thường, gây nên biến dạng đầu – mặt.

–          Hội chứng Hurler (mucopolysaccharidosis I, MPS-I) thường xảy ra ở trẻ từ 3 – 8 tuổi. Biến dạng mặt xảy ra trong khoảng 2 năm đầu đời. Đây là một tình trạng rối loạn chuyển hóa di truyền hiếm gặp. Nguyên nhân là do cơ thể không tạo được lysosomal α-L-iduronidase – một enzyme có tính cơ hữu toàn cơ thể, đặc biệt là ở dịch nhầy do tế bào đài tiết ra (có chức năng bảo vệ và hỗ trợ hoạt động cho các cơ quan, như phổi, hệ tiêu hóa, sinh dục…) và dịch quanh khớp. Điều này làm cho cơ thể không thể phân giải glycosaminoglycan (GAGs, hay còn gọi là mucopolysaccharides), gây tích tụ và làm tổn thương các cơ quan (đặc biệt là tim, phổi, xương). Lưu ý là cơ thể cần GAGs để tạo xương và mô.

GAGs được chia làm 4 nhóm: (1) Heparin/Heparan sulfate (HSGAGs) – tác nhân chống đông máu (2) Chondroitin/dermatan sulfate (CSGAGs) – thành phần dịch khớp; cả 2 được sản xuất ở bộ Golgi. (3) Keratan sulfate quan trọng trong tạo cầu nối N-glycosyl hay O-glycosyl của các proteoglycan. (4) Hyaluronic acid – thành phần chính của dịch ngoại bào, góp phần chính vào việc tăng sinh và kết tập của tế bào.

–         Hội chứng Pleiffer (tên gọi khác là acrocephalosyndactyly type 5, Craniofacial – skeletal – dermatologic dysplasia hay Noack syndrome) – có phần nào sự chồng lấp với hội chứng Crouzon. Đây là một rối loạn di truyền do sự hợp nhất sớm các xương sọ (craniosynostosis), gây biến dạng đầu mặt. Về cơ chế, nó là hậu quả của đột biến geneFGFR1 và FGFR2, cùng có vai trò biến tế bào chưa trưởng thành biệt hóa thành tế bào xương ở giai đoạn phát triển phôi. Sự đột biến này làm lộ trình tín hiệu của FGFR1và/hoặc FGFR2 kéo dài, gây hợp nhất sớm không chỉ ở xương sọ mà còn ở tay và chân.

–          Hội chứng Rubinstein – Taybi – Người bệnh có gương mặt đặc biệt, dáng người thấp, trí thông minh bị suy giảm từ mức trung bình đến nặng, khiếm khuyết mắt – tim – thận – răng và béo phì. Ung thư mô tạo máu (leukemia) thường xảy ra ở những người có hội chứng này.

Các đột biến trên gene CREBBP (mã hóa CREB), EP300, đột biến mất chất liệu di truyền trên NST 16 là các thay đổi di truyền liên quan đến hội chứng Rubinstein – Taybi.

–          Hội chứng Russell – Silver là một rối loạn chậm tăng trưởng trước và sau sinh. Trẻ em có tình trạng này thường có cân nặng lúc sinh thấp và thường không thể tăng cân như tỉ lệ trông đợi. Về gương mặt, chúng có gương mặt hình tam giác (triangular face) với trán dồ, cằm nhọn (narrow chin), hàm nhỏ,… Các rối loạn cũng có thể xảy ra ở một số phần của cơ thể như bất thường hệ tiêu hóa, chậm hiểu và chậm phát triển nhận thức.

Tới 40% số trường hợp không xác định được nguyên nhân nhưng hội chứng Russell – Silver có nguyên nhân di truyền phức tạp. Các nghiên cứu được tiến hành chú trọng đến các vùng đặc biệt của NST số 7 và số 11. Cần lưu ý rằng, người ta chỉ ra rằng ít nhất 1/3 số nguyên nhân liên quan tới hiện tượng methyl hóa DNA, đặc biệt là methyl hóa gene H19 và IGF2 ở NST 11. Khoảng 7 – 10% là do trẻ mắc bệnh nhận cả 2 NST số 7 từ mẹ (maternal uniparental disomy, UPD).

Cơ chế

Nhìn chung, triệu chứng bướu trán (frontal bossing) này liên quan tới các rối loạn thăng bằng của các hormone tăng trưởng ảnh hưởng tới mô cơ thể, nhất là mô xương.

Trong bệnh to cực, quá nhiều hormone tăng trưởng tuần hoàn gây ra sự tăng trưởng quá mức của hộp sọ và đặc biệt ở vùng trán.

Xem thêm các hội chứng phía trên để hiểu rõ từng trường hợp cụ thể.

Các câu hỏi, ý kiến thảo luận cũng như đóng góp cho bài viết vui lòng gửi về diễn đàn docsachysinh.com:

http://www.docsachysinh.com/forum/ hoặc

http://www.docsachysinh.com/forum/index.php?forums/noi-tiet-hoc-endocrinology.96/

Bệnh lý võng mạc do đái tháo đường

Bệnh lý võng mạc do đái tháo đường

(Diabetes retinopathy)

Nguyễn Thiện Luân – Nguyễn Phước Long

 

A. Các đốm xuất huyết nhỏ, vi phình mạch, các mảng xuất tiết nặng (mảng lipid), bệnh lý võng mạc hình vòng (circinate retinopathy), bất thường vi mạch trong võng mạc, và phù hoàng điểm. B. Chụp mạch huỳnh quang (fluorescein angiography) của mắt ở hình A. Vi phình mạch dưới dạng các đốm bắt huỳnh quang sáng hơn, tuy nhiên các đốm xuất huyết lại không bắt huỳnh quang. Vùng vô mạch rộng hơn.

Chỉnh sửa dưới sự cho phép từ Yanoff M, Duker JS, Ophthalmology, 3rd edn, London: Mosby, 2008: Fig 6-19-1.

 

Hình ảnh bệnh võng mạc không tăng sinh với các vết xuất huyết, mảng xuất huyết và xuất tiết dạng bông.

Chỉnh sửa với sự cho phép từ Yanoff M, Duker JS, Ophthalmology, 3rd edn, London: Mosby, 2008: Fig 6-19-2.

 

Bệnh võng mạc tăng sinh nặng do đái tháo đường với các hình ảnh xuất tiết dạng bông, bất thường vi mạch trong võng mạc và chảy máu tĩnh mạch.

Chỉnh sửa với sự cho phép từ Goldman L, Ausiello D, Cecil Medicine, 23rd edn, Philadelphia: Saunders, 2007: Fig 449-16.

Mô tả triệu chứng

“Bệnh lý võng mạc do đái tháo đường” là một thuật ngữ mang tính khái quát (umbrella term) mô tả những biến đổi đặc trưng ở mắt trong bệnh cảnh đái tháo đường. Một số thuật ngữ và nguyên nhân có sự trùng lắp với bệnh lý võng mạc do tăng huyết áp (hypertensive retinopathy) và có chung một số con đường đích (final pathways). Xem thêm mục “Bệnh lý võng mạc do tăng huyết áp” ở Chương 3, “Các triệu chứng tim mạch” (“Cardiovascular signs”).

Bệnh võng mạc do đái tháo đường có thể được phân thành một số nhóm như ở bảng 7-1.

Đọc bài đầy đủ  tại đây.