Category Archives: Hóa sinh học

Trò chuyện Dược lý học (Phần 1) – Playlist

Trò chuyện Dược lý học (Phần 1) – Playlist

 Trò chuyện dược lý học (gồm 2 phần) là loạt bài giảng của thầy Phùng Trung Hùng về một số khái niệm mở đầu cho môn học đầy cam go này. Từ khi ra đời cho tới nay, trò chuyện dược lý học đã thu hút hơn 10.000 lượt theo dõi.

Nay tôi xin được chia sẻ lại phần 1 của loạt bài giảng này, mong rằng sẽ có ích cho các bạn!

Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long – Nguyễn Thiện Luân

TỔNG QUAN MỘT VÀI PHẢN ỨNG OXI HÓA – KHỬ TRONG HỆ THỐNG SỐNG

Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long

 http://classes.midlandstech.com/carterp/Courses/bio225/chap05/05-13_KrebsCycle_1.jpg

Hình 4.1: Chu trình Krebs. Ở đây lưu ý sự hình thành NADH ở bước 1, 3, 4 và 8 (hình phải).

Một lượng lớn NADH được tạo ra từ chu trình Krebs trong ti thể như đã trình bày ở hình trên sẽ trở thành năng lượng cho quá trình sinh ATP (do ATP synthase xúc tác) và các phản ứng phosphoryl hóa oxy hóa. Vậy, cơ chế phản ứng cụ thể của quá trình quan trọng trên là gì, nó diễn ra như thế nào và các yếu tố chi phối chính tác động ra sao? Để trả lời các câu hỏi trên, ta hãy cùng tìm hiểu rõ hơn về bản chất của phản ứng oxi hóa – khử, một phản ứng vô cùng quan trọng của sinh giới.

Nguyên lý cơ bản của phản ứng oxi hóa – khử

Phản ứng oxi hóa – khử là sự chuyển electrón từ một thành phần hóa học này sang một thành phần hóa học khác. Thành phần oxi hóa và thành phần khử luôn đi chung với nhau một cách bắt buộc và chúng tạo thành 2 bán phản ứng mà khi gộp lại, chúng ta được một phản ứng hoàn chỉnh.Các tính chất cơ bản sẽ được trình bày ở đây với mục đích nền tảng để tiếp cận sâu hơn về mặt sinh học, để có thể hiểu chi tiết hơn, các bạn có thể tham khảo các quyển chuyên khảo hóa học.

http://library.thinkquest.org/10429/media/redox/equa1.gif http://academic.pgcc.edu/~kroberts/Lecture/Chapter%205/05-02_RedoxReactions_L.jpg

Hình 4.2: Trong phản ứng ở hình tển trên, Fe cho 2 electron để tạo thành Fe2+, nó là chất khử và quá trình cho electron gọi là sự oxi hóa. Cu2+ nhận 2 electron để tạo thành Cu, nó là chất oxi hóa và quá trình nhận electron gọi là sự khử. Hình dưới mô tả tính tổng quát của phản ứng.

Một vài tính chất cần lưu ý:

–          Có chất cho electron thì phải có chất nhận electron.

–          Một phản ứng oxi hóa – khử phải cân bằng cả về hiệu số phân tử và cả số electron cho nhận. Hay nói cách khác, cho bao nhiêu thì nhận bấy nhiêu, không thừa – không thiếu.

–          Phản ứng oxi hóa – khử luôn tuân thủ các nguyên lý nhiệt động học.

Một phản ứng ví dụ hay gặp trong các quá trình sinh học là phản ứng sau của NAD+/NADH, trong đó NAD+ ở dạng oxi hóa (có khả năng nhận electron) còn NADH ở dạng khử (có khả năng cho electron):

Thế nhiệt động học của phản ứng này được tính dựa vào hằng số cân bằng và sự tương quan giữa nồng độ của các phần tử phản ứng và sản phẩm tạo thành. Lưu ý rằng chúng ta không thể tính trực tiếp nồng độ của electron một cách trực tiếp, do vậy trong thực hành chúng ta tính toán các con số dựa vào thế điện cực của mỗi bán phản ứng ở điều kiện cơ thể sống (E) so với điều kiện chuẩn (Eo).Nếu pH = 7 (pH trung tính, chuẩn), chúng ta sẽ có đại lượng thế điện cực sinh học chuẩn, kí hiệu là Eo’. Phương trình liên quan giữa Eo’ và năng lượng tự do Gibbs được minh họa theo phương trình sau:

Đọc toàn bộ bài viết tại đây.

ĐẠI CƯƠNG AMINO ACID

Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long

Thuộc tính hóa học tự nhiên của amino acid

Tất cả peptide và polypeptide đều được tạo nên từ quá trình trùng hợp α-amino acid. Trong đó, có 20 α-amino acid tham gia tổng hợp nên các protein của con người. Một vài amino acid khác cũng tồn tại trong cơ thể ở dạng tự do hay hợp chất nhưng không tạo thành peptide hay protein. Các amino acid không tạo protein này có những chức năng rất đặc biệt, và dĩ nhiên là các amino acid thiết yếu cũng có khả năng này. Ví dụ, tyrosine có trong thành phần hormone tuyến giáp, glutamate là một chất dẫn truyền thần kinh,…

Hình 6.1: Công thức phân tử của Alanine, Glutamine, Phenylalanine

Các α-amino acid trong peptide hay protein (ngoại trừ proline) có một nhóm –COOH và một nhóm –NH2, hai nhóm chức này cùng đính vào một nguyên tử carbon bất đối xứng có cấu trúc tứ diện, hay còn gọi là Cα. Ngoài ra, mỗi amino acid đều có một gốc R riêng biệt, chúng cũng đính vào Cα(ngoại lệ đối với glycine, gốc R của nó là một nguyên tử Hydro).

Hình 6.2: Cấu trúc hai hình thể tồn tại của glycine ở trạng thái khí. Lưu ý khả năng quay của nguyên tử nguyên tố carbone.

Những năm gần đây, Joseph Krzycki và đồng nghiệp của mình ở đại học Ohio đã khám phá ra một dẫn xuất của lysine là pyrrolysine trong một số loài sinh vật cổ, (archaeal species) như Methanosarcina barkeri chẳng hạn. Pyrrolysine và selenocysteine đều được tìm thấy trong cấu trúc tự nhiên của protein nhờ vào hoạt động của các phân tử RNA đáp ứng đặc biệt. Chính sự hiện diện 2 amino acid này trong một số protein khiến cho các nhà khoa học thắc mắc, liệu học thuyết về protein của chúng ta đã hoàn chỉnh chưa, và có bao nhiêu loại amino acid khác nữa có thể hiện diện trong protein mà chúng ta chưa phát hiện được?

Phân loại các amino acid

Người ta dựa vào gốc R để phân loại các amino acid. Nếu phân chia dựa vào tính chất của gốc R thì ta có hai nhóm amino acid, là nhóm ưa nước và nhóm kị nước.

Nhóm amino acid kị nước không hoặc khó tan trong nước, do vậy phần lớn các amino acid này sẽ nằm ở phần nội (interior) của protein. Nhóm amino acid này không ion hóa cũng như hình thành liên kết hydro.  Nhóm amino acid ưa nước có liên kết chặt chẽ với môi trường nước và thường tạo liên kết hydro với môi trường và giữa các amino acid với nhau. Do tính chất đặc biệt như vậy, các amino acid ưa nước tồn tại mở mặt ngoại của amino acid hay trong trung tâm phản ứng của các enzyme.

Hình 6.3: Cách đánh chữ cái Hy Lạp đối với các amino acid.

Liên kết peptide

Liên kết peptide được hình thành từ phản ứng polymer hóa amino acid để tạo thành peptide và protein có dạng R-CO-NH-R’. Một số hormone hay neurotransmitter, kháng sinh và tác nhân chống u (antitumor agents) có bản chất là peptide – một chuỗi ngắn gồm một số amino acid.

Xem toàn bộ bài viết tại đây.

GIẢN YẾU VỀ VAI TRÒ SINH LÝ HỌC CỦA ENZYMES

Enzyme và phản ứng xúc tác

Enzyme có vai trò xúc tác, làm tăng tốc nhiều phản ứng sinh học:

–          Nếu không có enzyme, hầu hết các phản ứng trong cơ thể sống đều sẽ diễn ra rất chậm và do vậy sự sống sẽ không thể tiếp tục.

–          Enzyme có thể làm cho phản ứng xảy ra theo nhiều giai đoạn, trong đó có phản ứng thủy phân ATP tạo năng lượng. Nhờ tính chất này, nó giúp cho các phản ứng đòi hỏi năng lượng cao vẫn có thể xảy ra được.

Hình 10.1: Phản ứng minh họa

–          Điều cần lưu ý là enzyme không mất đi trong một phản ứng sinh hóa, do vậy một enzyme có thể xúc tác phản ứng nhiều lần.

Enzyme gắn kết với các chất phản ứng đặc hiệu để xúc tác phản ứng sinh học chuyên biệt:

–          Trong quá trình phản ứng xảy ra, các cơ chất hoạt động trên “môi trường” enzyme để tạo ra sản phẩm.

–          Mỗi cơ chất gắn vào một vị trí gắn (binding site) đặc hiệu trên enzyme. Vùng hoạt động (active site) có thể ở gần hoặc trùng với vị trí gắn và có chứa các chuỗi amino acid tham gia trực tiếp trong khi phản ứng xảy ra.

–          Enzyme có tính chọn lọc (selectivity) và đặc hiệu (specificity) do có cấu trúc tương tác phù hợp với cấu trúc của cơ chất của phản ứng mà nó xúc tác tại vùng hoạt động.

Thiếu enzyme sẽ gây ra rối loạn bệnh lý:

–          Chu kì urea hay chuyển hóa glycogen là các rối loạn bẩm sinh của sự trao đổi chất. Nếu không được phát hiện sớm sau khi sinh, các rối loạn này có thể gây ra các xáo trộn chuyển hóa ở trẻ sơ sinh và thậm chí gây tử vong.

–          Thiếu hụt enzyme sẽ tạo ra sự thiếu hụt các sản phẩm chuyển hóa mà nó xúc tác do vậy có thể ức chế chuỗi phản ứng theo sau đó.

Bảng 10.1: Một số bệnh liên quan đến sự thiếu hụt enzyme.

–          Hiện tượng tích tụ cơ chất hoặc các sản phẩm chuyển hóa phụ do thiếu hụt enzyme có thể gây ra các rối loạn sinh lý trầm trọng.

–          Tất cả các rối loạn chuyển hóa bẩm sinh chỉ xảy ra rõ ràng sau khi sinh bởi vì có sự trao đổi các chất chuyển hóa giữa mẹ và bào thai trong suốt quá trình mang thai.

–          Các phương pháp chữa bệnh có liên quan đến: Chế độ ăn uống, liệu pháp gene hoặc thay tế trực tiếp enzyme thiếu hụt.

Sự phân loại enzyme

Enzyme có thể được tạo ra từ protein hoặc RNA.Hầu hết các enzyme là proteins và được phân thành 6 loại dựa vào phản ứng mà nó xúc tác. RNA có một số chức năng xúc tác các phản ứng sinh lý quan trọng thể hiện qua các enzyme có nguồn gốc RNA hay còn gọi là các ribozymes, thường có 2 loại chính:

–          Phân tử RNA trải qua sự tự phân cắt (self-splicing). Qua đó, intron bị cắt bỏ và các exon sẽ nối kết với nhau.

–          Các phân tử RNA khác không tự phân cắt có thể hoạt động trên các cơ chất khác sẽ có hoạt động xúc tác thật sự:

  • Ribonuclease P giúp tiền chất của tRNA trở thành tRNA trưởng thành.

  • 23S ribosomal RNA có vai trò quan trọng trong hoạt tính của enzyme peptidyl transferase.

Xem toàn bộ bài viết tại đây.

TMAO và xơ vữa động mạch

Để tìm hiểu về TMAO tác dụng của chúng trong việc tạo ra lớp xơ vữa động mạch và dẫn đến bệnh tim mạch. Chúng ta hay bắt đầu với carnitine và lecithin

I. Carnitine là gì ?

Carnitine là một hợp chất (compound) amino bậc bốn được tổng hợp sinh học từ 2 amino acid là lysine và methinonine. Carnitine là thuật ngữ chung cho một số hợp chất bao gồm: L-carnitine, acetyl-L-carnitine, và propionyl-L-carnitine.

Carnitine có vai tròng rất quan trọng trong quá trình tạo năng lượng của cơ thể. Trong tế bào sống, chúng vận chuyển các acid béo chuỗi dài (long-chain fatty acid) vào trong ti thể (mitochondria) để oxi hóa (oxidate) tạo ra năng lượng, ngoài ra chúng cũng loại bỏ các chất độc ra khỏi các tế bào này tránh sự tích tụ của các chất độc này.

Carnitine được tổng hợp sinh học (biosynthesis) chủ yếu ở gan (liver) và thận (kidney). Bình thường thì cơ thể không cần ăn thức ăn chứa carnitine hay cung cấp thêm carnitine từ bên ngoài vì gan và thận đã tổng hợp đủ cartinine cho cơ thể từ lượng lysine và methionine có trong thức ăn mỗi ngày.

anh 11 300x300 TMAO và xơ vữa động mạch

Hình 1. Carnitine

II. Sự hấp thụ và trao đổi chất của cartinine

Carnitine có vai trò vận chuyển chuỗi dài acid béo vào trong chất nền ty thể (mitochondial matrix) thông qua phản ứng beta oxi hóa (β-oxidation) để thành acetyl CoA và sử dụng nó để tạo năng lượng thông qua chu trình Kreps hay còn gọi là chu trình acid citric (citric acid cycle).

Sự rối loạn oxi hóa acid béo hay các quá trình trao đổi (metabolism) chất đặc trưng thường có các nguyên nhân nguyên phát hay thứ phát do sự thiếu carnitine. Một số rối loạn như tăng phân giả lipid (lipolysis), tăng quá trình peoroxy hóa lipid (lipid peroxidation), tích tụ acylcarnitine hay các bệnh về cơ tim (myocardial disease), bệnh động mạch ngoại biên (peripheral artery disease).

anh 23 233x300 TMAO và xơ vữa động mạch

Hình 2.  Chuyển hóa carnitine

III. Chúng ta hãy tiếp tục tìm hiểu về lecithin

Lecithin là một thuật ngữ chung dùng để chỉ bất kỳ một nhóm chất béo có màu vàng nâu có ở mô (tissue) động vật và thực vật gồm có: phosphoric acid, choline, fatty acids, glycerol, glycolipids, triglycerides, and phospholipids (ví dụ như  phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine và phosphatidylinositol).

Lưu ý trong hầu hết các tài liệu Hóa sinh học, người ta thường dùng Lecithin để ám chỉ phosphatidylcholine.

Ở vấn đề này chúng ta sẽ quan tâm và nói đến phosphatidylcholine. Vậy phosphatidylcholine là gì?

Phosphatidylcholine (PC) là một phân loại của phospholipids gồm có một nhóm phosphase, 2 acid béo và một nhóm choline. Phosphatidylcholine là phospholipid có nhiều nhất trong động vật và thực vật, thông thường có thể chiếm đến 50% tổng số lượng, nó là một thành phần quan trọng trong màng tế bào (cell membrane). Phosphatidylcholine cũng là thành phần chính tuần hoàn trong huyết tương (plasma) và là thành phần không thể thiếu của lipoprotein nhất là high density lipoprotein (HDL). Phosphatidylcholine có trong thành phần thức ăn hàng ngày chúng ta ăn vào.

anh 43 222x300 TMAO và xơ vữa động mạch

Hình 3. Phosphatidylcholine

IV. Chức năng của phosphatidylcholine

Phosphatidylcholine là thành phần chính của màng tế bào (cell membrane) và chất hoạt dịch của phổi (pulmonary surfactant).

Acid béo cần thiết tăng cường hệ miễn dịch (immune system) và cũng giúp sữa chữa những tỗn thương của tế bào

Nhóm choline trong phosphatidylcholine có vai trò trong sự trao đổi chất thích hợp của chất béo. Chúng làm cho chất béo di chuyển ra và vào tế bào dễ dàng. Choline có vai trò chính trong chuyển hóa mỡ ở gan.

 Phosphatidylcholine làm tăng tính tan của cholesterol vì vậy giúp làm giảm khả năng gây xơ vữa động mạch (atherosclerosis) của cholesterol. Phosphatidylcholine giúp làm giảm cholesterol, giảm cholesterol lắng đọng ở các mô và ức chế sự kết tụ tiểu cầu (platelet aggregation).

Phosphatidylcholine là chất được sử dụng để tạo một chất dẫn truyền thần kinh là Acetylcholine. Vì vậy phosphatidylcholine có thể sử dụng để kiểm soát hay điều trị các bệnh não như : mất trí nhớ (memory loss), lo lắng (anxiety), bệnh Alzheimer (Alzheimer’s disease). Ngoài ra phosphatidylcholine cũng được sử dụng để chữa các bệnh như viêm gan (hepatitis), bệnh chàm (eczema), các bệnh về túi mật (gallbladder).

V. TMAO là chất gì ?

Trimethylamine N-oxide (TMAO) là một hợp chất hữu cơ (organic compound) có công thức (CH3)3NO. Là một chất rắn không màu thường bắt gặp dưới dạng dihydrate. Là sản phẩm của quá trình oxy hóa trimethylamine.

anh 6 TMAO và xơ vữa động mạch

Hình 4. Trimethylamine-N-oxide (TMAO)

VI. Sự liên quan giữa TMAO, carnitine, phosphatidylcholine  và xơ vữa động mạch.

Hệ tiêu hóa (digestive system) của chúng ta là nhà của hàng tỷ tỷ vi khuẩn, chúng tập hợp lại thành một hệ vi khuẩn vùng (microbiota) chúng có vai trò tiêu hóa thức ăn, tạo ra các hợp chất. Một trong các hợp chất đó có trimethylamine  có thể được chuyển hóa (metabolize) thành trimethylamine N-oxide (TMAO).

TMAO có liên quan đến bệnh lý xơ vữa động mạch (atherosclerosis) một bệnh lý mà trong đó các mảng (plaque) xơ vữa được tạo nên trong lòng động mạch (artery). Những người ăn nhiều thịt đỏ (red meat) như thịt bò, thịt cừu có nguy cơ bị các bệnh về tim mạch (cardiovascular disease). Trong thịt đỏ chứa rất nhiều carnitine, các vi khuẩn ở ruột (gut bacteria) có thể phát triển nhanh nhờ carnitine để sản xuất ra  một lượng lớn TMAO sau bữa ăn với nhiều thịt đỏ, làm tăng lượng TMAO trong máu và trong lòng mạch làm ngăn chặn nhiệm vụ dọn dẹp cholesterol của HDL.

anh 52 300x212 TMAO và xơ vữa động mạch

Hình 5. Một số loại thịt đỏ

Điều thú vị ở đây là không phải carnitine trong thịt đỏ gây ra nguy cơ về bệnh tim mạch mà chính là các vi khuẩn trong ruột của chúng ta gây nên điều đó. Nghe có vẻ vô lý nhưng nếu bạn ăn thịt đỏ mỗi ngày thì các vi khuẩn ruột sẽ phát triển một loại vi khuẩn có khả năng tạo ra lượng lớn TMAO làm tăng nguy cơ xơ vữa động mạch.  Nếu chúng ta ăn ít thịt đỏ hay hiếm khi ăn thì bạn không có các vi khuẩn tương tự và không tạo ra quá nhiều TMAO. Vì vậy với một chế độ ăn quá nhiều thịt đỏ thì có thể dễ tạo ra nhiều TMAO hơn và tăng nguy cơ gây ra xơ vữa động mạch.

Cũng như carnitine, có sự liện hệ giữa chế độ ăn nhiều chất có chứa phosphatidylcholine và các bệnh tim mạch mà đặc biệt là bệnh xơ vữa động mạch. Các nghiên cứu được thực hiện bằng cách sử dụng kháng sinh để hạn chế sự hoạt động của các vi khuẩn trong ruột kết quả là có rất ít TMAO được tạo ra từ cùng một lượng thức ăn chứa phosphatidylcholine so với khi không sử dụng kháng sinh thì một lượng TMAO lớn được tạo ra.  Khi chế độ ăn quá nhiều phosphatidylcholine, thì cơ thể sẽ tổng hợp ra một lượng lớn TMAO bằng cách sử dụng nhóm choline của phosphatidylcholine để tạo thành trimethylamine (TMA) và TMA nhanh chóng bị oxi hóa thành TMAO bởi các vi khuẩn trong ruột.

Ở phần trên chúng ta có nói đến chức năng của phosphatidylcholine là giảm xơ vữa động mạch nhưng ở đây ta lại nói là phosphatidylcholine là một nguyên nhân gẫn đến xơ vữa động mạch. sở dĩ có sự trái ngược ở đây là do phosphatidylcholine được chuyển theo những lộ trình khác nhau, trong lộ trình này có thể có lợi cho cơ thể (giảm lượng cholesterol trên thành mạch) nhưng ngược lại cũng có những lộ trình có hại cho cơ thể (tạo ra TMAO).

TMAO làm tích lũy cholesterol trong đại thực bào (macrophage) và các tế bào bọt (foam cell) trong thành động mạch và gây xơ vữa động mạch từ đó dẫn đến nguy cơ các bệnh về tim mạch như nhồi máu cơ tim (heart attack), đột quỵ (stroke) và tử vong (death). Ngoài ra choline còn có thể được oxy hóa thành betaine ở gan (liver) và thận (kidney) có vai trò như một chất nền (subtrate) để tạo thành TMA và có lẽ là TMAO.

anh 7 300x190 TMAO và xơ vữa động mạch

Hình 6. Con đường liên quan giữa phosphatidylcholine, các vi khuẩn ruột và xơ vữa động mạch

Vì vậy chúng ta cần có chế độ ăn thích hợp, không phải là lại bỏ hoàn toàn những chất chứa hàm lượng carnitine hay phosphatidylcholine cao, nhưng mà là ăn đủ chứ không ăn quá nhiều để tránh nguy cơ mắc các bệnh về tim mạch.

Anhvanykhoa.com

Tác giả: Anh Nguyễn – AVYK

Thụ thể 5-HT­­2C – Béo phì và triển vọng

Thụ thể 5-HT­­2C – Béo phì và triển vọng

Ngày nay béo phì đang ngày càng trở thành một vấn đề lớn đối với thế giới, đặc biệt là đối với các nước phát triển như Mỹ. Béo phì thường được đặc trưng bởi việc đo chỉ số khối của cơ thể (body-mass index- BMI). Đối với chỉ số BMI dành cho người châu Âu, một người với chỉ số BMI bằng hoặc cao hơn 30 thì được gọi là béo phì (obese), ngược lại một người có chỉ số từ 25-30 thì được gọi là thừa cân (overweight). Những bệnh như tiểu đường (diabetes), cao huyết áp (hypertension), bệnh động mạch vành (cononary atery disease), sỏi mật (cholelithiasis) có liên quan mật thiết đến sự tăng cao chỉ số BMI.

Định nghĩa béo phì theo WHO thì  “béo phì là tình trạng tích trữ mỡ quá mức và không bình thường tại một số vùng hay toàn bộ cơ thể có ảnh hưởng đến sức khỏe”. Hay đơn giản hơn béo phí là kết quả của tình trạng mất cân bằng giữa lượng kilocalories hấp thụ  vào và sự sử dụng năng lượng cho các hoạt động tiêu thụ năng lượng.  Mặc dù kiểm soát khối lượng cơ thể là một khái niệm đơn giản bằng cách giảm hấp thụ lượng lượng calo và tăng cường các hoạt động sử dụng nhiều năng lượng tuy nhiên rất nhiều người không thể làm được điều này. Vì vậy thuốc có lẽ là phương pháp có thể giúp đỡ cho một số người trong việc kiểm soát cân nặng của mình cũng như chữa béo phì.

R1 300x159 Thụ thể 5 HT­­2C   Béo phì và triển vọng

Hình 1. Béo phì đang là vấn đề trên thế giới

Fenfluramine và dexfenfluramine là 2 loại thuốc có tác dụng kiểm soát khối lượng cơ thể hay chống béo phì (anti-obesity). Tác dụng của 2 loại thuốc này thông qua sự hoạt hóa một thụ thể là 5-HT­­2C (5-HT­­2C receptor).

Fenfluramine Thụ thể 5 HT­­2C   Béo phì và triển vọng

Hình 2. Fenfluramine

I. Vậy thụ thể 5-HT­­2C ­là gì? Và nó có tác dụng gì trong việc kiểm soát cân nặng của một người?

Đề tìm hiểu về 5-HT­­2C ta hãy nói qua về serotonin.

Serotonin hay  5-hydroxytryptamine (5-HT) là một chất dẫn truyền thần kinh đơn amine  (monoamine neurotransmitter). Serotonin được tìm thấy chủ yếu trong hệ tiêu hóa (gastrointestinal tract- GI tract) , trong tiểu cầu (platelets) và hệ thần kinh trung ương (central nervous system– CNS) . Serotonin trong hệ thần kinh trung ương có một vai trò rất quan trọng trong việc điều hòa hành vi và có một vai trò liên quan trong các bệnh lý về hành vi như suy nhược (depression), tâm thần phân liệt (schizophrenia) hay  sự lạm dụng thuốc (drug abuse). Serotonin hoạt động trong hệ thần kinh trung ương bằng cách gắn lên các thụ thể trên bề mặt các neuron. Các thụ thể của serotonin (serotonin receptor also known as 5-HT receptor) là những thụ thể kết hợp với protein G (G-protein couple receptor- GPCR) và các kênh ion do phối tử điều hành (ligand-gate ion channel) được tìm thấy ở hệ thần kinh trung ương và hệ thần kinh ngoại biên (peripheral nervous systemPNS)

Thụ thể 5-HT­­2C ­­là một thụ thể trong nhóm thụ thể 5-HT. Nó là một thụ thể kết hợp với protein G (G-protein couple receptor- GPCR). Ở người gene mã hóa cho các thụ thể này nằm trên nhiễm sắc thể X (Xchromosome).

R6 300x235 Thụ thể 5 HT­­2C   Béo phì và triển vọng

Hình 3. Thụ thể 5-HT2C

II. Chức năng của  5-HT­­2C là gì ?

Thụ thể 5-HT­­2C là một trong rất nhiều vị trí gắn của serotonin. Chúng được hoạt hóa bởi serotonin, có tác dụng ức chế dopamine vànorepeniphine tiết ra ở một số vùng của não. Thụ thể 5-HT­­2C  cần thiết trong việc phát các tín hiệu điều hòa tâm trạng (mood), lo lắng (anxiety), ăn uống và hoạt động sinh sản. Thụ thể 5-HT­­2C có tác dụng điều hòa sự tiết dopamine trong thể vân (corpus statium), vỏ trán trước (prefonttal cortex), vùng hạ đồi (hypothalamus), hồi hải mã (hippocampus) và một số vùng khác.

Serotonin có liên quan đến sự điều hòa cơ bản và điều hòa stress gây ra bởi hormones vùng hạ đồi (hypothalamus) và tuyến yên (pituitary gland). Thụ thể 5-HT­­2C là một tín hiệu điều biến của trục hạ đồi tuyến yên thượng thận (hypothalamus-pituitary-adrenal axis-HPA axis). Trục hạ đồi tuyến yên thượng thận có vai trò chính trong việc kiểm soát đáp ứng căng thẳng liên quan đến đáp ứng chiến đấu hay bỏ chạy (fight or flight respone). Vì vậy kéo dài hoạt động và sự rối loạn của trục HPA góp phần gây ra các triệu trứng suy nhược hay lo lắng có thể thấy trong các tình trạng bệnh về tâm lý (psychopathological).

R3 300x195 Thụ thể 5 HT­­2C   Béo phì và triển vọng

Hình 4. Cơ chế hoạt động của 5-HT2C

III. Thụ thể 5-HT­­2C kiểm soát sự thèm ăn (appetide control)

Thụ thể 5-HT­­2C  là trung gian tác động của nhiều loại thuốc sản sinh serotonin lên hành vi ăn uống. Rất nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng hoạt hóa thụ thể 5-HT­­2C sẽ điều hòa sự thèm ăn, tiêu thụ thức ăn bằng cách thúc đẩy sự no. Ngăn chặn sự thèm ăn bằng cách hoạt hóa thụ thể 5-HT­­2C, vì vậy các tác nhân chọn lọc có ái lực cao đối với thụ thể 5-HT­­2C hơn các thụ thể 5-HT­­2A và 5-HT­­2B đang được phát triển để chữa béo phì.

Ngoài ra các chất đồng vận với thụ thể 5-HT­­2C (5-HT2C receptor agonists cũng rất thích hợp trong điều trị các bệnh về tâm lý. Các chất đồng vận thụ thể 5-HT­­2C được hy vọng sẽ làm giảm các triệu chứng của bệnh tâm thần phân liệt bằng cách giảm  dopamine (reduce dopamine release).

R5 297x300 Thụ thể 5 HT­­2C   Béo phì và triển vọng

Hình 5. Cơ chế tác động của một thuốc lên thụ thể 5-HT2C

IV. Kết luận

  • Béo phì là tình trạng tích trữ mỡ quá mức và không bình thường tại một số vùng hay toàn bộ cơ thể có ảnh hưởng đên sức khỏe. Đây là một vấn ngày càng phổ biến ở hầu hết các nước đặc biệt là các nước phát triển.

  • Thụ thể 5-HT­­2C ­là một thụ thể của serotonin, là thụ thể kết hợp với protein G và có gen mã hóa nằm trên nhiễm sắc thể X

  • Thụ thể 5-HT­­2C có nhiều chức năng quan trọng trong điều khiển hành vi, hay liên quan đến các bệnh tâm lý, nội tiết hay sinh dục.

  • Ngày này các loại thuốc đồng vận với thụ thể 5-HT­­2C được phát triển nhằm chữa các về béo phì và các bệnh về tâm lý.

Anh Nguyễn

http://www.anhvanykhoa.com – Anh Văn Y Khoa

Đại cương về nucleic acid – Nucleotide

Đại cương

Các Nu có thể được xem như một trong những sản phẩm chuyển hóa quan trọng của tế bào. Nu được tìm thấy chủ yếu như các đơn vị đơn thể bao gồm các acid nucleic chủ chốt của tế bào, RNA và DNA. Tuy nhiên, chúng được đòi hỏi cho nhiều hoạt động chức năng khác của tế bào. Ví dụ:

1.Dự trữ năng lượng để sử dụng cho phản ứng vận chuyển phosphate trong tương lai. Các phản ứng này được thực hiện chủ yếu bởi ATP.

2.Hình thành bộ phận của vài coenzym quan trọng như NAD+, NADP+, FAD và coenzym A.

3.Là yếu tố dàn xếp của nhiều quá trình nội bào quan trọng như chất truyền tin thứ 2 trong các hiện tượng chuyển nạp.Chất truyền tin thứ hai chiếm ưu thế là AMP vòng (cAMP), một dẫn xuất dạng vòng của AMP hình thành từ ATP.

4.Điều khiển nhiều phản ứng thuộc enzym qua những tác động dị lập thể trên hoạt động enzym.

5.Là trung gian hoạt hóa trong nhiều phản ứng sinh tổng hợp bao gồm  S-adenosylmethionine (S-AdoMet or SAM) liên quan đến phản ứng vận chuyển methyl cũng  như các Nu được ghép cặp với đường liên quan đến tổng hợpprotein và glycoprotein.

Cấu trúc và danh pháp Nucleoside and Nucleotide

Các Nu được tìm thấy trong tế bào là các dẫn xuất dị vòng của các hợp chất cơ bản bậc cao , purine và pyrimidine.

Bản chất kiềm hóa học của các nucleotide đã cho chúng một thuật ngữ phổ biến “base” khi chúng kết hợp với các nucleotide hiện diện trong DNA và RNA. Có năm base chủ yếu được tìm thấy trong các tế bào. Các dẫn xuất của purine được gọi là adenine và guanine, và các dẫn xuất của pyrimidine được gọi là thymine, cytosine và uracil. Các chữ viết tắt thường được sử dụng cho các base là, A, G, T, C và U.

Các base purine và pyrimidine trong các tế bào được liên kết với carbohydrate và theo hình thức này được gọi là nucleoside. Các nucleoside gắn với D-ribose hoặc 2′-deoxy-D-ribose thông qua một liên kết β-N-glycosidic giữa cacbon anomeric của ribose và N9 của purine hoặc N1 của pyrimidine.

 

Các base có thể tồn tại trong 2 định hướng riêng biệt về cầu N-glycosidic. Những cấu tạo được xác định là syn hay anti. Các cấu trúc anti chiếm ưu thế hơn trong tự nhiên.

Nucleoside được tìm thấy trong các tế bào chủ yếu ở dạng phosphoryl hóa của chúng. Chúng được gọi là nucleotide. Các vị trí phổ biến nhất của sự phosphoryl hóa các nucleotide được tìm thấy trong các tế bào là các nhóm hydroxyl thuộc carbon 5’của ribose. Các nguyên tử carbon của ribose hiện diện ở nucleotide được thiết kế với một  dấu (‘)  để phân biệt với số khung cacbon trong các base. Nucleotides có thể tồn tại ở dạng mono-, di-, tri-phosphoryl hóa .

 

Nucleotides có những chữ viết tắt khác nhau cho phép xác định dễ dàng cấu trúc và tình trạng  phosphoryl hóa. Dạng  monophosphoryl hóa của adenosine (adenosine-5′-monophosphate) được viết là AMP. Di-và tri-phosphoryl hóa tương ứng được viết là ADP và ATP, tương ứng. Việc sử dụng các chữ viết tắt chỉ ra rằng nucleotide đang trong các dạng nào của phosphoryl hóa đầu 5’. Di và tri-phosphate của nucleotide được liên kết bởi các cầu anhydric acid. Cầu nối Acid anhydrit có một ΔG0 cao cho sự thủy phân nhằm tạo điện thế cao để vận chuyển các phosphatetới các phân tử khác. Đó là thuộc tính của các nucleotide màdẫn đến sự tham gia của chúng trong các phản ứng chuyển nhóm trong tế bào.

Các nucleotide được tìm thấy trong DNA là duy nhất từ những RNA trong đó ribose tồn tại trong các hình thức 2′-deoxy và các chữ viết tắt của nucleotide có chứa một “d” . Dạng  monophosphoryl hóa của adenosine tìm thấy trong DNA (deoxyadenosine-5’-monophosphate) được viết là damp.

Uridine nucleotide không bao giờ được tìm thấy trong DNA và thymine thì hầu như chỉ tìm thấy trong DNA. Thymine được tìm thấy trong RNA vận chuyển  nhưng không có trong rRNAs và mRNA. Có một số base ít phổ biến được tìm thấy trong DNA và RNA. Base sửa đổi chính trong DNA là 5-methylcytosine. Một loạt các base sửa đổi xuất hiện trong RNA vận chuyển . Nhiều uncleotide sửa đổi được bắt gặp ở bên ngoài nội dung của DNA và RNA phục vụ các chức năng sinh học quan trọng.

 

Dẫn xuất adenosine

 

Dẫn xuất adenosine phổ biến nhất là hình thức  dạng vòng, 3′-5′-cyclic adenosine monophosphate, cAMP. Hợp chất này là một chất truyền tin thứ hai liên quan đến các hiện tượng chuyển nạp  từ bề mặt tế bào đến các protein bên trong, ví dụ protein kinase phụ thuộc cAMP-, pKa (xem hình dưới đây). PKA phosphoryl một số protein, do đó, ảnh hưởng đến hoạt động của chúng có thể tích cực hoặc tiêu cực. Cyclic-AMP cũng tham gia vào quy định các kênh ion bằng cách tương tác trực tiếp với các protein kênh, ví dụ như kích hoạt các thụ thể mùi bởi các phân tử thơm.

 

Sự hình thành cAMP xảy ra trong phản ứng để kích hoạt các thụ thể bắt cặp với adenylate cyclase. Các thụ thể này có thể có nhiều loại, ví dụ: thụ thể hormon hoặc các thụ thể mùi.

Hình 12.1: Minh họa lộ trình cAMP/PKA

Hình 12.2: Cơ chế tác dụng và vai trò của PKA.

Lộ trình đại diện cho sự kích hoạt của cAMP phụ thuộc protein kinase, PKA. Trong ví dụ này, glucagon liên kết với các thụ thể của nó trên bề mặt tế bào, do đó kích hoạt các thụ thể. Sự kích hoạt các thụ thể thì bắt cặp với sự kích hoạt của một thụ thể proteinG bắt cặp (nối GTPvà protein thủy phân ) bao gồm 3 tiểu đơn vị. Sau khi kích hoạt tiểu đơn vị α  phân ly và liên kết và kích hoạt adenylate cyclase. Adenylate cylcase sau đó chuyển đổi ATP thành AMP vòng (cAMP). cAMP do đó sản xuất sau đó liên kết với các tiểu đơn vị quản lý PKA dẫn đến phân ly của các tiểu đơn vị xúc tác liên quan. Các tiểu đơn vị xúc tác không hoạt động cho đến khi không còn phân ly các tiểu đơn vị quy định. Sau khi giải phóng tiểu đơn vị xúc tác của nhiều cơ chất phosphoryl hóa PKA bằng cách sử dụng ATP là nhà cung cấp phosphate.

 

S-adenosylmethionine là một dạng kích hoạt methionine phục vụ như là một nhà cung cấp methyl trong các phản ứng methyl hóa và là một nguồn propylamine trong quá trình tổng hợp polyamines.

Xem toàn bộ bài viết tại đây.

Short amazing GPCR video

GPCR, một trong những họ thụ thể quan trọng nhất của cơ thể sinh vật nói chung và con người nói riêng. Hy vọng video này sẽ giúp các bạn hiểu rõ hơn về lịch sử cũng như những khía cạnh khác của nó!

 

CẤU TRÚC VÀ CHỨC NĂNG CỦA CÁC HỢP CHẤT PHOSPHATE VÔ CƠ (SINH HỌC)

Phần 1: CẤU TRÚC CÁC HỢP CHẤT PHOSPHATE VÔ CƠ

Để có một cái nhìn đầy đủ về những quá trình sinh lý xảy ra trong cơ thể sống, chúng ta cần hiểu rõ cấu trúc hóa học của các hợp chất tham gia vào các quá trình đó, mà hợp chất phosphate hầu như luôn luôn xuất hiện. Do vậy, chương này sẽ trình bày về quá trình tìm kiếm và những kiến thức mới nhất của nhân loại về cấu trúc hóa học của hợp chất phosphate lõi (condensed phosphate) – loại hợp chất trước đây thường được gọi với cái tên dài hơn là metaphosphates và hexametaphosphates (nay không còn dùng nữa).

Cấu trúc của hợp chất phosphate lõi

Việc xác định được cấu trúc phân tử của các hợp chất phosphate là một quá trình hết sức gian nan. Vào năm 1816, Berzelius đã quan sát thấy rằng những sản phẩm được tạo ra từ việc nung nóng acid orthophosphoric (H3PO4) có thể làm kết tủa protein. Graham sau đó cho rằng mình đã thu được NaPO3 khi nung chảy NaH2PO4 vào năm 1833 và đặt tên cho nó là metaphosphate. Nhưng chỉ ít lâu sau đó, Fleitmann và Henenberg (1848) đã chứng minh được rằng metaphosphate có cấu trúc chung là MPO3 (với M là hydrogen hay là một kim loại có hóa trị I). Có rất nhiều nghiên cứu được tiến hành từ sau đó, trong suốt một trăm năm, các nhà khoa học không ngừng nghỉ tìm kiếm các hợp chất phosphate mới và đặt tên cho các sản phẩm mình thu được. Tuy nhiên, sự thật lại quá phủ phàng khi mà hầu hết các công trình đó đều thất bại vì họ chỉ thu được các “hỗn hợp chất” với thuộc tính thay đổi ở mỗi lần thí nghiệm (do tỉ lệ nồng độ giữa các chất thay đổi). Phải mãi đến những năm 50 và 60 của thế kỉ 20, Thilo, Van Wazer, Ebel và Boulle đã xác định được chính xác cấu trúc và thuộc tính của gốc phosphate trong các hợp chất và đưa ra được bảng phân loại dựa trên danh pháp của họ.

Theo cách phân loại hiện nay, các hợp chất phosphate lõi được chia thành cyclophosphate, polyphosphate và phosphate phân nhánh vô cơ (ultraphosphate).

Hợp chất phosphate vòng (cyclophosphates)

Hợp chất thật sự được gọi là cyclophosphate (hay metaphosphate) là những hợp chất anion vòng. Từng bị lẫn lộn với MPO3 (do Graham đưa ra nhận định sai lầm của mình). Chỉ có 2 đại diện tiêu biểu cho nhóm này là M3P3O9 (cyclotriphosphate) và M4P4O12(cyclotetraphosphate), chúng được minh họa trong hình dưới đây.

Người ta chưa thể phân lập được hợp chất mono- hay di- metaphosphates trên thực tế cũng như chưa có được những dữ kiện lý thuyết chắc chắn. Nhưng những hợp chất vòng phosphate chứa nhiều hơn 10 hay 15 nhóm phosphate (crystalline) tồn tại dưới dạng tinh thể đã được phân lập vào năm 1958 bởi Van Wazer.

Hình 13.1: Cấu trúc (a) Vòng 3 phosphate và (b) vòng 4 phosphate. M là proton hoặc các kim loại hóa trị một.

Polyphosphate

Polyphosphate (PolyPs) được hình thành theo chuẩn tiếp chung là M(n+2)PnO(3n+1). Các anion của nó tạo thành một chuỗi mà trong đó mỗi nguyên tử của nguyên tố phosphorus liên kết với phân tử kế cận thông qua hai nguyên tử của nguyên tố oxygen. Do đó, polyphosphate tạo thành một cấu trúc không phân nhánh, có thể biểu diễn dưới dạng biểu đồ trong hình dưới đây. Độ lớn của n dao động từ 2 đến 106, và khi giá trị của n tăng lên, tỉ lệ cation/phosphorus xấp xỉ hợp chất cyclophosphate dẫn đến việc có thể có sự chuyển đổi qua lại giữa hai loại hợp chất này. Do vậy dễ dẫn đến sự ngộ nhận hai loại chất này là một. Khi n dao động từ 2-5 thì hợp chất này tồn tại dưới dạng tinh thể bền vững, khi n cao thì cân bằng chuyển đổi bắt đầu được thiết lập.

Hình 13.2: Minh họa cấu trúc của polyphosphate. Ta có thể thấy là hai tiểu đơn vị trong cấu trúc polyphosphate liên kết với nhau bằng nguyên tử của nguyên tố oxygen.

Khi n = 1 ta có orthophosphate (Pi), khi n = 2 ta có pyrophosphate (PPi). Cách gọi tên khi n>3 có khác một chút với các hợp chất cyclophosphate, cụ thể khi n = 3 ta sẽ gọi là tripolyphosphate, n = 4 ta có tetrapolyphosphate,…

Khi n vào khoảng 102 và cation là Na+, ta thu được muối Graham.

Khi n khoảng 2 x 104 và cation là K+, ta thu được một hợp chất có cấu trúc dạng amiang (asbestos), hay còn gọi là muối Kurrol.

Có một điều rất đáng ghi nhận là không phải hợp chất polyphosphate nào cũng có thể tồn tại ở dạng tinh thể. Lý do mà muối Graham không thể kết tinh được là vì cấu trúc này luôn có sự tồn tại của nhiều chuỗi polyphosphate chỉ khác nhau ở độ dài. Hơn nữa, độ dài các chuỗi polyphosphate gần bằng nhau của chúng  khiến sự kết tinh cũng khó có thể xảy ra bởi vì sự “kéo dài chuỗi” không thuận lợi về mặt năng lượng do các chuỗi có thể thay thế lẫn nhau vô trật tự khi quá trình kết tinh hóa xảy ra. Ngoài ra, yếu tố ảnh hưởng đến độ dài tối đa mà các hợp chất polyphosphate có khả năng kết tinh đó là sự tăng phân cực của phân tử.

Bảng 13.1: Mô tả thành phần của một mẫu muối Graham’s (Dirheimer, 1964). Ta có thể thấy là luôn tồn tại một lượng cyclophosphate nhất định trong hai mẫu thử pha lẫn với một loại polyphosphate.

Phosphate vô cơ phân nhánh (branched inorganic phosphates – ultraphosphates)

Đây là những hợp chất phosphate cao phân tử không tồn tại dạng mạch thẳng như polyphosphate mà có những điểm nhánh trong cấu trúc của mình. Ví dụ như nguyên tử nguyên tố phosphorus liên kết với 3 thay vì 2 nguyên tử nguyên tố phosphorus kế cận.

Hình 13.3: Cấu trúc phân tử của hợp chất phosphate phân nhánh

Mặc dù các phân tử phosphate phân nhánh chưa được tìm thấy trong các phân tử sống (có lẽ do chúng bị phân hủy khá nhanh trong dung dịch nước, nhạy cảm với pH cũng như nhiệt độ cơ thể), hợp chất này vẫn được tin rằng có tồn tại trong các phân tử sinh học.

Hình 13.4: Mô phỏng cấu trúc của một số phân tử phosphate phân nhánh. Hình đầu tiên là [Na3H(PO)3)4](Jost, 1968), cấu trúc cuối cùng là [NaMn(PO3)3]n (Murashova và Chudinova, 1997)

Một vài thuộc tính hóa học của các hợp chất phosphate lõi vô cơ

Polyphosphate acid là một acid có hai nhóm hydroxyl (-OH) có khả năng phân ly proton khác nhau. Trong đó, nhóm hydroxyl phân cắt cuối cùng thể hiện tính acid yếu. Ngược lại, nhóm hydroxyl đầu tiên lại là một acid rất mạnh nhờ cặp electron dùng chung của nhóm bị phân cực mạnh về phía chuỗi polyphosphate bởi hiệu ứng liên hợp.

Cyclophosphate thì lại chỉ có một nhóm hydroxyl có thể hiện tính acid, và nó là nhóm acid mạnh với khả năng phân ly gần như hoàn toàn. Do vậy người ta dựa vào sự khác nhau này để phân biệt cyclophosphate và polyphosphate. Phương pháp này lần đầu tiên được dùng để xác định chiều dài trung bình của chuỗi phosphate lõi vào năm 1950 bởi Wan Wazer và nó cũng được dùng để phá vỡ đức tin “clyclophosphate và polyphosphate là một” đã kéo dài hơn một trăm năm trước.

Tất cả muối kiềm của polyphosphate đều tan trong nước trong đó kali pyrophosphate tan rất nhiều, 100 g nước có thể hòa tan đến 187.4 g K4P2O7. Tuy nhiên, nhóm muối Kurrol và Maddrell (đại tinh thể phân tử natri polyphosphate)  lại không tan trong nước, riêng nhóm muối Kurrol tan được trong dung dịch muối kiềm hóa trị I (trừ muối của K+).

Các polyphosphate và cyclophosphate ổn định trong dung dịch nước trung tính hơn các phosphate phân nhánh ở nhiệt độ phòng. Sự thủy phân của liên kết P-O-P trong chuỗi polyphosphate đòi hỏi đến 10 kcal/mol – bằng với năng lượng thủy phân của liên kết của cyclophosphate và gốc phosphate hoạt động của phân tử ATP.

Hình 13.5: biểu diễn độ tan của hai polyphosphate trong ethanol

Các hợp chất phosphate phân nhánh có cấu trúc kém ổn định do vậy khả năng thủy phân của nó trong nước ở 25oC nhiều hơn 1000 lần so với các polyphosphate (do cấu trúc ổn định và bền vững). Các polyphosphate và cyclophosphate thủy phân rất chậm ở pH trung tính và nhiệt độ phòng với thời gian bán hủy của liên kết P-O-P lên tới vài năm.

Đọc toàn bộ bài viết tại đây.