Category Archives: Sinh lý bệnh lâm sàng

Dấu run vẫy – ASTERIXIS

ASTERIXIS – also HEPATIC FLAP/FLAPPING TREMOR

Việc tìm một từ tiếng Việt phù hợp dịch ra từ một từ chuyên ngành tiếng Anh không phải lúc nào cũng là dễ dàng. Trong quá trình tìm hiểu về dấu hiệu lâm sàng Asterixis này, người viết đã tham khảo một số tài liệu tiếng Việt. Một số trang như benhhoc.vndieutri.vn đã đề cập đến “Dấu run vẫy” = Asterixis hay Flapping Tremor.

MÔ TẢ:

Bệnh nhân được yêu cầu giơ 2 cánh tay ra phía trước, tạo với thân một góc khoảng 60 độ, với bàn tay gấp về phía lưng (dorsiflexed – dorsi-: lưng, flex: gấp), cổ tay căng ra (extended). Mục đích của động tác này là làm căng cơ gấp cổ tay (là nhóm cơ bị ảnh hưởng nhiều hơn, người khám dễ quan sát sự co cơ tự phát hơn).Người khám tác động bằng cách đẩy bàn tay người bệnh về phía lưng. Bệnh nhân run vẫy cả bàn tay, gọn (brief), không có nhịp điệu (rhythmless), tần số thấp (3-5 Hz). Dấu run vẫy có thể ở 2 bên bàn tay hoặc chỉ 1 bên.

Thuật ngữ “Asterixis” có nguồn gốc từ Hy Lạp: a = not và stērixis = fixed position. Bệnh nhân không duy trì được vị trí cố định và sau đó có thể thấy rõ rung giật (jerking movement) ở khớp cổ tay và nặng nhất là rung giật cả cánh tay. Trong giai đoạn cuối dấu hiệu này khởi đầu với giật các ngón tay từ ngón trỏ, ngón giữa và ngón áp út về phía trục là ngón út. (Lưu ý của thầy Phùng Trung Hùng).

  GI semiology   ASTERIXIS

Các bạn xem thêm video về cách tìm dấu run vẫy:

https://www.youtube.com/watch?v=sEnp2ss8VoA

NGUYÊN NHÂN CỦA DẤU RUN VẪY:

Có thể được tóm tắt cho dễ nhớ bằng 1 mnemonic (a special word used to help a person remember something):

“DRUGS (ABC) FAILED Helping Him”

1. DRUGS (ABC):

– Alcohol

– Barbiturate

– Carbamazepine

2. FAILED:

– respiratory failure

– liver failure

– renal failure

3. Helping : [[[H = HYPO-]]]: hypo-hạ

– hypoglycemia

– hypokalemia

– hypomagnesemia

4. Him: [[[H = HEMORRHAGE]]]: hem/o-: thuộc về máu, -rrhage: chảy máu, xuất huyết

– intracerebral hemorrhage (intra-: trong, cerebral: thuộc về não)

– subarachnoid hemorrhage (sub: dưới, arachnoid: thuộc về màng nhện)

– subdural hematoma (sub: dưới, dural: thuộc về màng cứng,hematoma: huyết tụ)

36 GI semiology   ASTERIXIS

Nguồn: http://dr-hippocampus.blogspot.com/2012/02/causes-of-asterixis-flapping-tremor.html

CƠ CHẾ LIÊN QUAN ĐẾN GAN:

Cơ chế tạo dấu run vẫy do bệnh lý não gan (hepatic encephalopathy – encephal/o: thuộc về não, -pathy: bệnh) còn chưa được biết rõ. Bệnh lý não gan hay hôn mê gan là những rối loạn não thứ phát gây ra do một tình trạng suy gan quá nặng. Một số ít nghiên cứu gợi ý rằng:

  • Những dao động (oscillations) chậm trong vỏ não vận động sơ cấp (primary motor cortex) tạo nên dấu run vẫy nhỏ, mà nguyên nhân có thể là do vấn đề ở chính vỏ não vận động sơ cấp hoặc do bất thường ở các tổ chức khác.

  • Rối loạn chức năng (dysfunction) của hạch nền (basal ganglia) – bao gồm loạn chức năng của vòng vỏ não-đồi thị (thalamocortical loop – thalam/o: thuộc về đồi thị,cortical: thuộc về vỏ, ở đây là vỏ não). Bình thường đồi thị kiểm soát tín hiệu ra từ hạch nền đến vỏ não vận động và quyết định sẽ tiếp tục hoặc dừng/làm chậm một cử động. Khi có tình trạng loạn chức năng của hạch nền hoặc vòng vỏ não-đồi thị, các cử động không còn được kiểm soát tốt và gây ra dấu run vẫy.

22 500x375 GI semiology   ASTERIXIS

GIÁ TRỊ CỦA TRIỆU CHỨNG:

Dấu run vẫy là chỉ điểm cho một số bệnh nặng, bất kể nguyên nhân là gì, và có giá trị tiên lượng hơn là chẩn đoán. Một nghiên cứu đã sử dụng dấu run vẫy như một yếu tố dự đoán tỉ lệ tử vong (mortality) ở bệnh nhân nhập viện vì bệnh gan do rượu (alcohol liver disease). Nghiên cứu này đã kết luận tỉ lệ tử vong là 56% ở những bệnh nhân có dấu run vẫy trong khi tỉ lệ tử vong chỉ là 26% ở những bệnh nhân không có dấu run vẫy.

Di Ni (Anhvanykhoa.com)

Thụ thể 5-HT­­2C – Béo phì và triển vọng

Thụ thể 5-HT­­2C – Béo phì và triển vọng

Ngày nay béo phì đang ngày càng trở thành một vấn đề lớn đối với thế giới, đặc biệt là đối với các nước phát triển như Mỹ. Béo phì thường được đặc trưng bởi việc đo chỉ số khối của cơ thể (body-mass index- BMI). Đối với chỉ số BMI dành cho người châu Âu, một người với chỉ số BMI bằng hoặc cao hơn 30 thì được gọi là béo phì (obese), ngược lại một người có chỉ số từ 25-30 thì được gọi là thừa cân (overweight). Những bệnh như tiểu đường (diabetes), cao huyết áp (hypertension), bệnh động mạch vành (cononary atery disease), sỏi mật (cholelithiasis) có liên quan mật thiết đến sự tăng cao chỉ số BMI.

Định nghĩa béo phì theo WHO thì  “béo phì là tình trạng tích trữ mỡ quá mức và không bình thường tại một số vùng hay toàn bộ cơ thể có ảnh hưởng đến sức khỏe”. Hay đơn giản hơn béo phí là kết quả của tình trạng mất cân bằng giữa lượng kilocalories hấp thụ  vào và sự sử dụng năng lượng cho các hoạt động tiêu thụ năng lượng.  Mặc dù kiểm soát khối lượng cơ thể là một khái niệm đơn giản bằng cách giảm hấp thụ lượng lượng calo và tăng cường các hoạt động sử dụng nhiều năng lượng tuy nhiên rất nhiều người không thể làm được điều này. Vì vậy thuốc có lẽ là phương pháp có thể giúp đỡ cho một số người trong việc kiểm soát cân nặng của mình cũng như chữa béo phì.

R1 300x159 Thụ thể 5 HT­­2C   Béo phì và triển vọng

Hình 1. Béo phì đang là vấn đề trên thế giới

Fenfluramine và dexfenfluramine là 2 loại thuốc có tác dụng kiểm soát khối lượng cơ thể hay chống béo phì (anti-obesity). Tác dụng của 2 loại thuốc này thông qua sự hoạt hóa một thụ thể là 5-HT­­2C (5-HT­­2C receptor).

Fenfluramine Thụ thể 5 HT­­2C   Béo phì và triển vọng

Hình 2. Fenfluramine

I. Vậy thụ thể 5-HT­­2C ­là gì? Và nó có tác dụng gì trong việc kiểm soát cân nặng của một người?

Đề tìm hiểu về 5-HT­­2C ta hãy nói qua về serotonin.

Serotonin hay  5-hydroxytryptamine (5-HT) là một chất dẫn truyền thần kinh đơn amine  (monoamine neurotransmitter). Serotonin được tìm thấy chủ yếu trong hệ tiêu hóa (gastrointestinal tract- GI tract) , trong tiểu cầu (platelets) và hệ thần kinh trung ương (central nervous system– CNS) . Serotonin trong hệ thần kinh trung ương có một vai trò rất quan trọng trong việc điều hòa hành vi và có một vai trò liên quan trong các bệnh lý về hành vi như suy nhược (depression), tâm thần phân liệt (schizophrenia) hay  sự lạm dụng thuốc (drug abuse). Serotonin hoạt động trong hệ thần kinh trung ương bằng cách gắn lên các thụ thể trên bề mặt các neuron. Các thụ thể của serotonin (serotonin receptor also known as 5-HT receptor) là những thụ thể kết hợp với protein G (G-protein couple receptor- GPCR) và các kênh ion do phối tử điều hành (ligand-gate ion channel) được tìm thấy ở hệ thần kinh trung ương và hệ thần kinh ngoại biên (peripheral nervous systemPNS)

Thụ thể 5-HT­­2C ­­là một thụ thể trong nhóm thụ thể 5-HT. Nó là một thụ thể kết hợp với protein G (G-protein couple receptor- GPCR). Ở người gene mã hóa cho các thụ thể này nằm trên nhiễm sắc thể X (Xchromosome).

R6 300x235 Thụ thể 5 HT­­2C   Béo phì và triển vọng

Hình 3. Thụ thể 5-HT2C

II. Chức năng của  5-HT­­2C là gì ?

Thụ thể 5-HT­­2C là một trong rất nhiều vị trí gắn của serotonin. Chúng được hoạt hóa bởi serotonin, có tác dụng ức chế dopamine vànorepeniphine tiết ra ở một số vùng của não. Thụ thể 5-HT­­2C  cần thiết trong việc phát các tín hiệu điều hòa tâm trạng (mood), lo lắng (anxiety), ăn uống và hoạt động sinh sản. Thụ thể 5-HT­­2C có tác dụng điều hòa sự tiết dopamine trong thể vân (corpus statium), vỏ trán trước (prefonttal cortex), vùng hạ đồi (hypothalamus), hồi hải mã (hippocampus) và một số vùng khác.

Serotonin có liên quan đến sự điều hòa cơ bản và điều hòa stress gây ra bởi hormones vùng hạ đồi (hypothalamus) và tuyến yên (pituitary gland). Thụ thể 5-HT­­2C là một tín hiệu điều biến của trục hạ đồi tuyến yên thượng thận (hypothalamus-pituitary-adrenal axis-HPA axis). Trục hạ đồi tuyến yên thượng thận có vai trò chính trong việc kiểm soát đáp ứng căng thẳng liên quan đến đáp ứng chiến đấu hay bỏ chạy (fight or flight respone). Vì vậy kéo dài hoạt động và sự rối loạn của trục HPA góp phần gây ra các triệu trứng suy nhược hay lo lắng có thể thấy trong các tình trạng bệnh về tâm lý (psychopathological).

R3 300x195 Thụ thể 5 HT­­2C   Béo phì và triển vọng

Hình 4. Cơ chế hoạt động của 5-HT2C

III. Thụ thể 5-HT­­2C kiểm soát sự thèm ăn (appetide control)

Thụ thể 5-HT­­2C  là trung gian tác động của nhiều loại thuốc sản sinh serotonin lên hành vi ăn uống. Rất nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng hoạt hóa thụ thể 5-HT­­2C sẽ điều hòa sự thèm ăn, tiêu thụ thức ăn bằng cách thúc đẩy sự no. Ngăn chặn sự thèm ăn bằng cách hoạt hóa thụ thể 5-HT­­2C, vì vậy các tác nhân chọn lọc có ái lực cao đối với thụ thể 5-HT­­2C hơn các thụ thể 5-HT­­2A và 5-HT­­2B đang được phát triển để chữa béo phì.

Ngoài ra các chất đồng vận với thụ thể 5-HT­­2C (5-HT2C receptor agonists cũng rất thích hợp trong điều trị các bệnh về tâm lý. Các chất đồng vận thụ thể 5-HT­­2C được hy vọng sẽ làm giảm các triệu chứng của bệnh tâm thần phân liệt bằng cách giảm  dopamine (reduce dopamine release).

R5 297x300 Thụ thể 5 HT­­2C   Béo phì và triển vọng

Hình 5. Cơ chế tác động của một thuốc lên thụ thể 5-HT2C

IV. Kết luận

  • Béo phì là tình trạng tích trữ mỡ quá mức và không bình thường tại một số vùng hay toàn bộ cơ thể có ảnh hưởng đên sức khỏe. Đây là một vấn ngày càng phổ biến ở hầu hết các nước đặc biệt là các nước phát triển.

  • Thụ thể 5-HT­­2C ­là một thụ thể của serotonin, là thụ thể kết hợp với protein G và có gen mã hóa nằm trên nhiễm sắc thể X

  • Thụ thể 5-HT­­2C có nhiều chức năng quan trọng trong điều khiển hành vi, hay liên quan đến các bệnh tâm lý, nội tiết hay sinh dục.

  • Ngày này các loại thuốc đồng vận với thụ thể 5-HT­­2C được phát triển nhằm chữa các về béo phì và các bệnh về tâm lý.

Anh Nguyễn

http://www.anhvanykhoa.com – Anh Văn Y Khoa

Những kiến thức cơ bản về Carbohydrate

Carbohydrate đóng vai trò quan trọng trong hóa học hữu cơ kể từ khi khám phá của Emil Fischer (1884-1891). Tên gọi Carbohydrate xuất phát từ hợp chất chứa C, H, O với tỉ lệ H : O luôn là 2:1 ( giống như H2O). Cách gọi này không đúng nhưng vẫn dược hiểu là nước không tồn tại trong carbohydrate. Ngày nay thường gọi là dẫn xuất polyhydroxyaldehyde hay polyhydroxycetone. Ngoài ra còn được gọi là glucide hay đường saccharide. Từ saccharide bắt nguồn từ tiếng Hy Lạp “sakkarism” nghĩa là “ đường ăn”.

Carbohydrate là nhóm phân tử sinh học có mặt nhiều nhất trên trái đất. Hàng năm thực vật và tảo có khả năng biến đổi hơn 100 tỉ m3 CO2và H2O thành glucose và sản phẩm hữu cơ khác. Một số carbohydrate như đường, tinh bột là thức ăn chủ yếu của con người. Quá trình oxy hóa carbohydrate là nguồn cung cấp năng lượng chủ yếu ở tế bào dị dưỡng.

Monosaccharide là đường đơn tương ứng với một đơn vị polyhydroxyaldehyde hoặc cetone, phổ biến nhất là D- glucose. Oligosaccharide là một chuỗi chứa một số ( thường là 2,3,4 ) đơn vị monosaccharide nối với nhau thông qua liên kết glucoside, phổ biến nhất là đường đôi disaccharide D-glucose nối với D-fructose bằng liên kết cộng hóa trị. Những oligosaccharide chứa nhiều hơn 3 đơn vị monosaccharide hầu như ít gặp trong tự nhiên ở trạng thái tự do. Polysaccharide là chuỗi dài chứa hàng trăm, hàng nghìn đơn vị đường đơn, trong đó có một số ở dạng sợi dài như cellulose và một số khác ở dạng phân nhánh rất mạnh như glucogen. Hai dạng polysaccharide phổ biến nhất trong tự nhiên là Cellulose và tinh bột đều được tạo từ D-glucose nhưng được liên kết khác nhau.

Trong thực vật, glucide vừa là vật liệu dự trữ vừa tham gia vào thành phần của mô nâng đỡ. Đối với con người và động vật, glucide là chất dinh dưỡng giúp cho cơ thể tiến hành các chức năng khác nhau và tham gia vào việc bảo vệ cơ thể khỏi bị nhiễm trùng, tham gia vào quá trình phục hồi và điều hòa phản ứng enzymee.

Khái niệm

Carbohydrate còn gọi là glucide có công thức chung Cm(H2O)2n là một trong những thành phần cơ bản của tế bào và mô trong cơ thể sinh vật, chủ yếu là thực vật.

Thực vật : chiếm khoảng 75% trong các bộ phận như củ, quả, lá, thân, cành.

Động vật : chiếm khoảng 2% trong gan, cơ máu…

Nguồn gốc glucide trong tự nhiên: Được hình thành từ trong lá cây của thực vật nhờ quá trình quang hợp của ánh sáng mặt trời và sắc tố xanh chlorophyll ( diệp lục ).

Carbohydrate có thể được chia làm 3 nhóm :

1.Monosaccharide :

1.1 Khái niệm và phân loại :

Monosaccharide đầu tiên được tìm thấy là glucose với cấu trúc 5 nhóm hydroxyl, bởi Alexander Kolli (1869).

Monosaccharide còn gọi là đường đơn vì chúng là thành phần đơn giản nhất của carbohydrate và không bị thủy phân. Monosaccharide được xem là sản phẩm oxy hóa không hoàn toàn của các polyalcol, công thức có chứa chức aldehyde và cetone.

Thông thường để biểu diễn một phân tử monosaccharide người ta sử dụng hình chiếu Fisher trong đó sườn carbon nằm trên trục thẳng đứng nhóm carbonyl nằm ở vị trí cao nhất(3).

Trong công thức carbohydrate tồn tại carbon bất đối xứng mang bốn nhóm thế khác nhau. Vì thế tồn tại hai dạng công thức với mỗi dạng quay mặt phẳng ánh sáng phân cực theo các góc khác nhau. Để biểu diễn công thức khác nhau danh pháp D và L được sử dụng cùng với (+) và (-) để chỉ chiều quay.

Monosaccharide gọi là D hay L tùy theo cấu hình của carbon phi đối xứng ở vị trí thấp nhất trên trục thẳng đứng của hình chiếu Fisher, còn gọi là nguyên tử carbon tham chiếu.

–                       Nếu nhóm OH gắn với carbon tham chiếu nằm bên phải thì gọi là D.

–                      Nếu nhóm OH gắn với carbon tham chiếu nằm bên trái thì gọi là L.

Cách gọi tên các hợp chất monosaccharide :

–          Trong công thức mang nhóm aldydehyde thì gọi là : Aldose

–          Trong công thức mang nhóm cetone thì gọi là : Cetose

Công thức của glucose đã được xác lập vào giữa thế kỷ 19 dựa vào các công trình nghiên cứu của các nhà hóa học như Dumas, Berthelot, Fittig, Bayer và Tollens. Tính triền quang của glucose và một số đường khác cũng được thừa nhận trong khoảng thời gian đó, nhưng cấu trúc phân tử chỉ được biết đến khi Van’t Hoff và LeBel công bố lý thuyết về nguyên tử carbon phi đối xứng vào năm 1874.

Đã từng có rất nhiều nghiên cứu cho rằng glucose có cấu trúc mạch thẳng nhưng cấu trúc này không giải thích được một số tính chất hóa học của glucose:

– Glucose chỉ cho một số nhưng không phải tất cả các phản ứng đặc trưng của aldehyde mạch thẳng.

– Phản ứng của glucose với 1 mol methanol trong môi trường acid cho hai đồng phân acetal.

– Kết tinh glucose từ dung dịch nước cho hai dạng glucose với năng suất quay cực khác nhau       ([α]+112 và =18,7o) cả hai dạng glucose này đều có năng suất quay cực thay đổi và dừng lại cùng một vị trí [α]+52,7. Quá trình này gọi là đa triền hóa.

Tất cả quan sát trên đều được giải thích nếu cho rằng glucose tồn tại ở dạng vòng hemiacetal, tạo thành từ phản ứng trí hóa nội phân tử của một nhóm hydroxy vào nhóm aldehyde.

Ngày nay người ta biết rằng glucose tồn tại chủ yếu dưới dạng hemiacetal vòng 6 với hai đồng phân xuyên lập thể chỉ khác nhau ở cấu hình của nguyên tử carbon hemiacetal phi đối xứng, còn được gọi là carbon anomer.

Đọc toàn bộ bài viết tại đây.

Hormone kiểm soát sự chuyển hóa Calcium & Phosphate

Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long

Calcium là một phân tử tín hiệu nội bào thiết yếu, nó đóng vai trò rất quan trọng trong rất nhiều quá trình hoạt động của tế bào và cơ chế cụ thể đã được trình bày trong chương viết về lộ trình sinh tín hiệu tế bào. Do vậy, ở đây ta sẽ chỉ đề cập đến các đặc tính hóa sinh học quan trọng của calcium, phosphate, các hormone và quá trình kiểm soát hoạt động của calcium.

Hình 18.1: Cân bằng nội môi của calcium trong cơ thể.

Hệ thống kiểm soát cân bằng nội môi của calcium rất nhạy cảm với nồng độ calcium bên trong và bên ngoài tế bào nhờ vào các hormone điều hòa calcium đến các cơ quan như thận, xương và ruột non; tác động đến quá trình huy động, bài tiết và hấp thu calcium của tế bào. Có 3 hormone chính, lần lượt là:

–          1,25-dihydroxycholecalciferol: Một steroid hormone được tạo thành từ vitamin D ở gan và thận, vào máu tuần hoàn và được mang bởi globulin gắn vitamin D. Bước hoạt hóa cuối cùng để tạo thành calcitriol xảy ra chủ yếu ở thận nhưng cũng có mặt ở một vài nơi khác (như tế bào keratin và đại thực bào). Nó làm tăng sự hấp thu calcium ở ruột non. Lưu ý là, PTH tăng sản xuất calcitriol thông qua lộ trình tín hiệu cAMP. Calcitriol kiểm soát hoạt tính của 1α-hydroxylase bởi cơ chế tác hồi âm trực tiếp tại thận và ức chế sự tiết PTH.

Hình 18.2: Phân bố vai trò của Ca2+ và phosphate.

–          Hormone tuyết cận giáp (parathyroid hormone, PTH): Đây là một chuỗi polypeptide đơn có 84 amino acid, trọng lượng phân tử khoảng 9500 Da. Chức năng sinh lý của nó liên quan đến vị trí đầu N của peptide. Từ tiểu phân 1 đến 27 là vị trí gắn của hormone với thụ thể PTH và hoạt tính hormone. Nó được tiết ra ở tuyến cận giáp, có vai trò chính là huy động calcium từ xương và tăng hấp thu calcium từ ruột non, giảm thải calcium và tăng thải phosphate qua đường niệu. Khi nồng độ huyết tương của Ca2+ dưới 7mg/dL (1.75 mM), sự bài tiết Ca2+ sẽ giảm. Ở xương, PTH tham gia cả quá trình đồng hóa và dị hóa xương; trong ống nghiệm, nó tác động lên tạo cốt bào bằng cách ức chế sự hình thành collagen týp 1, phosphatase kiềm và osteocalcin; nhưng trong tế bào, người ta lại thấy nó tăng hoạt tính của osteoblast và do vậy nồng độ osteocalcin và phosphatase kiềm đôi lúc lại tăng. (năm 2008 người ta còn phát hiện một số thụ thể của PTH ở hủy cốt bào, được mô tả ở hình dưới đây). PTH hoạt động qua lộ trình tín hiệu của cAMP là chủ yếu và một phần rất nhỏ qua lộ trình của Ca2+ nội bào.

Hình 18.3: Quá trình tạo ra pre-proparathyroid hormone. Sau đó, pre-pro-PTH được phân cắt tại ER để tạo thành pro-PTH và cuối cùng PTH được tạo ra ở bộ Golgi trước khi được tiết ra ngoài bởi các túi tiết.

Hình 18.4: Sự kiểm soát sự tạo thành hủy cốt bào và hoạt tính của tạo cốt bào ở tế bào stroma. PTH tác động trên thụ thể PTH/PTH-related protein (PTHrP) có ở tiền tạo cốt bào để tăng sản xuất macrophage colony-stimulating factor (M-CSF), ligand của thụ thể hoạt hóa NFκB (RANK) và giảm sản xuất osteoprotegerin (OPG). Ligand của M-CSF và RANK kích hoạt sản xuất hủy cốt bào và tăng hoạt tính của hủy cốt bào trưởng thành bằng cách gắn vào thụ thể RANK. OPG khóa sự tương tác giữa RANK và ligand của nó.

Hình 18.5: Sơ đồ giản lượt lộ trình tín hiệu của PTH.

–          Calcitonin: Hormone này được tiết bởi tuyến giáp, có vai trò giảm nồng độ của calcium trong máu, đối trọng với vai trò của PTH. Thời gian bán hủy của calcitonin là khoảng 10 phút. Sự tiết calcitonin được hoạt hóa bởi catecholamines, glucagon, gastrin và cholecystokinin và tình trạng tiết bất thường liên quan đến tình trạng carcinoma tủy giáp hoặc tăng sản tế bào C tuyết giáp do vậy có thể đóng vai trò như một marker. Calcitonin hoạt động thông qua các thụ thể của nó (CTR), các thụ thể này là thành viên của họ GPCRs. Trong đó, thể phong phú nhất là hCTRI1+, thuộc lộ trình Gs – AC.Không chỉ có calcitonin, calcitonin gene-related peptide (CGRP), amylin (vai trò của nó là ngăn cản sự hủy xương, giảm lượng thức ăn đưa vào cơ thể, giảm tiết dịch vị và ngoài việc có mặt ở xương, nó còn xuất hiện ở tụy trên bệnh nhân bị tiểu đường týp 2, điều này gợi ý rằng nó có một vai trò nhất định trong tình trạng bệnh lý này), adrenomedullin (có tác động giãn mạch nhưng cách thức nó hoạt động vẫn còn phải nghiên cứu nhiều hơn), calcitonin receptor-stimulating peptide 1 (CRSP1) và intermedin (thành viên mới nhất của nhóm này, có mặt ở tuyến yên và ống tiêu hóa) đều có vị trí gắn ái lực cao trên bề mặt tế bào bởi các thụ thể GPCR và RAMP.

Ngoài 3 hormone trên, không thể không nhắc đến vai trò của FGF23. Nó có vai trò quan trọng trong sự chuyển hóa phosphate bình thường. Quá biểu hiện FGF23 sẽ gây nên tình trạng hạ phosphate máu và giảm hoạt tính của 1α-hydroxyl hóa 25(OH)D. Ngoài ra, FGF23 còn giảm các kênh tải phosphate phụ thuộc Na+ ở cả ruột non và thận do vậy nó cũng đóng vai trò điều hòa hoạt động tải phosphate ở cả hai vị trí này. FGF23 đồng thời giảm nồng độ calcitriol lưu thông trong máu bởi vì tác động vào giai đoạn dịch mã của việc tổng hợp 25(OH)D 1α-hydroxylase và tăng biểu hiện của 24-hydroxylase (enzyme có vai trò chính trong việc bất hoạt calcitriol). FGF23 hoạt hóa thụ thể FGF 1 có mặt ở Klotho (một protein xuyên màng chuỗi đơn, có vai trò như một đồng thụ thể); người ta thử nghiệm trên chuột loại bỏ gene mã hóa Klotho thì thấy rằng nồng độ phosphate và calcitriol đều tăng lên, điều này cho thấy rằng Klotho là trung gian điều hòa hoạt tính của FGF23.

Xem toàn bộ bài viết tại đây.

ĐẠI CƯƠNG TĂNG TRƯỞNG TẾ BÀO BẤT THƯỜNG

Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long

Tổng quan

Tế bào thường bị phân giải bởi apoptosis hoặc tử hoại (necrosis). Biểu hiện đại thể như sự bong tróc (sloughing) gặp trong tế bào ống tiêu hóa và da; các thương tổn gây chảy máu,… Sự chết và sống xen kẽ nhau, tế bào mới sẽ thay thế tế bào chết cùng mức độ nhờ các cơ chế cân bằng nội môi của cơ thể. Nếu các cơ chế điều hòa tế bào bình thường bị rối loạn, sự phân chia tế bào không kiểm soát sẽ xảy ra, hiện tượng nặng nề nhất là ung thư.

Hình 33.1: Một số hoạt động của protooncogene đã đề cập.

Ta cần biết rằng các protooncogene điều hòa hoặc sản sinh ra protein kiểm soát sự tăng trưởng và phát triển của tế bào. Các đột biến xảy ra khiến protooncogene chuyển thành oncogene (nguyên nhân gây ung thư). Hơn nữa, các đột biến có thể gây mất chức năng các gene có vai trò ức chế gene sinh ung và do vậy cũng góp phần gây ung thư.

Hầu hết mọi thay đổi di truyền xảy ra trong quá sinh ung thư hóa (carcinogenesis) là đột biến bản thể (somatic mutation). Mỗi lần phân bào là mỗi lần đột biến có cơ hội xảy ra, do vậy mà bất kì ai trong chúng ta đều có một nguy cơ nền (background risk) mắc phải ung thư. Các quá trình này không nằm ngoài sự chi phối của môi trường (ta đã khảo sát lần lượt qua các chương trong quyển sách này).

Gene và ung thư

Quá trình điều hòa chu kì tế bào được kiểm soát bởi các protooncogene – tác động vào cả giai đoạn thúc đẩy phân bào và tác động vào các gene ức chế sinh ung.

Hình 33.2: Các cơ chế chuyển protooncogene thành oncogene.

Protooncogene và oncogene

Sự phân bào được kiểm soát bởi nhiều protein trong tế bào (đã thảo luận kĩ ở chương chu kì tế bào). Tất cả các protein này là sản phẩm của gene, do vậy đột biến gene có thể làm rối loạn sự tăng trưởng của tế bào.

Protooncogene là các gene mà sản phẩm protein của nó kiểm soát sự tăng trưởng và biệt hóa của tế bào.  Khi các gene này bị đột biến nó sẽ gây ra các thay đổi cả về chất (qualitative) và lượng (quantitative), lúc này nó trở thành oncogene. Các protooncogene kích thích chu kì tế bào và thay đổi chuỗi truyền tín hiệu quyết định sự tăng trưởng, tăng sinh và biệt hóa tế bào. Một số quá trình được thể hiện ở hình ở trên.

Một số con đường hoạt hóa quá trình chuyển protooncogene thành oncogene là: Đột biến điểm, đột biến chèn thêm, khuếch đại gene, chuyển vị chromosome và có thể là sự biểu hiện của các oncoprotein (tác động ngược lại vào gene).

Gene ức chế sinh ung

Các gene ức chế sinh ung rất quan trọng trong việc giữ vững sự tăng trưởng bình thường của tế bào bằng cách loại bỏ các tiến trình không được điều hòa (unregulated progression) trong chu kì tế bào. Khi các gene này lộn xộn, nó gây ra các hậu quả sau:

Hình 33.3: Minh họa cơ chế hoạt động của p53

–          Mất chức năng – Mất/mất chức năng gene ức chế sinh ung sẽ dẫn tế bào đến ung thư.

–           p53 – đây là gene ức chế sinh ung “nổi tiếng” nhất (nó được gọi tên như vậy bởi vì nó mã hóa cho các protein có trọng lượng 53kD). Nhiều hơn một nữa ung thư ở người đều có kèm sự đột biến của p53. Mất chức năng của gene này sẽ gây mất ổn định toàn bộ hệ thống di truyền trong tế bào vì:

  • Nó điều hòa biểu hiện gene và kiểm soát một vài gene điều hòa tăng trưởng.
  • Giúp quá trình sửa chứa DNA xảy ra. Khi DNA bị tổn thương, p53 cảm ứng tổn thương và gây dừng chu kì tế bào ở G1 cho đến khi tổn thương đó được khắc phục.
  • Hoạt hóa apoptosis của tế bào bị tổn thương. Cơ chế này xảy ra nếu thương tổn của DNA vượt quá khả năng sửa chữa.

Hình 33.4: Cơ chế hình thành và thực hiện chức năng của miRNA

Đặc tính “trội” (dominant) – “lặn” (recessive) của oncogene và gene ức chế sinh ung

Một vài đột biến gene hoạt hóa quá trình chuyển đổi protooncogene thành oncogene nhưng lại bất hoạt và xóa bỏ các gene ức chế sinh ung. Đây là 2 điều kiện hoạt hóa ung thư “hiệu quả”.

Hình 33.5: Oncogene có tính trội và gene ức chế sinh ung có tính lặn.

MicroRNA (miRNA) điều hòa biểu hiện gene ở mức độ sau phiên mã. Nó được mã hóa ở vùng không mã hóa (noncoding) và intron của nhiều gene khác nhau. Các RNA chuỗi dơn này có khoảng 21 – 23 nucleotide và được tạo ra theo trình tự pri-miRNA – pre-miRNA – miRNA. miRNA trưởng thành được bổ sung không hoàn toàn vào một hoặc một vài mRNA và giải nhạy cảm biểu hiện gene.

miRNA được cho là ảnh hưởng đến quá trình sản xuất cytokine, growth factor, transcription factor,… Thuộc tính biểu hiện của miRNA thường thay đổi trong các khối u. Quá biểu hiện miRNA có thể giảm nồng độ các protein được tạo ra bởi gene ức chế sinh ung. Ngược lại, khi miRNA bị mất chức năng tác dụng lên các oncogene thì sẽ tăng biểu hiện các gene đích. Do vậy, miRNA vừa đóng vai trò như một oncogene, vừa có thể được xem là một gene ức chế sinh ung. Các tiến bộ đạt được hiện nay về miRNA giúp chẩn đoán và điều trị ung thư hiệu quả hơn.

Cơ chế phân tử của ung thư

Trước hết cần phải xác định rằng ung thư là một quá trình diễn ra theo thứ bậc (stepwise). Thông thường một vài biến đổi gene phải xảy ra tại các vị trí đặc biệt trước khi các biến đổi ác tính biểu hiện ở hầu hết các ung thư ở người trưởng thành. Các loại ung thư ở trẻ em không đòi hỏi nhiều sự đột biến nhiều như vậy. Một vài đột biến di truyền hiếm gặp có thể gây ra ung thư ở một hay nhiều vị trí trên các cá thể đó. Và cuối cùng, chúng ta phải luôn ghi nhớ rằng các đột biến này có dạng bản thể.

Ở chương này chúng ta sẽ khảo sát qua tổng quan các giả thuyết và bằng chứng ghi nhận được của các nhà khoa học trong giải thích cơ chế ung thư.

Điều hòa tăng trưởng

Tế bào bình thường đáp ứng với các tín hiệu hóa sinh phức tạp để có thể tăng trưởng, phát triển, biệt hóa và chết. Ung thư xảy ra khi một tế bào nào đó được “giải phóng” khỏi hệ thống kiểm soát trên và do vậy tăng sinh không ngừng. Cơ chế chính liên quan tới mTOR.

Đọc chi tiết bài viết tại đây.

5-Hydroxytryptamine (Serotonin) và Dopamine (DA)

Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long

Giới thiệu chung

5-HT và DA là 2 neurotransmitter của hệ thần kinh trung ương và cũng có nhiều hoạt động ở các tế bào ngoại vi. 5-HT có nồng độ cao ở tế bào enterochromaffin (có mặt ở lớp biểu mô của niêm mạc ruột non), hạt dự trữ của tiểu cầu và nhiều nhất ở hệ thần kinh trung ương. 5-HT điều hòa cơ trơn của hệ tim mạch, hệ tiêu hóa và tăng cường sự kết tập tiểu cầu. Còn về DA, nó có nồng độ cao nhất trong não và đồng thời dự trữ nhiều ở tủy thượng thận. Ngoài ra, người ta còn phát hiện thấy có DA ở đám rối thần kinh (ruột) của hệ thống tiêu hóa. DA điều biến trương lực mạch ngoại biên và do vậy tác động vào quá trình lọc của thận, nhịp tim và sự co/giãn của cơ trơn mạch máu.

Cho tới nay, người ta đã phát hiện được có ít nhất 14 phân nhóm thụ thể của 5-HT và 5 phân nhóm thụ thể của DA. Trong mục này, chúng ta sẽ chỉ tập trung nghiên cứu vào các loại thụ thể chính của 5-HT, DA và một vài chức năng sinh lý của hai phân tử này.

5-Hydroxytryptamine

Thụ thể 5-HT1

Nhóm này có 5 thành viên và tất cả các thụ thể này đều ưu tiên gắn vào Gi/o (nhạy cảm với độc tố ho gà) và bất hoạt AC. Các thụ thể 5-HT1A, 5-HT1B, và 5-HT1D cũng hoạt hóa kênh K+ và bất hoạt kênh Ca2+ phụ thuộc điện thế. Thụ thể 5-HT1A được tìm thấy trong raphe nuclei của thân não, nó có đặc tính ức chế, thuộc loại tự thụ thể (autoreceptor – loại thụ thể nhạy cảm với neurotransmitter mà nó chế tiết), nằm nhiều ở thân đuôi gai và các serotonergic neurons. Thụ thể 5-HT1D và 1B cũng là tự thụ thể và nằm ở đầu tận của sợi trục. Chúng ức chế việc chế tiết 5-HT. Cần lưu ý rằng, thụ thể 5-HT1D có nhiều ở chất đen (substanita nigra) và hạch nền (basal ganglia), hoạt động như một thành phần điều hòa nồng độ của DA có trong tế bào và quá trình giải phóng DA ở đầu tận sợi trục.

Hình 34.1: Hai loại tự thụ thể 5-HT với vị trí phân bố khác nhau.

Thụ thể 5-HT2

Có 3 phân nhóm thụ thể loại này liên quan đến protein Gq/G11 (không nhạy cảm với độc tố ho gà) và chúng hoạt hóa PLC để sinh ra DAG (một chất truyền tin thứ hai và là một cofactor trong quá trình hoạt hóa PKC), IP3(liên quan đến quá trình điều hòa nồng độ Ca2+ nội bào). Thụ thể 5-HT2A và 5-HT2C cũng hoạt hóa PLA2 để điều hòa sự giải phóng acid arachidonic. Thụ thể 5-HT2A là là một trong những thành phần cơ bản của hệ thần kinh trung ương và chính yếu phân bố ở khu vực sợi thuộc serotonergic. Cụ thể như thùy trán trước, thùy đỉnh, vỏ somatosensory cũng như là trong tiểu cầu và tế bào cơ trơn. Thụ thể 5-HT2A trong ống tiêu hóa tương đồng với thụ thể 5-HT nhóm D.

Thụ thể 5-HT2B phân bố giới hạn ở hệ thần kinh trung ương và thụ thể 5-HT2C thì có nồng độ cao ở đám rối màng mạch (choroid plexus). Thụ thể 5-HT2C có liên quan đến quá trình kiểm soát sự hình thành dịch não tủy, đáp ứng hành vi và cảm xúc. Ngoài ra, nó cũng là là thụ thể GPCR duy nhất được điều hòa bởi sự biên tập RNA.  Do vậy, nó có nhiều đồng phân phân biệt với nhau bởi 3 amino acid trong cấu trúc ở mặt nội bào và vì lý do đó, các đồng phân này có mức độ hoạt động khác nhau.

Thụ thể 5-HT3

Thụ thể này thuộc loại thụ thể monoamine neurotransmitter hoạt động như một kênh ion do ligand điều hành, tương đương với thụ thể Gaddum và Picarelli’s M. Khi được hoạt hóa, nó tạo nên tình trạng khử cựcgiải nhạy cảm nhanh chóng thông qua sự xuyên màng của các cations. Thụ thể này hiện diện ở các đầu tận đối giao cảm của thần kinh ruột, bao gồm thần kinh X và thần kinh tạng. Trong hệ thần kinh trung ương, nó tồn tại nhiều ở nhân bó đơn độc (solitary tract nucleus) và trong vùng sau (area postrema – khi bị kích thích sẽ gây nôn). Do vậy, thụ thể 5-HT3 ở hệ thần kinh trung ương và ống tiêu hóa đều tham gia trong phản ứng nôn (emetic response), đây là nền tảng cơ sở về cơ chế hoạt động của các thuốc chống nôn trên thụ thể thông qua các antagonist của nó.

Về mặt cấu trúc, thụ thể 5-HT3 là một kênh ion có 5 tiểu đơn vị (pentameric) thuộc về siêu họ thụ thể Cys-loop (cùng với thụ thể colinergic hướng ion và thụ thể GABAA). Các gene tạo nên 5 tiểu đơn vị của nó đã được xác định.

Thụ thể 5-HT4

Thụ thể 5-HT4hoạt động thông qua protein Gs và do vậy nó hoạt hóa AC, tăng nồng độ cAMP trong nội bào. Nó phân bố ở nhiều cơ quan trong cơ thể. Ở hệ thần kinh trung ương, nó có mặt nhiều ở trong củ não sinh tư (colliculus) trên & dưới và ở vùng hải mã của hệ thống viền (hippocampus – điều khiển trí nhớ và hành vi). Nó còn có mặt ở tế bào cơ trơn, tế bào tiết và ở hệ tiêu hóa thì nó nằm trong bó thần kinh ruột (myenteric plexus, liên quan đến nhiều rối loạn bệnh lý ).

Hình 34.2: Sự tổng hợp và ức chế 5-HT. Tên enzyme được viết màu đỏ và các cofactor được viết màu xanh

Hình 34.3: Minh họa sự điều hòa tiền synapse của serotonin. Các 5-HT mới được tạo thành đều được chuyển vào trong các túi synapse nhờ tác dụng của VMAT (vesicular monoamine transporter). Sự chế tiết của 5-HT phụ thuộc vào điện thế động của tiền synapse mà cơ sở của quá trình này là hoạt động của Ca2+. 5-HT có thể hoạt hóa thụ thể 5-HT1D để tạo thành một tác hồi âm.

Xem toàn bộ bài viết tại đây.

Chuyển hóa Calcium và Phosphate

(Nguyễn Văn Tiến trình bày)

Chuyển hóa Calcium và Phosphate
– 98-99% Calcium được tái hấp thu ở thận với khoảng 60% ở ống lượn gần và lượng còn lại hấp thu ở nhánh lên quai Henle và DCT, ống lượn xa hấp thu Ca++ qua TRPV6 (trước đây gọi là CaT1 hay ECaC2) biểu hiện bởi PTH hoặc dependent vitamin D.
1.png
– Phosphorus: Pi được lọc ở cầu thận và 85-90% được tái hấp thu. Sự hấp thu của Pi là chủ động thứ phát phụ thuộc Na+(Na+/Pi cotransporter) như NaPi-IIa và NaPi-IIc(tái hấp thu ở ruột non là NaPi-IIb). NaPi-IIb co-transport được ức chế mạnh mẽ bởi PTH→trực tiếp làm giảm tái hấp thu Pi
2.png
– Tia cực tím kích thích vận chuyển chủ động hấp thu Ca++ và PO43- từ ruột. 7-dehydrocholesterol→tiền vitamin D3 một cách nhanh chóng, sau đó previtamin D3 chuyển từ từ thành vitamin D3. Vitamin D3 và hydroxylated derivatives của nó gắn vào globulin huyết tương qua DBP(vitamin D-binding protein) và được hấp thu ở ruột. Sau đó vitamin D3 chuyển qua 25-hydroxycholecalciferol(calcidiol hay 25-OHD3) ở gan và sau đó 25-OHD3 chuyển thành dạng hoạt động hơn là 1,25-dihydroxycholecalciferol (calcitriol hay 1,25-(OH)3D3) ở tế bào ống lượn gần của thận. calcitriol tạo nên nhau thai (placenta), keratinocytes ở da và macrophages. Cuối cùng calcitriol chuyển thành 24,25-dihydroxycholecalciferol, là dạng có ít hoạt tính hơn.
3.png

– Điều hòa tạo calcidiol không nghiêm ngặt, tuy nhiên điều hòa tạo calcitriol ở thận xúc tác bởi 1α-dihydrocholecalciferol ở thận, là một kiểu phản hồi âm hoặc dương bởi Ca++ và PO4‑3- . Khi nồng độ Ca++ cao trong huyết tương, 1 ít calcitriol tạo ra và thận sản xuất chậm thụ động tương đối 24,25-dihydroxycholecalciferol thay thế. PTH tăng tiết khi nồng độ Ca++ thấp →1α-hydroxylase được kích thích→tăng tạo calcitriol. Sự tạo calcitriol được kích thích bởi nồng độ thấp Ca++ nhưng ức chế bởi nồng độ cao PO43-‑, do nó ức chế trực tiếp 1α-hydroxylase. Thêm vào đó, kiểm soát tạo calcitrol bởi phản hồi âm của 1α-hydroxylase và phản hồi dương của sự tạo 24,25-dihydroxycholecalciferol lên PTH tuyến cận giáp.
4.png

Xem thêm và thảo luận tại đây.

INCRETINS VÀ CHỨC NĂNG ĐIỀU HÒA ĐƯỜNG HUYẾT

INCRETINS VÀ CHỨC NĂNG ĐIỀU HÒA ĐƯỜNG HUYẾT

Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long

Đại cương

Sự khám phá ra incretins rất ngẫu nhiên khi người ta thấy một số thổ dân và du khách ở vùng Tây Bắc Mexico thì bị thiệt mạng do bị một loại thằn lằn cắn. Giống thằn lằncó tên khoa học là Heloderma suspectum hay còn được gọi là quái vật Gila (Gila monster). Sau đó người ta biết rằng, chính glucagon-like peptide-1 (GLP-1) trong nước bọt của loại thằn lằn này là thủ phạm gây hạ đường huyết.

Hình 35.1: Một con quái vật Gila.

Người ta giải mã chuỗi peptide này và nhận thấy nó cũng được tiết ra trong cơ thể người từ niêm mạc của đường tiêu hóa. Điều này là minh chứng rõ rệt cho một quan điểm đã có từ trước đó: “Hệ tiêu hóa cũng là hệ nội tiết.” Cũng từ đây, một hi vọng mới về phương pháp chữa trị bệnh tiểu đường týp 2 cũng dần được phát triển và mở ra nhiều triển vọng trong tương lai.

Hình 35.2: Sự xuất tiết incretins trong cơ thể người. Đường, amino acid và cả acid béo đều có khả năng kích thích sự phóng thích incretins từ niêm mạc ruột. Incretins tác động kích thích lên tế bào β gây ra sự phóng thích inslin. Thứ nữa, incretins sẽ hoạt động trên sự dẫn truyền thần kinh, dẫn đến sự ức chế tế bào α giảm giải phóng glucagon. Cũng như thức ăn, có khả năng ức chế gián tiếp tế bào α thông qua tế bào δ.

Hình 35.3: Các thụ thể vị giác trên lưỡi và trên tế bào ruột có khả năng điều khiển sự phóng thích incretins xuyên qua thần kinh X để vào hệ tuần hoàn đi đến tế bào đích. Điều này xảy ra  ngay trước khi quá trình tiêu hóa bắt đầu.

Incretins là (những) hormone có chức năng làm tăng sự chế tiết insulin. Nó được biết đến và  được nghiên cứu từ khi người ta nhận thấy các đáp ứng tiết insulin tăng lên khi glucose được thu nhận từ đường miệng so với đường tĩnh mạch. Người ta đề ra giả thuyết rằng, glucose trong hệ thống tiêu hóa đã hoạt hóa một cơ chế điều hòa tiến tới để tăng tiết insulin, trước cả khi nồng độ glucose trong máu tăng lên.

Có hai hormone incretin chính ở người: GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide, thường được biết tới như là một peptide ức chế dạ dày) và GLP-1 (glucagon-like peptide-1). Cả hai hormone này được tiết ra từ các tế bào nội tiết ở tế bào biểu mô hồi tràng và kết tràng. Cơ chế tiết incretins được điều hòa bởi nhiều hormone đường tiêu hóa khác, đáp ứng xảy ra khi có sự gia tăng nồng độ thức ăn trong lòng ống. Ngoài ra, một số tài liệu còn nhắc đến vai trò của CCK (cholecystokinin).

Tuy nhiên, cũng cần lưu ý rằng đó không phải là cơ chế điều hòa duy nhất. Glucose trong ruột non kích hoạt sự chế tiết incretins, sau đó nó đi vào hệ tuần hoàn để đến các tế bào β tụy tạng. Incretins kích hoạt tế bào β và khiến chứng tiết ra nhiều insulin hơn so với đồng lượng glucose trong máu.

Hình 35.4: Minh họa Chức năng của incretins

Xem toàn bộ bài viết tại đây.

TỔNG QUAN HỆ RENIN – ANGIOTENSIN

TỔNG QUAN  HỆ RENIN – ANGIOTENSIN

Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long

Giới thiệu chung

Hệ renin-angiotensin (RAS) góp phần đáng kể trong sinh lý bệnh của tình trạng tăng huyết áp, suy tim, nhồi máu cơ tim và tiểu đường do bệnh lý thận. Ngày nay người ta đã hiểu tương đối rõ hệ này và đã vận dụng nhiều phương pháp ức chế hoạt động của nó để chữa bệnh. Chương này sẽ đề cập một số vấn đề từ phương diện hóa sinh, sinh học phân tử cho đến sinh lý của hệ renin-angiotensin để chúng ta có được cái nhìn từ tổng quan đến chi tiết vấn đề này.

Hình 37.1: Tính quyết định của Na+ đối với sự cân bằng nước. (a) Nồng độ Na+ trong huyết tương là một marker đại diện cho tính ưu trương/nhược trương của dung dịch và cách biểu hiện của tế bào trong một dung dịch. Trương lực được quyết định bởi nồng độ osmol hiệu dụng (effective osmols) được xác định bởi tổng thể tích nước trong cơ thể. Chúng ta có thể hiểu đơn giản hơn khi xét tổng nồng độ Na+ thể và anions ngoại bào trong cơ thể riêng lẽ với tổng nồng độ K+ nội bào trong cơ thể. Sự cân bằng nước tổng thể được quyết định bởi cơ chế gây khát, thụ cảm thẩm thấu(osmoreception), tái hấp thu Na, sự giải phóng vasopressin,… và nồng độ osmol bình thường vào khoảng 280 mosmol/L. Khi quá trình chuyển hóa nước bị gián đoạn, tổng lượng nước trong cơ thể tăng lên sẽ gây giảm natri máu, dung dịch nhược trương và sự nhiễm độc nước (intoxication) xảy ra. Ngược lại, khi tổng lượng nước trong cơ thể giảm sẽ gây tăng natri máu, dung dịch ưu trương và các quá trình dehydrate hóa xảy ra.(b) Thể tích máu ngoại bào (extracellular blood volume) và áp suất của nó được duy trì bởi tổng nồng độ Na+ trong cơ thể, tổng lượng H2O trong cơ thể, trương lực mạch máu, nhịp tim và thể tích tống máu. Thể tích máu ngoại bào này được xác định bởi tổng cân bằng Na dưới sự kiểm soát của vị giác, baroreceptor (trong cơ chế tác hồi âm kiểm soát huyết áp), thói quen ăn uống, sự tái hấp thu Na+, vòng tác hồi vết đặc/cầu thận và các peptide lợi niệu. Sự chuyển hóa Na+ bị gián đoạn và tổng lượng Na+ trong cơ thể tăng lên sẽ gây phù và ngược lại.

Các thành phần cấu tạo nên hệ renin-angiotensin

Hình 37.2: Các thành phần của RAS. Các mũi tên lớn biểu thị lộ trình cổ điển và các mũi tên nhạt hơn biểu thị các lộ trình thay đổi.

AngII là peptide angiotensin hoạt động nhất, hoạt động qua thụ thể AT1 và AT2 (theo lộ trình tín hiệu của GPCR). Nó được tổng hợp từ angiotensinogen qua hai giai đoạn phân cắt protein (proteolytics). Trước hết, renin được giải phóng ở thận sẽ xúc tác cho phản ứng phân cắt angiotensinogen thành AngI (một decapeptide). Sau đó, khi ACE loại bỏ 2 peptide ở đầu C của AngI để tạo nên AngII.

Ngày nay, quan niệm khi nhìn nhận về RAS đã có nhiều thay đổi. Người ta thấy nhiều phương diện hơn về RAS như nó có thành phần mang tính chất cục bộ (local RAS), các lộ trình tổng hợp AngII thay đổi (không phụ thuộc ACE), sự hình thành và hoạt tính sinh học của các peptide angiotensin khác như III, IV, 1-7 và các thụ thể gắn angiotensin mới (angiotensin subtypes 1,2 và 4, [AT1, AT2, AT4]; Mas). Tất cả các điều trên tham gia vào tất cả sự biệt hóa, tăng trưởng của tế bào, sự phì đại, phản ứng viêm, xơ hóa và apoptosis. Sau đây, chúng ta sẽ lần lược tiềm hiểu các thành phần của hệ renin-angiotensin và tính chất của chúng.

Renin

Hình 37.3: (A) Minh họa 3 lộ trình sinh lý chính điều hòa sự tiết renin. (B) Cơ chế vết đặc điều hòa sự tiết renin. Sự thay đổi của quá trình đưa NaCl đến vết đặc gây ra một luồng tín hiệu thích hợp đến các tế bào cận tủy thận. Sự giảm nồng độ Nasẽ gây tăng điều hòa nNOS và COX-2 trong vết đặc để tăng tổng hợp prostaglandins. PGs và catecholamines kích hoạt sự tổng hợp cAMP và từ đó renin được tạo ra ở tế bào cận tủy thận. Tăng vận chuyển NaCl làm giảm nồng độ ATP và tăng nồng độ ADO. ADO sẽ khuếch tán tới tế bào cận tủy thận, bất hoạt AC và sự tạo renin thông qua protein Gi của thụ thể A1. Sự tăng vận chuyển NaCl trong vết đặc cũng có thể tăng hiện tượng xuất bào của ATP và do vậy có thể gây ra hiện tượng ức chế sự tiết renin trực tiếp qua thụ thể P2Y và hoạt hóa lộ trình Gq-PLC-IP3-Ca2+ ở tế bào cận tủy thận. AngII tuần hoàn cũng có thể bất hoạt sự tiết renin thông qua thụ thể AT1.

Renin là yếu tố quyết định tiên quyết số lượng AngII sẽ được tạo ra. Nó được tổng hợp, dự trữ và tiết (bởi quá trình xuất bào vào trong hệ tuần hoàn động mạch thận) bởi các tế bào hạt cận tủy thận nằm trên thành của động mạch vào cầu thận.

Hình 37.4: Lộ trình tín hiệu chi tiết về tác động của AngII, Adenosine, ATP, Norepineprine,… lên sự co mạch máu.

Renin là một aspatyl protease(nó phân cắt giữa vị trí amino acid 10 và 11 của angiotensinogen để tạo ra AngI).Dạng ban đầu, preprorenin có 406 amino acids sẽ được chuyển thành prorenin. Prorenin sau đó phân cắt để tạo thành thể hoạt động renin bởi quá trình được xúc tác bởi proconvertase 1 hay cathepsin B (loại bỏ 43 amino acid tại đầu N của nó). Thể hoạt động của renin có 340 amino acids và là một glycoprotein, vị trí hoạt động của renin nằm ở trong khe ở giữa hai thùy tương đồng (homologous lobes) của enzyme.Có một điều cần lưu ý là, sự hoạt hóa không kèm phân cắt protein (nonproteolytic activation) là trung tâm của quá trình hoạt hóa RAS cục bộ (local/tissue RAS), quá trình này xảy ra khi prorenin gắn vào thụ thể prorenin/renin, gây biến đổi cấu trúc của proreninkhiến nó không gấp nếp và do vậy để lộ vị trí xúc tác của enzyme. Cả renin và prorenin đều được dự trữ trong các tế bào cận tủy thận và khi được giải phóng, chúng sẽ tuần hoàn trong máu. Nồng độ của prorenin tuần hoàn cao gấp 10 lần renin. Điều cần lưu ý thêm ở mục này đó là thời gian bán hủy của renin chỉ có khoảng 15 phút.

Hình 37.5: Sự hoạt hóa prorenin và sự ức chế bởi các yếu tố dược lý của renin.

Kiểm soát sự chế tiết renin

Hình 37.6: AngII và/hoặc các một số quá trình trao đổi chất chính.

Sự chế tiết renin từ tế bào cận tủy thận được điều hòa chủ yếu bởi 3 lộ trình:

–          Lộ trình vết đặc (macula densa): Vết đặc là các tế bào biểu mô trụ đặc biệt nằm cạnh sát các tế bào cận tủy thận. Khi sự tái hấp thu NaCl của vết đặc bị thay đổi sẽ sinh ra một luồng tín hiệu hóa học điều hòa sự tiết renin. Cụ thể, tăng dòng NaCl qua vết đặc sẽ ức chế tiết renin và ngược lại, giảm NaCl qua vết đặc sẽ kích hoạt tiết renin.

ATP, adenosine và prostaglandins điều biến lộ trình tín hiệu này:

  • ATP và adenosine được tiết ra khi các kênh tải NaCl tăng lượng ATP tác động lên thụ thể P2Y để ức chế sự tiết renin. Khi adenosine tác động thông qua thụ thể A1, nó cũng ức chế sự tiết renin.
  • Prostaglandins (PGE2, PGI2) được giải phóng khi các kênh giảm tải NaCl và kích hoạt sự giải phóng renin thông qua quá trình tăng hình thành cAMP. Sự tổng hợp prostaglandins được kích hoạt bởi COX-2. Lưu ý là cả COX-2 và nNOS tham gia vào cơ chế tiết renin của vết đặc.Khi chế độ ăn uống quá thiếu Na+, sự biểu hiện của COX-2 và nNOS sẽ bị quá điều hòa (upregulated). Nhưng nếu một trong hai phân tử trên bị ức chế, nó sẽ ức chế sự tiết renin. Lộ trình nNOS/NO có thể tăng sự biểu hiện của COX-2, điều này phát sinh khi chế độ ăn uống có nồng độ Na+ thấp, tuy nhiên sự tồn tại của COX-2 ở vết đặc lại không làm giảm biểu hiện của nNOS (khi thử nghiệm trên chuột). Điều này gợi ý rằng có các cơ chế khác bù trừ cho nNOS trong sự điều hòa của COX-2.

Sự điều hòa theo lộ trình tín hiệu của vết đặc phụ thuộc nhiều vào nồng độ của Cl trong lòng ống hơn là Na+. NaCl vận chuyển vào trong vết đặc qua trung gian bởi kênh đồng vận chuyển Na+-K+-2Cl và nồng độ bán tối đa (half-maximal concentrations) của Na+ và Cl để có thể được vận chuyển qua kênh đồng vận chuyển lần lượt là 2-3 và 40 mEq/L. Trên thực tế, nồng độ Na+ trong lòng ống tại vết đặc thường cao hơn rất nhiều nồng độ cần thiết do vậy sự biến đổi sinh lý nồng độ Na+ tại vết đặc có ít tác động lên sự giải phóng renin. Tuy nhiên, sự thay đổi nồng độ sinh lý của Cl trong khoảng từ 20-60 mEq/L ở vết đặc, do vậy nó mới thực sự tác động có ý nghĩa trong sự tiết renin ở vết đặc.

–          Lộ trình thụ thể áp suất nội thận (intrarenal baroreceptor): Sự tăng hay giảm huyết áp hoặc áp suất tưới máu thận (renal perfusion pressure) ở tiền mạch cầu thận (preglomerular vessel)có thể bất hoạt hay kích thích sự tiết renin. Khi áp suất trong thành động mạch đến giảm thì nó sẽ tạo ra một kích thích trực tiếp đến sự tiết renin. Tuy nhiên, sự giải phóng prostaglandins thận và sự kết hợp của 2 yếu tố hóa – cơ học  thông qua kênh ion hoạt hóa bởi sức căng cũng có thể đóng vai trò trung gian trong lộ trình tín hiệu này.

Xem toàn bộ bài viết tại đây.

Khái luận về các Prostaglandins

1. Tổng hợp Prostaglandins

Đầu tiên acid arachidonic (AA) được hoạt hóa bởi PLA2 từ màng phospholipids. AA tạo thành được men LOX hoặc COX tổng hợp thành các EICOSANOSIDs.

Eicosanosids gồm 4 nhóm là thromboxane, leukotrienes, prostacyclin và PROSTAGLANDINS. 2 isozymes chuyển AA thành prostaglandin endopeoxides. PGH synthase-1 (COX-1) biểu hiện chủ yếu ở hầu hết tế bào, PGH synthase-2 (COX-2) là cảm ứng, biểu hiện phụ thuộc vào tín hiệu kích thích nó là gì và tác động nhanh tức thì vào biểu hiện gene.

COX-1 tạo ra các ‘’housekeeping’ như ở đề cập đến, nó bảo vệ tế bào biểu mô, nhưng trái lại COX-2 là nguồn prostanoids trong viêm và ung thư.

1.png
2.png

2. Phân loại

Có 4 loại prostaglandin như trên: PGD2, PGE2, PGF2α và PGI2. Ngoài ra còn có 15d-PGJ2 là prostaglandins mới được khám phá.

3.png

3. Cơ chế phân tử
Có 3 nhóm như sau
– Đầu tiên, nhóm gây giãn là EP2, EP4, IP và DP1 bằng cách tăng lượng cAMP tạo ra trong tế bào.
– Thứ 2, nhóm gây co cơ gồm EP1, FP và TP bằng cách tăng nồng độ Ca++ nội bào.
– Và thứ 3, chỉ có EP3, nó đồng thời làm giảm lượng cAMP tế bào và tăng lượng Ca++.

4.png

Hoạt động của các thụ thể

-TPα và TPβ receptor qua Gq hoạt hóa lộ trình PLC-IP3-Ca++. Hoạt hóa TP receptor làm hoạt hóa hoặc ức chế AC qua Gs(TPα) hoặc Gi(TPβ). Hơn nữa qua TP nó còn hoạt hóa ERK và Rho pathway qua Gq12/23 và G16. TP hiện diện ở tiểu cầu, mạch máu, phổi, thận, tim, tuyến ức, lách.

-IP là Gs, kích hoạt AC làm tăng cAMP biểu hiện ở mo thận, phổi, cột sống, gan, mạch máu và tim.

-DP1 giống với IP là 1 Gs. Nó biểu hiện ở phổi, dạ dày, tử cung, bạch cầu, CNS. DP2 lại là một Gq hoạt hóa lộ trình IP3, có ở bạch cầu, não, tim, lách, ruột).

-EP2 và EP4 là Gs hoạt hóa AC. EP1 không phải là G-proteinm có thể hoạt hóa lộ trình IP3. EP3 có thể hoạt hóa Gi→bất hoạt AC, và cũng có 1 isoform nào đó hoạt hóa Gs hoặc G12/23.

EP1 và EP2 phân phối giới hạn hơn so với EP3 và EP4.

-FPA và FPB là Gq protein→ tăng Ca++ nội bào và hoạt hóa PKC. Thêm vào đó kích hoạt FP con hoạt hóa Rho, dẫn đến hình thành actin stress fibers….

Tóm lại

5.GIF

Tài liệu tham khảo
KATZUNG ‘ BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY
GOODMAN&GILMAN PHARMACOLOGY_2011

Bài viết của thành viên Nguyễn Văn Tiến. Xem thêm thảo luận chi tiết tại đây.