Category Archives: Di truyền học

SHPT – Chu kì tế bào

Nguyễn Phước Long

Tổng quan và giới thiệu

Năm 1858, nhà bệnh học Rudolph Virchow đã đề ra học thuyết tế bào với nội dung “Tế bào được tạo ra từ tế bào trước đó cũng như động vật được sinh từ động vật và thực vật được sinh ra từ thực vật”. Học thuyết này được phát biểu dựa trên các nghiên cứu trên động vật đơn bào, đa bào và cả con người. Theo các nghiên cứu này, hầu hết các tế bào nhân thực đều trải qua nhiều chu kì sinh trưởng và phân chia (chu kì tế bào). Chu trình này có các cơ chế điều hòa rất chặt chẽ, sai sót xảy ra ở các cơ chế này có thể tạo sự phát triển bất thường của tế bào và gây ung thư.

Hình 24.1: Chu kì tế bào gồm 4 pha

Các pha của một chu kì tế bào điển hình

Hai hoạt động chủ yếu của chu kì tế bào là: (1) sự tổng hợp DNA để nhân đôi nhiễm sắc thể trong pha S và (2) sự phân chia tế bào trong pha M. Pha G1 (xảy ra trước pha S và sau pha M) có nhiệm vụ chuẩn bị các vật liệu cho quá trình nhân đôi DNA còn pha G2 (xảy ra sau pha S) tổng hợp vật liệu cho quá trình phân chia tế bào. Pha M là pha diễn ra 2 quá trình quan trọng: (1) Nguyên phân (mitosis): bắt cặp và phân chia nhiễm sắc thể đã được nhân đôi và (2) Phân bào (cytokinesis): phân chia tế bào mẹ thành 2 tế bào con. Nhưng không phải tế bào nào cũng trải qua chu trình như vậy mà vài tế bào dừng lại pha G0, tồn tại ở trạng thái nghỉ hay im lặng(trạng thái không phân chia) và đi vào quá trình biệt hóa. Các tế bào này cũng có thể tiếp tục phân chia khi nhận được các tín hiệu ngoại bào kích hoạt quá trình phát triển.

Các hoạt động diễn ra trong 1 chu kì tế bào

Pha ­G1: Tổng hợp các nguyên liệu cần thiết và điều khiển môi trường ngoại bào, nội bào để chuẩn bị cho quá trình tổng hợp DNA để nhân đôi nhiễm sắc thể. Ở cuối pha này có một điểm kiểm tra (check-point) nếu tế bào đã đủ điều kiện để tổng hợp DNA thì sẽ vượt qua điểm này qua chuyển qua pha S

Pha S: Nhân đôi nhiễm sắc thể. Đây là pha kéo dài nhất trong chu kì tế bào (nếu chu kì tế bào dài 24giờ thì pha S kéo dài từ 10-12 giờ)

Pha G2: Chuẩn bị vật liệu cho (1)phân chia nhiễm sắc thể đã được nhân đôi (nguyên phân) và (2) phân chia tế bào mẹ thành 2 tế bào con (phân bào); điều khiển môi trường ngoại bào, nội bào thích hợp quá trình phân bào. Pha G2 cũng có điểm kiểm tra để kiểm tra xem tế bào đã có đủ điều kiện tiếp tục vào pha S hay không.

Pha M: phân chia nhiễm sắc thể và tế bào. Gồm 5 kì: kì đầu, kì đầu muộn, kì giữa, kì sau, kì cuối. Quá trình phân bào chỉ thực sự bắt đầu diễn ra ở kì sau. Nếu chu kì tế bào dài 24 giờ thì pha M diễn ra trong vòng 1-2 giờ).

Hình 24.2: Tiến trình phân chia của tế bào.

(1)   Kì đầu (prophase): nhiễm sắc thể trong nhân cuộn xoắn và các sợi thoi vô sắc bắt đầu được hình thành từ trung thể ở ngoài nhân.

(2)   Kì đầu muộn (prometaphase): màng nhân vỡ ra, nhiễm sắc thể bám vào thoi vô sắc.

(3)   Kì giữa (metaphase): các nhiễm sắc thể xếp thành hàng trước mặt phẳng xích đạo của thoi vô sắc. Mỗi nhiễm sắc thể trong nhiễm sắc thể đã được nhân đôi (các nhiễm sắc thể kép) hướng về một cực của tế bào

(4)   Kì sau (anaphase): các nhiễm sắc tử chị em trong các nhiễm sắc thể kép phân li về 2 cực của tế bào.

(5)   Kì cuối (telophase):  các nhiễm sắc tử chị em di chuyển đến cực của thoi vô sắc và bắt đầu tháo xoắn. Hai màng nhân mới được hình thành bao quanh 2 bộ nhiễm sắc thể mới để tạo thành 2 nhân con. Tại đây, quá trình nguyên phân kết thúc và bắt đầu quá trình phân bào

Điểm kiểm tra (checkpoints) và quá trình điều hòa chu kì tế bào

Tùy vào mỗi loại tế bào và tùy vào điều kiện môi trường mà các tế bào có các cơ chế điều hòa quá trình phân bào khác nhâu để đảm bảo quá trình này diễn ra một cách bình thường (cụ thể là đảm bào các pha, các kì được diễn ra đúng thứ tự; các quá trình không kéo dài quá mức bình thường; mỗi quá trình chỉ diễn ra 1 lần trong 1 chu kì).

Hình 24.3: Các check point của chu kì tế bào

Các cơ chế điều hòa chu kì tế bào thường được nghiên cứu dựa trên các đột biến trên các gene bất hoạt có vai trò mã hóa các thành phần thiết yếu trong chu kì tế bào ở nấm men. Nhờ vào các nghiên cứu này mà các gene điều khiển chu kì tế bào (cell division cycle genes hay cdc genes) được xác định. Các gene có vai trò tương tự ở tế bào động vật có vú cũng được gọi là cdc gene. Rất nhiều các quá trình điều quá chu kì tế bào đều có sự hiện diện của checkpoint trong đó 2 checkpoint quan trọng nhất là 2 checkpoint ở (1) cuối pha G1 đầu pha S và (2) cuối pha G2 đầu pha M.

Xem toàn bộ bài viết tại đây.

SINH LÝ HỌC TẾ BÀO THẦN KINH

Phùng Trung Hùng – Đào Nguyễn Phương Linh – Nguyễn Phước Long

Mục tiêu

–       Trình bày cấu tạo của một neuron và chức năng của chúng.

–       Trình bày các loại khác nhau của TB đệm (TB gian TK) và chức năng của chúng.

–       Mô tả tính chất hóa học của myelin, tóm tắt những cách thức khác biệt mà các neuron có myelin  hay không có myelin dẫn truyền xung động.

–       Định nghĩa sự vận chuyển thuộc trục thuận chiều hay ngược chiều (orthograde and retrogade axonal transport), và các vận động phân tử liên quan đến mỗi hình thức đó.

–       Mô tả sự thay đổi của các kênh ion trong điện thế trương điện, điện thế động, và sự tái cực.

–       Liệt kê các loại sợi thần kinh được tìm thấy ở hệ TK của ĐV có vú.

–       Mô tả các chức năng của neurotrophins.

Các thành phần trong TB TK trung ương

Giới thiệu

Hình 26.1: Các bào quan trong neuron

Hệ thần kinh trung ương của con người (CNS) chứa khoảng 1011 (100.000.000.000) neuron (TBTK). Các TBTK đệm gấp 10-50 lần số lượng này. CNS là một cơ quan phức tạp; người ta tính toán được rằng trong sự hình thành của nó, có ít nhất 40% các gene của con người tham gia. Các neuron, là các khối xây dựng cơ bản của hệ thần kinh, đã tiến hóa từ các neuron hạch (cơ) nguyên thủy, phản ứng với các kích thích khác nhau bằng cách co lại. Trong các loài động vật phức tạp hơn, sự co lại đã trở thành chức năng chuyên biệt của các tế bào cơ, trong khi điều phối và truyền xung thần kinh đã trở thành các chức năng chuyên biệt của neuron. Chương này mô tả các thành phần tế bào của CNS và khả năng kích thích của các neuron, liên quan đến nguồn gốc của các tín hiệu điện cho phép neuron điều phối và truyền xung động (điện thế động, điện thế thụ thể, và điện thế xi-náp).

Các yếu tố trong TB TK trung ương

TB đệm(TB gian TK)

Sau rất nhiều năm nghiên cứu, các TBTK đệm (gliacyte) được xem như là mô liên kết thần kinh trung ương. Thật ra, “glia” trong tiếng Hy Lạp là keo. Tuy nhiên, ngày nay các tế bào này đã được công nhận vai trò thông tin liên lạc của chúng trong CNS khi hợp tác với các neuron. Không giống như các neuron, các TBTK đệm tiếp tục trải qua phân chia tế bào ở tuổi trưởng thành và khả năng sinh sản nhanh, đặc biệt đáng chú ý sau khi chấn thương não (ví dụ như một cơn đột quỵ).

Có hai loại tế bào thần kinh đệm chính trong hệ thống thần kinh động vật có xương sống: microglia và macroglia. Microglia là những tế bào tiêu hóa tương tự như các đại thực bào, loại bỏ các mảnh vỡ do chấn thương, nhiễm trùng, và bệnh tật (ví dụ như đa xơ cứng, mất trí nhớ liên quan đến AIDS, bệnh Parkinson và bệnh Alzheimer). Microglia phát sinh từ các đại thực bào nằm ở  ngoài hệ thần kinh; theo sinh lý học và mô phôi thì không liên quan đến các loại tế bào thần kinh khác.

Có ba loại macroglia: tế bào ít nhánh (oligodendrocyte), các tế bào Schwann, và astrocyte. Tế bào ít nhánh và các tế bào Schwann tham gia vào việc hình thành myelin quanh sợi trục thần kinh trung ương và ngoại biên tương ứng. Astrocyte, được tìm thấy trong não, có hai phân nhóm. Astrocyte xơ, chứa nhiều sợi trung gian, được tìm thấy chủ yếu trong chất trắng. Astrocyte nguyên sinh được tìm thấy trong chất xám và có tế bào chất dạng hạt. Cả hai loại này đều có nhánh đến các mạch máu tạo ra các mao mạch để tạo các mối nối chặt chẽ tạo thành vòng tuần hoàn mạch máu não. Chúng cũng có các nhánh đến vỏ synapsesevà bề mặt của neuron. Astrocyte nguyên sinh có một điện thế màng thay đổi theo nồng độ K­+ bên ngoài nhưng không tạo ra điện thế lan truyền. Chúng sản xuất các chất cung cấp cho neuron, và giúp duy trì nồng độ thích hợp của các ion, các chất dẫn truyền thần kinh bằng cách tăng K+ và các dẫn truyền thần kinh như glutamate và aminobutyrate (GABA).

Hình 26.2: Các loại TBTK đệm chủ yếu trong hệ thần kinh.

A) Các tế bào ít nhánh nhỏ với số lượng nhánh tương đối ít. Các TB này trong chất trắng cung cấp myelin, và  trong chất xám thì nâng đỡ các neuron. B) Các tế bào Schwann cung cấp myelin cho hệ thần kinh ngoại biên. Mỗi tế bào hình thành một phân đoạn của vỏ myelin dài khoảng 1 mm; vỏ đảm đương hình dạng của nó như cái lưỡi bên trong của tế bào Schwann bao xung quanh trục vài lần, gói trong các lớp đồng tâm. Khoảng cách giữa các phân đoạn của myelin là các eo Ranvier. C) Astrocyte là những TBTK đệm phổ biến nhất trong thần kinh trung ương và đặc trưng bởi hình dạng ngôi sao. Chúng liên lạc với cả mao mạch và neuron, được cho là có chức năng dinh dưỡng. Chúng cũng tham gia vào việc hình thành vòng tuần hoàn mạch máu não.

Bao myelin

Hình 26.3: Bao myelin ở hệ thần kinh ngoại biên có chứa tế bào Schawann. Không phải tất cả sợi thần kinh đều được myelin hóa nhưng hầu hết sợi chủ ý đều được myelin hóa.

Myelin ở hệ thần kinh trung ương và hệ thần kinh ngoại biên đều có các thành phần cấu tạo là protein và lipid; nhưng myelin hệ thần kinh ngoại biên có nhiều sphingomyelin và các glycoprotein hơn. Có 3 loại protein quan trọng là MBP (myelin basic protein), PLP (proteolipid protein) và MPZ (myelin protein zero).

MBP là protein bào tương gắn vào màng tế bào, có cả ở hai hệ thần kinh. PLP là tetraspanin protein chỉ có ở hệ thần kinh trung ương, có vai trò trong sự hình thành neuron và là thành phần cấu tạo myelin. Đột biến gene PLP và yếu tố phiên mã của nó (protein DM20) gây ra bệnh Pelizaeus-Mebacher di truyền liên kết giới tính X thoái hóa myelin, bệnh nhân nam bị thiếu chất trắng và tế bào ít nhánh. Biểu hiện chính của bệnh là bệnh nhân hay chớp mắt và chậm phát triển vận động thần kinh.

Protein chính của myelin ở hệ thần kinh ngoại biên là MPZ, có vai trò giống PLP ở hệ thần kinh trung ương. Vùng ngoại bào của 2 MPZ tương tác với 2 MPZ ở màng phía đối diện. Cấu trúc đồng tetramer tạo sự kết dính chặt chẽ các màng, làm đặc myelin. Vùng nội bào của MPZ có vai trò tạo tín hiệu điều hòa sự tạo myelin. Ở hệ thần kinh trung ương, các PLP màng tế bào tương tác với nhau giúp ổn định cấu trúc.

Điều cầu hết sức lưu ý là các protein tạo myelin là kháng nguyên quan trọng ở các bệnh tự miễn như bệnh đa xơ hóa có thoái hóa myelin lan tỏa ở hệ thần kinh trung ương ở hội chứng Guillain-Barré có thoái hóa myelin ở hệ thần kinh ngoại biên.

Vai trò của bao myelin:

–       Nó tạo nên một vùng cách điện để ngăn chặn việc phát các xung thần kinh ngắn giữa các sợi thần kinh.

–       Nhờ có bao myelin mà sự dẫn truyền xung động thần kinh được nhanh hơn.

–       Bao myelin giúp tái tạo các sợi thần kinh ngoại biên. Tế bào Schwann giúp duy trì môi trường của sợi trục và các kênh của nó, do vậy cho phép tái liên kết với một thụ thể hay một chất tác hiệu. Sợi thần kinh trung ương không có khả năng này.

Synapse

Synapse là một khớp nối đặc biệt (specialized junctions), qua đó tín hiệu từ tế bào thần kinh sẽ truyền qua một tế bào thần kinh khác cũng như qua một loại tế bào không phải là tế bào thần kinh (như tế bào cơ hoặc tế bào tuyến).

Synapse được phân loại theo vị trí tiếp xúc với neuron hậu synapse:

–       Synapse trục – gai, nút tiền synapse sợi trục tiếp xúc với gai sợi nhánh.

–       Synapse trục – nhánh, nút tiền synapse sợi trục tiếp xúc với sợi nhánh.

–       Synapse trục – thân, nút tiền synapse tiếp xúc với thân neuron.

–       Synapse trục – trục, nút tiền synapse sợi trục tiếp xúc với synapse sợi trục neuron hậu synapse.

Neurotransmitter được tải vào túi synapse (synaptic vesicles) bởi H+– linked antiport proteins

Có rất nhiều các phân tử nhỏ hoạt động như là một neurotransmitter tại các synapse khác nhau, ngoại lệ là acetylcholine, một loại neurotransmitter có bản chất là một dẫn xuất của amino acid. Các nucleotide, như ATP chẳng hạn và những nucleoside tương ứng (không gắn gốc phosphate) cũng đóng vai trò là neurotransmitter. Mỗi neuron có khả năng sản xuất chỉ một loại neurotransmitter mà thôi.

Tất cả các neurotransmitter cổ điển (classic neurotransmitter) đều được tổng hợp trong tế bào chất và được vận chuyển ra các túi synapse bám màng tại đầu tận của sợi trục và được dự trữ ở đó. Những túi synapse này có đường kính khoảng 40-50 nm, và có tính acid, được tổng hợp bởi sự hoạt động của nhóm V bơm H+ (V-class proton pump) tại màng tế bào của túi.

Ví dụ, acetylcholine được tổng hợp từ acetyl coenzyme A (chất trung gian trong quá trình thoái hóa glucose và acid béo) và choline với sự xúc tác của choline acetyltransferase:

Hình26.4: Phản ứng tạo thành acetylcholine

Túi synapse thu giữ acetylcholine từ bào tương thông qua quá trình vận chuyển ngược với radient nồng độ bằng cách sử dụng H+/acetylcholine antiporter tại màng tế bào. Có điều lạ là gene mã hóa cho cái antiporter này có vị trí tại vùng intron đầu tiên của gene mã hóa cho choline acetyltransferase, cách sắp đặt này là nguyên nhân bảo tồn được cơ chế điều hòa tương tác rất chặt chẽ biểu hiện của cả hai protein này. Ngoài ra còn có những protein H+/neurotransmitter antiport khác được sử dụng để đưa các loại neurotransmitter khác vào trong túi synapse.

Dòng Ca2+ nhập bào thông qua kênh cổng điện thế  Ca2+ (Voltage-gated Ca2+ channels) kích thích tiết neurotransmitter

Neurotransmitter được giải phóng qua quá trình xuất bào. Quá trình này có sự hỗ trợ của các tải nội bào chế tiết và các protein xuyên màng. Có 2 điều làm cho sự xuất bào ở  synapse khác với những tế bào chế tiết khác:

–          Sự tiết liên quan chặt chẽ đến hoạt động điện thế màng tại đầu tận của sợi trục.

–          Túi synapse được tái cấu trúc tại khu vực hoạt động của nó, ngoại trừ acetylcholine.

Sự khử cực của màng tế bào không thể tự gây ra sự hòa màng của các túi synapse. Để có sự hòa màng xảy ra, một hoạt động điện nhất thiết phải được biến đổi thành một tín hiệu hóa học – sự gia tăng nồng độ Ca2+ trong tế bào chất. Kênh cổng điện thế Ca2+ sẽ mở ra để dòng Ca2+ nhập bào khi sự khử cực xảy ra. Dòng Ca2+ nhập bào này làm gia tăng nồng độ Ca2+ trong tế bào chất của các túi synapse kế cận từ <0.1μM ở điện thế nghỉ lên đến từ 1-100μM. Ion Ca2+ sẽ bám vào protein nối kết với túi synapse và màng tế bào, đưa neurotransmitter xuất bào. Bơm Ca2+ sau đó sẽ nhanh chóng đưa Ca2+ xuất bào thông qua quá trình vận chuyển tiêu tốn ATP, đưa điện thế nội bào về lại trạng thái nghỉ (resting state), giúp cho đầu tận sợi trục sẵn sàng đáp ứng với các kích thích điện thế khác.

Có một thí nghiệm đã chứng tỏ được tầm quan trọng của kênh cổng điện thế Ca2+ trong quá trình giải phóng neurotransmitter. Bằng cách khóa kênh này bằng tetrodotoxin (thuốc ức chế kênh cổng điện thế Na+) để ngăn chặn sự thay đổi điện thế hoạt động của tế bào, người ta thấy rằng không có sự chế tiết neurotransmitter. Nếu màng tế bào của sợi trục sau đó được khử cực bằng cách sử dụng 100mM KCl, neurotransmitter lại tiếp tục được giải phóng bởi vì dòng Ca2+ lại vào được tế bào thông qua kênh cổng điện thế Ca2+, tương tự như quá trình khử cực bằng kênh cổng điện thế Na+.

Luồng tín hiệu tại synapse thường kết thúc bởi sự thoái giáng hoặc tái hấp thu neurotransmitter

Hình 26.5: Minh họa quá trình tiết neurotransmitter, sự tái tạo synapse vesicle và sự tái hấp thu neurotransmitter.

Xem toàn bộ bài viết tại đây.

SINH HỌC TẾ BÀO MÁU

Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long

Giới thiệu chung

Hình 28.1: Minh họa sự hình thành của các tế bào máu từ tủy xương. Những tế bào ở dưới đường ngang được hình thành ở máu ngoại biên bình thường. Những vị trí hoạt động cơ bản của erythropoietin và những yếu tố kích thích tạo dòng khác (colony-stimulating factors – CSF) kích thích sự biệt hóa của các thành phần được đề cập. G = granulocyte;  M = macrophage; IL = interleukine; Thrombo, thrombopoietin; SCF, stem cell factor.

Tủy xương là nơi tạo ra tất cả các tế bào máu kể từ khi sinh vật ra đời. Nó gồm các tế bào gốc ở trạng thái ngủ trong nhiều năm và tồn tại suốt cuộc đời của sinh vật. Mỗi ngày, một phần rất nhỏ các tế bào này bị kích thích và tự phân chia (autoreproductive). Số lượng này tăng lên trong các trường hợp nhiễm khuẩn hoặc đang có phản ứng viêm.

Sự tạo máu có sự tham gia của hematopoietic growth factors (HGF), nó sẽ biệt hóa để tạo thành 3 dòng tế bào: Myeloid, erythroid và lymphoid.

Các hiện tượng nhân lên, biệt hóa và trưởng thành đan xen với nhau chặt chẽ. Các hình thái khác nhau quan sát được ở mỗi giai đoạn tương ứng riêng biệt với các biến đổi của khung tế bào ở nơi có tiếp xúc của mặt bào tương với màng bào tương và các protein màng phụ trách về hình dạng và sự dính của các tế bào này với môi trưởng của chúng. Các kháng nguyên màng của các tế bào máu được gọi là kháng nguyên biệt hóa (CD) theo số thứ tự phụ thuộc vào thứ tự phát hiện, đôi khi được kèm theo các chữ a,b hay c. Một số protein màng có mặt trên các tế bào gốc và đã tồn tại trong các tế bào đã biệt hóa (CD-18). Một số khác xuất hiện dần dần tùy theo sự biệt hóa, sự tiếp nhận thông tin đến tế bào do các cytokine truyền tin giữa các týp tế bào khác nhau.

Khi các tế bào trưởng thành đã sẵn sàng rời khỏi tủy xương, các enzyme tiêu protein đặc hiệu  (thuộc họ metalloproteinase) sẽ tách chúng ra khỏi các protein giá đỡ hoặc protein sẽ gắn với thụ thể tế bào và cho tín hiệu giải phóng các tế bào máu. Cần lưu ý là sự vận động tích cực của các tế bào máu phụ thuộc vào sự co của các phân tử actomyosine

Các khái niệm cơ bản về máu

Máu là mô liên kết đặc biệt gồm có ba loại tế bào máu là hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu. Các tế bào này nằm lơ lửng trong huyết tương và chuyển động nhiệt một cách vô trật tự.

Khi huyết tương được loại bỏ các yếu tố gây đông máu (như fibrin, thromboplastin,…) thì nó được gọi là huyết thanh, một dung dịch hơi ngả sang màu vàng. Huyết thanh chứa các yếu tố tăng trưởng (Growth factors) và những protein khác có nguồn gốc từ tiểu cầu. Nó được xác định là có nhiều thuộc tính sinh học khác với huyết tương nguyên thủy ban đầu.

Bình thường có khoảng 5 liters máu được vận chuyển một cách nhịp nhàng đi khắp cơ thể nhờ sức co bóp của tim xuyên suốt hệ thống tuần hoàn.

Hình 28.2: Thành phần protein trong huyết tương(Color atlas of physiology 5th)

Khi cho các chất kháng đông (như heparin, citrate,…) vào máu để ngăn chặn sự thành lập cục máu đông thì ta sẽ thu được một hỗn hợp chất lỏng được tách lớp và không trộn lẫn vào nhau (xem hình). Trong đó, tế bào hồng cầu (erythrocytes) nằm bên dưới và chiếm khoảng 45% thể tích toàn dung dịch đối với người bình thường, tuy nhiên có sự sai biệt chút ít ở hai giới. Từ đó, người ta đưa ra một tiêu chuẩn đánh giá chất lượng máu trong các phép xác nghiệm được định nghĩa như sau: “Hematocrit (Ht, Hct) là thể tích hồng cầu trên tổng thể tích máu toàn phần.”

Hình 28.3: Minh họa chi tiết các thành phần của máu

Người ta cũng thấy rằng có một lớp nhầy chứa bạch cầu (leukocytes) và tiểu cầu (platelets) ở nơi phân cách hồng cầu và huyết tương, lớp này kém đặc hơn hồng cầu và chỉ chiếm khoảng 1% thể tích.

Máu đóng vai trò là trung gian vận chuyển O2, CO2, các chất chuyển hóa, hormones và các chất khác sinh ra từ hoạt động sống của tế bào đi khắp cơ thể. Ví dụ: O2 vận chuyển đa phần dưới dạng kết hợp với hemoglobin (Hb) trong hồng cầu, còn CO2 được vận chuyển chủ yếu ở dạng HCO3– (70%). Ngoài ra, máu còn giúp điều hòa thân nhiệt, duy trì pH và áp suất thẩm thấu nội môi.

Hình 28.4: Thành phần O2 trong các loại mạch máu khác nhau

Hồng cầu

Hình 28.5:Kích thước phỏng định của tế bào hồng cầu

Những tế bào dòng hồng cầu (erythroid lineage) phát triển từ tế bào gốc tủy xương đa năng (multipotential myeloid stem cell) dưới sự điều hòa của erythropoietin – một glycoprotein hormone được tổng hợp tại thận.

Hình 28.6: Chức năng của Erythropoietin đối với tế bào máu.

Quá trình tổng hợp hồng cầu được hoạt hóa khi cơ thể rơi vào tình trạng suy giảm oxy, cụ thể như trong tình trạng thiếu oxy máu (hypoxia) do thiếu oxy trong khí thở hay là sự suy giảm số lượng và chất lượng hồng cầu trong hệ tuần hoàn,…

Hình 28.7: Thành phần các ion trong máu (Color atlas of physiology 5th)

Tế bào gốc hồng cầu nhạy cảm với erythropoietin (erythropoietin-sensitive erythrocyte progenitor cell) CFU-E (erythroid colony forming unit) có khả năng biệt hóa thành tiền nguyên hồng cầu (proerythroblast).Các giai đoạn biệt hóa tiếp theo là basophilic, polychromatophilic, orthochromatophilic erythroblast và giai đoạn tế bào lưới (reticulocyte) – lúc này hồng cầu có khả năng rời khỏi tủy xương để vào hệ tuần hoàn.

Sự tạo hồng cầu (erythropoiesis) kéo dài khoảng 4-6 ngày. Nồng độ Hb trong bào tương tăng lên trong suốt quá trình phát triển, còn nhân tế bào và các bào quan khác mất đi bởi quá trình biệt hóa tế bào có chương trình (programmed cell changes) xảy ra cùng lúc.

Hình 28.8: Cấu trúc cơ bản của Hemoglobin

Hình 28.9: Quá trình điều hòa sự tạo hồng cầu và chu kì sống của nó (Color atlas of physiology 5th)

Tiểu cầu (Thrombocytes)

Tiểu cầu (blood platelets) là các mảnh bào tương của những tế bào tủy xương khổng lồ (bone marrow megakaryocytes), nó không có hình dạng cố định và chịu sự điều hòa của thrombopoietin. Sau khi được phóng thích vào máu, tiểu cầu di chuyển trong hệ tuần hoàn trong khoảng 10 ngày.

Màng bào tương tiểu cầu tích điện âm rất mạch và lõm vào tạo hệ ống nội bào (hệ ống hở). Vùng giữa tiểu cầu là vùng hạt chứa ti thể, lưới nội bào hạt, bộ Golgi và các hạt khác. Vùng ngoại vi tiểu cầu là vùng trong suốt, có các siêu ống và siêu sợi điều hòa hình dạng và sự di chuyển tiểu cầu. Bề mặt tiểu cầu có thụ thể Gb-1b và yếu tố von Willebrand. Cần lưu ý rằng thể động đặc có nhiều hạt Ca2+, serotonin, adrenaline, ATP và ADP (quan trọng trong khả năng bám dính của tiểu cầu).

Tiểu cầu có vai trò quan trọng trong cơ chế cầm máu, cụ thể như trong quá trình hình thành cục máu đông (blood clot formation), sự co cục máu đông (clot retraction) và tái tạo mô thương tổn.

Giảm tiểu cầu

Tiểu cầu trong máu tuần hoàn chiếm tỉ lệ khoảng 300.000/ml. Tiểu cầu hình thành cục máu đông và ngăn chặn mất máu sau thương tổn mạch máu. Giảm số lượng tiểu cầu làm dễ chảy máu. Giảm tiểu cầu là khi lượng tiểu cầu trong máu có số lượng ít hơn 150.000/ml. Lưu ý, xuất huyết tự nhiên xảy ra khi tiểu cầu dưới 20.000/ml.

Giảm tiểu cầu do giảm tạo và tăng hủy tiểu cầu, do thuốc(penicillin, sulfamide, digoxin,…) và do tăng kết tụ tiểu cầu ở mao mạch (ban xuất huyết do huyết tắc tiểu cầu) hay do rối loạn quá trình tạo các chất đông máu ở  tế bào nội mô thành mạch.

Hình 28.10: Các bước thành lập cục máu đông (Color atlas of physiology 5th)

Thiếu phức hợp glycoprotein1b-yếu tố đông máu IX(hay yếu tố von Willebrand, protein kèm theo yếu tố VIII) dẫn đến 2 bệnh chảy máu bẩm sinh là Bernard-Soulier và von Willebrand. Hai bệnh này có đặc điểm là tiểu cầu không thể bám vào mặt dưới nội mô thành mạch.

Hội chứng tiểu cầu Gray di truyền trội nhiễm sắc thể  thường là bệnh giảm tiểu cầu có tiểu cầu to do thiếu hạt α.

Bệnh MYH-9 (myosin heavy chain 9-related disorder) cũng có giảm tiểu cầu với tiểu cầu to, do khiếm khuyết gen MYH-9 mã hóa myosin IIA(myosin không quy ước) ở tiểu cầu và bạch cầu trung tính, dẫn đến khiếm khuyết tạo tiểu cầu ở khâu cắt nhỏ tạo tiểu cầu.

Cầm máu và tạo cục máu đông

Hình 28.11: Minh họa quá trình tương tác giữa các yếu tố đông máu

Quy trình tạo cục máu đông phụ thuộc vào sự chuyển đổi các tiền enzyme thành enzyme, có vai trò của tế bào nội mô và tiểu cầu để làm ngừng chảy máu. Cầm máu hình thành khi có fibrin cố định tạo nên nút tiểu cầu.

Quy trình cầm máu có đặc điểm:

–          Phụ thuộc sự chuyển đổi các tiền protease bất hoạt ( thí dụ yếu tố XIIa).

–          Gồm quá trình đông máu nội sinh và đông máu ngoại sinh.

–          Quá trình đông máu nội sinh và quá trình đông máu ngoại sinh hợp lại thành lộ trình đông máu chung.

–          Quá trình đông máu ngoại sinh xảy ra khi có tổn thương tế bào nội mô thành mạch, giải phóng các yếu tố mô.

–          Quá trinh đông máu nội sinh xảy ra khi có rối loạn các thành phân của máu hoặc tổn thương thành mạch máu, khi yếu tố XII tiếp xúc với collagen bên dưới tế bào nội mô(tiếp xúc này xảy ra khi có tổn thương thành mạch).

Đông máu nội sinh và đông máu ngoại sinh chuyển đổi fibrinogen thành fibrin, tạo khung lưới để tiểu cầu bám vào. Quy trình khởi đầu bằng hoạt hóa yếu tố X thành yếu tố Xa và yếu tố Va hoạt hóa, cắt prothrombin  thành thrombin, chuyển đổi fibrinogen thành fibrin.

Fibrinogen, sản phẩm tế bào gan , có 3 sợi polypeptide giàu acid amin mang điện tích âm ở đầu amin. Thuộc tính này cho phép fibrinogen tan trong huyết tương. Sau cắt, fibrin mới tạo kết tụ thành lưới. fibrin và fibronectin huyết tương giúp ổn định cục máu đông.

Giai đoạn sau đông máu

–          Sự co cục máu: Retractozyme làm các sợi huyết co lại, huyết thanh thoát ra làm thể tích cục máu đông giảm dần. Quá trình này giúp cho thành mạch bị tổn thương được kéo lại gần nhau, ngăn cản sự chảy máu.

–          Sự tan máu đông: Fibrin phân ly dưới tác dụng của plasmin sẽ dọn sạch các cục máu đông, ngăn ngừa hình thành huyết khối gây tắc mạch. Fibrin được tạo từ fibrinogen dưới tác dụng xúc tác của thrombin, yếu tố XII hoạt hóa, enzyme từ lysosome vùng tổn thương và các yếu tố nội mô thành mạch bài tiết. Ngoài ra còn liên quan đến urokinase (urokinase-type Plasminogen Activator (uPA), một loại enzyme dùng làm thuốc được) của tổ chức thận và streptokinase.

Bạch cầu

Các bạch cầu có số lượng 6-10×103/mm3, gồm 2 loại:

–          Bạch cầu hạt (có hạt cấp I và hạt cấp II)

–          Bạch cầu không hạt (chỉ có hạt cấp I). Khi có kích thích , các bạch cầu rời máu tuần hoàn, đi vào mô liên kết , gọi là sự định cư bạch cầu.

Bạch cầu hạt

Bạch cầu đa nhân trung tính

Bạch cầu đa nhân trung tính chiếm số lượng lớn nhất trong các loại bạch cầu (65%).Là tế bào có nhân nhiều thùy, bào tương có và hạt cấp I và hạt cấp II (các loại hạt chuyên biệt). Nó còn được gọi là bạch cầu trung tính (neutrophilic granulocyte) hoặc bạch cầu đa hình (polymorphs). Loại bạch cầu nàycó đời sống trung bình 6-7 giờ. Một điểm cần lưu ý là ở mô liên kết, loại bạch cầu này có đời sống khoảng 4 ngày.

Bạch cầu đa nhân trung tính có khả năng di động bằng 2 cách:

–          Tương tác với tế bào nội mô tqua các tiểu tĩnh mach sau mao mạch (postcapillary venules – homing – định cư bạch cầu).

–          Bám vào dịch ngoại bào và các phân tử hóa ứng động. (chemoattractant molecules)

Do vậy, bạch cầu đa nhân trung tính có thể rời khỏi hệ tuần hoàn để đến thực hiện chức năng tại các vùng khác. Với vai trò là tế bào có tác động đầu tiên khi cơ thể bị nhiễm trùng, chúng tiêu hủy các vật thể và vi khuẩn đã bị opsonin hóathông qua thụ thể Fc trên màng tế bàohay có tác động làm hạn chế lan rộng phản ứng viêm.

Các enzyme ở hạt cấp I (elastase và myeloperoxidase) và hạt cấp II (lysozuyme và các protease khác), các thụ thể của C5a (tạo lập trong lộ tình bổ thể), L-selectin và các integrin (gắn vào các phần tử nối ở tế bào nội mô là ICAM-1 và ICAM-2) phối hợp giúp bạch cầu trung tính tiêu diệt vi khuẩn và định cư.

Bạch cầu ưa acid (Eosinophilic granulocyte)

Bạch cầu ưa acid chiếm từ 2-4% tổng số tế bào bạch cầu, nhân có 2 thùy, tìm thấy nhiều trong trong niêm mạc ruột non. Số lượng có thể tăng lên trong trường hợp bị nhiễm kí sinh trùng hoặc đang có phản ứng dị ứng. Ngoài ra còn có vai trò trong khởi phát bệnh suyễn. Bạch cầu ưa acid có khả năng thực hiện các đáp ứng miễn dịch và có vai trò quan trọng trong việc bảo vệ cơ thể chống lại giun sán (helminthic parasites). Giống như bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu ưa acid cũng có khả năng rời khỏi hệ tuần hoàn và di chuyển đến mô liên kết có vật lạ xâm nhập.

Bạch cầu ưa base

Bạch cầu ưa base chỉ chiếm tỉ lể 1% tổng số bạch cầu trong hệ tuần hoàn. nhân 2 thùy. Loại bạch cầu này có thể rời máu đi vào mô liên kết để thành mastocyte. Bạch cầu ưa base có vai trò phản ứng nhanh (gặp trong bệnh suyễn), phản ứng muộn (gặp trong trường hợp dị ứng da) và có khả năng gây phản ứng tự miễn.

Bạch cầu không hạt

Monocyte

Monocyte là bạch cầu lớn nhất trong các loại bạch cầu (12-20µm) và chiếm từ 2-8% tổng lượng bạch cầu trong máu và chỉ có hạt cấp I.Monocyte chỉ ở trong hệ tuần hoàn khoảng 24 giờ. Sau đó, chúng biệt hóa thành đại thực bào và tồn tại ở nhiều nơi như trong phế nang, tế bào Kupffer, mô liên kết, microglial và tủy đỏ của lách.

Ở mô liên kết, monocyte biệt hóa thành đại thực bào có chức năng thực bào vi khuẩn, tình diên kháng nguyên và tiêu hủy thể vùi tế bào chết. Ở mô xương, monocyte biệt hóa thành hủy cốt bào.

Monocyte đóng vai trò hết sức quan trọng trong vòng sinh lý tạo lập các mô, bao gồm sự phá hủy thành phần của dịch ngoại bào và các sợi mô liên kết già cũng như là tế bào quan trọng trong các đáp ứng miễn dịch đặc hiệu hay không đặc hiệu của hệ miễn dịch. Chúng bị hấp dẫn bởi vi khuẩn, biệt hóa thành đại thực bào tại các vùng đang có phản ứng viêm, các mô đang xảy ra hiện tượng tái cấu trúc do bệnh lý.

Monocyte cũng phát triển tạo thành những tế bào trình diện kháng nguyên (antigen-presenting cells) có vai trò phá hủy kháng nguyên và ngoài ra, chúng còn hiện diện trong các mảnh liên kết với các phân tử Major Histocompatibility II trên màng tế bào của lymphocyte TH CD4. (helper CD4 T lymphocytes)

Lymphocyte

Lymphocyte là những tế bào miễn dịch của hệ bạch huyết và hệ miễn dịch, có khả năng nhận diện và đáp ứng với kháng nguyên. Chúng có thể sống từ vài ngày đến vài năm.

Lymphocyte chiếm khoảng 30% tổng số lượng bạch cầu của cơ thể. Trong máu và bạch huyết, chúng có thể tái tuần hoàn giữa các mô bạch huyết khác nhau. Mặc dù hình thái của chúng rất giống nhau nhưng những nghiên cứu sâu về lymphocytes cho thấy một số lượng lớn các tập hợp dân số không đồng nhất (heterogenous population) các tế bào về nguồn gốc, nơi biệt hóa, các marker bề mặt, chức năng chuyên biệt, sự định cư (localisation) trong các mô bạch huyết và thời gian sống (life span). Nếu phân loại theo chức năng thì trong cơ thể người có 3 loại lymphocytes:

–          Tế bào T (T lymphocyte hay T cell) được biệt hóa tại tuyến ức (Thymus). Lymphocyte T thực hiện chức năng miễn dịch qua trung gian tế bào. Chúng được phân loại dựa vào sự hiện diện của protein CD4 hay CD8, cách nhận diện kháng nguyên theo đó bám vào phức hợp Major Histocompatibility (MHC) I hay II. Lymphocyte TH(CD4) đóng vai trò trung tâm trong đáp ứng sinh ra một đáp ứng miễn dịch với kháng nguyên lạ. Chúng được hoạt hóa khi thụ thể của nó gắn kết với phức hợp kháng nguyên-MHC II trên bề mặt của tế bào trình diện kháng nguyên, hệ quả là dẫn đến sự tăng trưởng và biệt hóa của nhiều tế bào T và NK hơn, đồng thời cũng kích thích biệt hóa tế bào B tạo và phóng thích kháng thể. Tế bào CD8 là tế bào tác hiệu sơ cấp, được kích thích khi thụ thể của nó gắn với phức hợp kháng nguyên – MHC I trên bề mặt virus hay tế bào hình thành khối u (neoplastic cell), sau đó tiết ra perforins để hình thành các kênh ion trên màng của tế bào đã bị biến đổi (transform) rồi gây tiêu hủy chúng.

–          Tế bào B (B cell) thực hiện chức năng miễn dịch qua trung gian kháng thể – dịch thể (antibody-mediated humoral immunity). Tế bào B trưởng thành có phân tử MHC II và kháng thể trên bề mặt của nó và sau khi được hoạt hóa, nó sẽ biến đổi để tạo thành tế bào tiết kháng thể dịch thể hay còn gọi là tương bào (antibody-secreting plasma cells).

–          NK cell (natural killer cell) có khả năng tiêu diệt các tế bào bị nhiễm virus và một vài loại tế bào ung thư, nhưng hoạt động của chúng không phụ thuộc vào sự hoạt hóa của kháng nguyên.

Lymphocyte lưu thông trong máu chủ yếu dưới dạng tế bào T trưởng thành, chiếm khoảng 60-80% tổng lượng lymphocyte. 20-30% là tế bào B trưởng thành. Xấp xỉ 5-10% tế bào được xác định là lymphocyte không phải là tế bào B hay T mà là tế bào NK hay hiếm gặp hơn là tế bào gốc tạo máu (circulating haemopoietic stem cells).

Định cư bạch cầu ở phản ứng viêm

Định cư bạch cầu (homing) là cách thức bạch cầu trung tính di cư đến vùng viêm.

Bước một, các phần tử nối carbohydrate ở bề mặt bạch cầu trung tính gắn vào selectin ở tế bào nội mô(E selectin), giúp bạch cầu trung tính lăn tròn trên tế bào nội mô.

Bước hai, các integrin LFA-1 (lymphocyte associated antigen 1) và Mac-1 (macrophage 1) ở bạch cầu trung tính tương tác với các ICAM-1 và ICAM-2  ở bề mặt tế bào nội mô. ICAM-1  biểu hiên khi chịu cảm ứng bởi cytokine yếu tố hoại tử u α  và interleukine-1 (IL-1) của đại thực bào hoạt hóa tại vùng viêm.

Tương tác các phân tử này tạo ra: (1) kết dính chặt chẽ bạch cầu trung tính, chấm dứt sụ lăn tròn ; (2) ép tế bào bạch cầu vào giữa các tế bào nội mô kế nhau về vùng có interleukine-8 (sản phẩm của tế bào viêm);(3) di chuyển xuyên mạch, có sự hỗ trợ của CD-31 trên bề mặt bạch cầu trung tính và tế bào nội mô.

Vai trò của sự định cư bạch cầu (homing)

Các protein kết dính tế bào có vai trò quan trọng trong các phản ưng miễn dịch, sự lành vết thương, quá trình di căn tế bào ung thư và kể cả tạo mô. Một trong số các sự kiện quan trọng trong quá trình viêm – dị ứng là thu hút các tế bào viêm di cư đến vùng có phản ứng dị ứng. Nói chung, để có thể di cư thì các phân tử kết dính ở tế bào di cư phải gắn vào các phần tử nối ở bề mặt các tế bào khác.

–          Bệnh thiếu phân tử kết dính bạch cầu I do thiếu tiểu đơn vị integrin β làm các bạch cầu  không thể xuyên mạch rời máu tuần hoàn đến vùng viêm. Ở các người này,vùng viêm không có bạch cầu trung tính.

–          Bệnh thiếu phân tử kết dính bạch cầu II, thiếu phần tử nối có đường fucose (không lầm với fructose) chuyên biệt gắn kết selectin do rối loạn chuyển hóa fucose bẩm sinh. Tương tác selectin với hai loại bệnh khiếm khuyết phân tử kết dính đã được ghi nhận, cả 2 đều dẫn đến hệ quả là chậm và kém lành thương, nhiễm trùng tái diễn và tăng bạch cầu trong máu.

Đọc toàn bộ bài viết tại đây.

GIỚI THIỆU VỀ MÔ MỠ

Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long – Nguyễn Thị Huyền Trang

Mô mỡ không chỉ đơn thuần là một cơ quan được thiết kế để dự trữ thụ động carbon dư thừa dưới dạng các acid béo glycerol ester (triacylglycerol). Những tế bào mỡ trưởng thành tổng hợp và tiết ra một số enzyme, các yếu tố tăng trưởng (growth factors), các cytokine và hormone có liên quan đến tổng cân bằng năng lượng nội môi. Nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sự tạo mỡ (adipogenesis) cũng liên quan đến các quá trình khác như cân bằng lipid nội môi và điều hòa phản ứng viêm. Ngoài ra, một lượng protein được tiết ra từ tế bào mỡ đóng vai trò quan trọng trong những quá trình tương tự. Thật vậy, những bằng chứng gần đây đã chứng minh rằng nhiều yếu tố được tiết ra từ tế bào mỡ là tiền chất trung gian của phản ứng viêm (pro-inflamlatory mediators) và những protein này được gọi là adipocytokines hay adipokines. Hiện có trên 50 adipokines khác nhau được  tiết ra từ mô mỡ. Những adipokines này liên quan đến sự điều khiển hàng loạt các phản ứng sinh lý bao gồm kiểm soát việc thèm ăn và cân bằng năng lượng. Quá trình trao đổi chất đặc biệt của mô mỡ bao gồm trao đổi lipid, cân bằng glucose nội môi , viêm nhiễm, hình thành mạch, cầm máu (theo quy định của đông máu) và huyết áp.

Hình 29.1: Tế bào mỡ và tình trạng bệnh lý

Dạng chủ yếu của mô mỡ ở động vật có vú (thường gọi là “mỡ”) là mỡ trắng, WAT (white adipose tissues). Mô mỡ biệt hóa có nhiệm vụ sinh nhiệt (thermogenesis), đặc biệt ở trẻ sơ sinh, là mỡ nâu, BAT (brown adipose tissues). BAT  được gọi như thế vì có màu đậm do mật độ ty thể cao trong cytochromes. BAT chuyên sản xuất nhiệt và oxy hóa lipid. WAT bao gồm các tế bào mỡ liên kết lỏng lẻo với nhau tập trung nhiều mạch máu vàcác dây thần kinh. Ngoài ra, WAT chứa các đại thực bào, bạch cầu, nguyên bào sợi, tế bào mầm của mô mỡ  (adipocyte progenitor cells), và tế bào nội mô. Các nguyên bào sợi, các đại thực bào, bạch cầu hiện diện cùng với các tế bào mỡ, có rất nhiều loại protein được tiết ra từ WAT trong các điều kiện khác nhau. Nơi tích lũy WAT cao nhất ​​là các vùng dưới da của cơ thể, xung quanh các nội tạng (nội tạng của ngực và bụng).

Hình 29.2: Sự hình thành mô mỡ

WAT có thể được tìm thấy ở một số cơ quan, nó không chỉ có vai tròcách nhiệt mà còn là một kho dự trữ để sản xuất năng lượng mà còn có nhiều chức năng khác. Tùy thuộc vào vị trí của nó, WAT có chức năng chuyên biệt. WAT ở các cơ quan bụng và ngực (không bao gồm tim), gọi là mỡ nội tạng, tiết cytokine viêm và do đó liên quan đến các quá trình viêm khu trú và viêm hệ thống. WAT ở cơ xương tiết ra acid béo tự do, interleukin-6 (IL-6) và yếu tố hoại tửu-α (tumor necrosis factor-α)(TNFα), đóng vai trò quan trọng trong sự đề kháng insulin.WAT ở mô tim tiết nhiều cytokine trong các phản ứng viêm khu trú và hóa hướng viêm, điều này có thể phát triển xơ vữa động mạch và tăng huyết áp tâm thu. WAT ở thận đóng vai trò trong việc tái hấp thu natri và do đó có thể ảnh hưởng đến thể tích máu nội mạch và cao huyết áp.

Trọng tâm chính của bài viết này tập trung vào các hoạt động sinh học liên quan đến WAT, tuy nhiên, BAT cũng sẽ được đề cập. WAT có nhiều chức năng bao gồm cách nhiệt, dự trữ năng lượng carbon dư thừa dưới dạng triacylglycerol và là trung gian cân bằng glucose nội môi. WAT cũng đóng vai trò quan trọng như một cơ quan nội tiết/miễn dịch bằng cách tiết adipokines như các cytokine viêm, yếu tố bổ trợ, chemokine, và protein giai đoạn cấp tính. Chức năng nội tiết của WAT ​​điều khiển sự thèm ăn, chuyển hóa năng lượng, chuyển hóa glucose và lipid, quá trình viêm, hình thành mạch, và các chức năng sinh sản.

Hình 29.3: Cơ chế dự trữ và huy động lipid của tế bào mỡ. Triglycerides được vận chuyển trong máu và bạch huyết từ ruột non về gan nhờ chylomicrons và VLDLs. Ở tế bào nội mô mao mạch của mô mỡ, các phức hợp lipoprotein trên sẽ được phân hủy bởi tác dụng của lipoprotein lipase, giải phóng acid béo và glycerol. Acid béo tự do khuếch tán từ mao mạch vào tế bào mỡ. Sau đó, acid béo sẽ được gắn trở lại vào glycerol phosphate để tạo thành triglyceride. Norepinephrine từ đầu tận của dây thần kinh sẽ hoạt hóa hệ thống tín hiệu cAMP (thụ thể β3) và hoạt hóa lipase nhạy cảm hormone để thủy phân các triglyceride dự trữ trở lại thành acid béo và glycerol. Các phân tử này sẽ khuếch tán trở lại vào mao mạch và tại đó, acid béo tự do sẽ gắn kết với albumin để chuyển tới các vị trí cần sử dụng năng lượng.

Điều hoà sự tạo mỡ

Các quá trình biệt hoá tế bào mỡ từ các tiền tế bào (precursor preadipocyte) thành tế bào mỡ hoàn toàn trưởng thành là một loạt các trật tự chính xác các sự kiện sắp xảy ra. Các tiền tế bào mỡ xuất hiện từ tế bào gốc trung mô (MSCs) có nguồn gốc từ lớp trung bì của phôi thai. MSCs toàn năng (pluripotent) nhận được tín hiệu ngoại bào dẫn đến các thông tin chắc chắn đối với dòng preadipocyte. Những tiền tế bào mỡ không được phân biệt về mặt hình thái từ các MSCs tiền thân của chúng, nhưng chúng đã mất khả năng biệt hóa thành các loại tế bào khác. Sự biệt hoá hay sự xác định các tế bào mỡlà bước đầu tiên và dẫn đến sự tăng về số lượng nhưng ngừng tăng trưởng các tiền tế bào mỡ. Sự ngừng tăng trưởng ban đầu xảy ra trùng khớp với các biểu hiện của hai nhân tố sao chép chính, CCAAT / protein liên kết tăng cường α (C/EBPα) và thụ thể kích hoạt peroxisome proliferator-γ (Peroxisome proliferator-activated receptor,PPARγ). Kế tiếp sự cảm ứng của hai yếu tố phiên mã quan trọng đó là giai đoạn ngừng tăng trưởng, tiếp theo là biểu hiện của kiểu hình biệt hoá hoàn toàn tế bào mỡ. Giai đoạn sau của sự  tạo mỡ này là sự biệt hoá cuối cùng.

Mặc dù PPARγ và C / EBPα là những yếu tố quan trọng nhất điều hoà sự tạo mỡnhưng  yếu tố phiên mã bổ sung khác cũng được biết là có ảnh hưởng đến quá trình này. Những yếu tố bổ sung này bao gồm sterol-regulated element binding protein 1c (SREBP1c, còn được gọi là ADD1 for adipocyte differentiation -1), đầu dò tín hiệu,chất kích hoạt phiên mã 5 (STAT5), AP-1 và các thành phần giống như yếu tố Krüppel (Krüppel-like factor) (Klf4, KLF5, KLF15), C / EBPβ và C / EBPδ.  Mặc dù những yếu tố phiên mã này đã được chứng minh ảnh hưởng đến sự tạo mỡ, cách tích cực hay tiêu cực, PPARγ là yếu tố duy nhất cần thiết cho sự tạo mỡ diễn ra. Trong thực tế, nếu vắng mặt của PPARγ thì sự biệt hoá tế bào mỡ khôngxảy ra và không có yếu tố nào xác định có thể thay thế sự tạo mỡ trong sự vắng mặt của PPARγ. Mặc dù vậy nhưng PPARγ khôngphải là yếu tốbiểu hiện đầu tiên trong quá trình kích hoạt biệt hoá tế bào mỡ ,nó chỉ xảy ra sau khi đáp ứng bởisự tác dụng của STAT5, Klf4, KLF5, AP-1, SREBP1c, và C / EBPβ và C / EBPδ .

PPARγ ban đầu biểu hiện trong sự biệt hoá tế bào mỡ và bây giờ công nhận là hệ thống điều chỉnh sự tạo mỡ tổng thể. PPARγ được xác định là mục tiêu của các thiazolidinedione (TZD) lớp thuốc nhạy cảm insulin. Cơ chế hoạt động của các TZDs là kích hoạt các PPARγ và khởi phát chuyển kết quả cho các gen cần thiết cho sự biệt hoá tế bào mỡ. Gen PPARγ của người (biểu tượng PPARG) nằm trên nhiễm sắc thể 3p25 kéo dài hơn 100kb và bao gồm 9 exon mã hóa hai đồng dạng sinh học hoạt động như mRNA thay thế và sử dụng như một codon bắt đầu quá trình dịch mã. Các sản phẩm protein chủ yếu của gen PPARG được xác định là PPARγ1 và PPARγ2. PPARγ1 mã hóa bởi exon A1 và A2 exon chung từ 1 đến 6. PPARγ2mã hóa bởi exon B và exon chung từ 1 đến 6. PPARγ2 hầu như đặc biệt dành riêng cho các tế bào mỡ. Giống như tất cả các thụ thểnhân,các protein PPARγ chứa một DBD và LBD. Ngoài ra, như PPARα, các protein PPARγ chứa ligand-dependent activation function domain (được xác định là AF-2) và ligand-independent activation function domain (được xác định là AF-1). Vùng AF-2 nằm trong LBD và vùng AF-1 ở khu vực N-terminal của protein PPARγ.PPARγ2 protein chứa 30 acid amin ở N-terminal liên quan đến PPARγ1 và các acid amin bổ sung này tăng 5-6 lần trong quá trìnhkích hoạt sao mã (transcription-stimulating activity) của AF-1 khi so sánh với vùng tương tự trong protein PPARγ1. PPARγ1 hiện diện ở khắp nơi. PPARγ2 gần như dành riêng cho  mỡ trắng (WAT), liên quan đến dự trữ lipid và mỡ nâu (BAT), liên quan đến tiêu hao năng lượng.

Hình 29.4:  Minh họa một số quá trình tạo thành mô mỡ

Như đã nói ở trên, trong quá trình biệt hoá tế bào mỡ một số gen ngược dòng (upstream genes)  được yêu cầu để kích hoạt các gen PPARG. Chúng bao gồm C / EBPβ và C / EBPδ, SREBP-1c, KLF5, KLF15, proteinzinc-finger 423 (Zfp423), và các yếu tố tế bào B sớm (early B-cell factor)  (Ebf1). PPARγ kích hoạt hầu hết các gen cần thiết cho quá trình biệt hoá tế bào mỡ. Những gen này bao gồm aP2-cần thiết để vận chuyển các acid béo tự do (FFAs) và perilipin-một loại protein bao phủ bề mặt của các giọt lipid trưởng thành trong tế bào mỡ. Các gen quy định cho PPARγ có liên quan đến chuyển hóa lipid hay cân bằng glucose nội môi bao gồm lipoprotein lipase (LPL), acyl-CoA synthase (ACS), acetyl-CoA acetyltransferase (ACAT), vài gen phospholipase A  (PLA) , adiponectin, enzyme gluconeogenic PEPCK, và glycerol-3 phosphate dehydrogenase (GPDH). PPARγ cũng có chức năng trong quá trình chuyển hóa lipid ở đại thực bào bằng cách gây ra sự biểu hiện của các macrophage scavenger receptor, CD36. Thụ thể CD36 cũng được gọi là translocase acid béo (FAT) và nó là một trong các thụ thể chịu trách nhiệm cho sự hấp thu các acid béo của tế bào.

Vai trò của SREBP-1c trong việc kích thích sự biệt hoá tế bào mỡ được cho là kết quả của yếu tố phiên mã này bắt đầu biểu hiện của gen đó, như là một phần hoạt động của mình, tạo ra các chất gắn PPARγ. Thực tế, sự biểu hiện của SREBP trước PPARγ là cần thiết. Mặc dù vậy, người ta chứng minh rằng những con chuột thiếu SREBP-1 không cho thấy việc giảm đáng kể WAT. Tuy nhiên, mức SREBP-2 tăng lên ở những động vật chỉ ra rằng điều này có thể là một cơ chế đền bù. Mặc dù mất SREBP-1 không dẫn đến một mức  thiếu hụt đáng kể trong phát triển mô mỡ, sự biểu hiện quá mức của SREBP-1c tăng cường hoạt động adipogenic của PPARγ.

Các yếu tố phiên mã họ C/EBP đóng vai trò đầu tiên trong sự biệt hoá tế bào mỡ. Ba thành viên của họ (C / EBPα, C / EBPβ và C / EBPδ) được bảo tồn các yếu tố leucine-cơ bản nơi chứa các yếu tố phiên mã. Tầm quan trọng của các yếu tố này trong sự tạo mỡ đã được chứng minh trong các con chuột biến đổi gen. Ví dụ như toàn bộ cơ thể gián đoạn sự biểu hiện của C / EBPα trong toàn bộ cơ thể bị gián đoạn dẫn đến cái chết ngay sau khi sinh do khiếm khuyết gan, hạ đường huyết, và không tích luỹ WAT ​​hoặc BAT. Sử dụng chuột biến đổi gen, người ta xác định vai trò của C / EBPβ và C / EBPδ tác dụng sớm trong quá trình biệt hoá tế bào mỡtrong khi C / EBPα tác dụng sau. Trong thực tế,  C / EBPα biểu hiện trễ hơn trong sự tạo mỡ và phong phú nhất trong các tế bào mỡ trưởng thành. Biểu hiện của  C / EBPα và PPARγ một phần được điều hoà bởi nhữnghoạt động của C / EBPβ và C / EBPδ. Một trong những tác động chủ yếu của sự biểu hiện C / EBPα trong tế bào mỡ là tăng cường độ nhạy cảm insulin của các mô mỡ. Thực tế này sau đó được chứng minh rằng biến đổi gen C / EBPα không phá huỷ sự tạo mỡ nhưng WAT không nhạy cảm với các hoạt động của insulin.

Mô hình chung của yếu tố phiên mã hoạt hoá sự tạo mỡ cho thấy rằng AP-1, STAT5, Klf4, và KLF5 được kích hoạt sớm và dẫn đếnviệc tăng sự biểu hiện gen trung gian qua phiên mã (transactivation) của C / EBPβ và C / EBPδ. Hai yếu tố này lần lượt hoạt hoá sự biểu hiện của SREPB-1 và KLF15 dẫn đến hoạt hoá PPARγ và C / EBPα. Điều quan trọng là phải giữ quan điểm rằng nó không chỉ là yếu tố sao chép kích hoạt các tiền tế bào mỡ điều khiển sự tạo mỡ. Ngoài ra còn có một sự cân bằng tác dụng ở mức độ ức chế yếu tố sao chép trung gian của sự tạo mỡ. Một số trong những yếu tố đang chống tạo mỡ (anti-adipogeneic) bao gồm các thành viên của họ yếu tố giống Krüppel (Krüppel-like factor family) như, KLF2 và KLF3.GATA2 và GATA3 cũng tác động chống tạo mỡ. Gọi là yếu tố GATA bởi vì chúng kết hợp các phân tử DNA có chứa một chuỗi GATA cốt lõi. Hai yếu tố sao chép của họ yếu tố điều hoà interferon, IRF3 và IRF4, chống lại quá trình tạo mỡ.

Những thay đổi trong biểu hiện của các yếu tố phiên mã điều khiển quá trình tạo mỡ tổng thể liên quan với những thay đổi trong động lực học nhiễm sắc. Những thay đổi trong động lực học nhiễm sắc liên quan đến việcmethyl hóa protein histone và methyl hóa DNA. Nhiễm sắc thể trong tế bào gốc đa năng hiển thị một tính chất rất năng động với một mức độ cao của DNA linh động “DNA decondensed”. Sự biệt hoá được cảm ứng là do có sự thay đổi trong mô hình tổng thể của gen methyl hóa. Các gen Lineage chuyên biệt được demethylated trong khi các gen đa năng bị methyl hóa dẫn đến kích hoạt phiên mã và im lặng tương ứng. Khi quá trình biệt hoá mỡ tiến hành mã hóa gen PPARγ và C / EBPα được quan sát thay đổi vị trí vào bên trong hạt nhân trùng với tỷ lệ tăng phiên mã. Kể từ khi MSCs có thể được cảm ứng để biệt hóa thành xương và cơ bắp, cũng nhưmỡ,các gen biệt hoá mỡ như PPARγ và C / EBPα không cần thiết biểu hiện  nếu con đường gây ra là xương hay cơ bắp.

Liên quan với không biểu hiện phiên mã là phức hợp protein gọi là đồng kìm hãm (co-repressors) và phức hợp kích hoạt phiên mã được gọi là đồng-kích hoạt (co-activators). Khi MSCs là do xương dòng  protein histone3 trong khu vực promoter PPARγ là methyl hóa lysine 9 (xác định là H3K9) bởi một phức tạp đồng kìm hãm bao gồm SETDB1 histone methyltransferase và các protein liên quan NLK (Nemo-kinase) và CHD7 (chromodomain helicase DNA gắn protein-7). Ngoài việc không biểu hiện của các promoter PPARg, hoạt động của protein PPARγ về gen đích của nó cũng bị hạn chế bởi liên kết với các phức hợp đồng kìm hãm. Trongtiền tế bào mỡ, hoạt động của PPARγ được ngăn chặn bởi liên kết với PRB và HDAC3 (histone deacetylase 3). Sự cảm ứng của quá trình biệt hoá kéo theo phản ứng phosphoryl hóa PRB giải phóng từ phức hợp ức chế. Điều này dẫn đếntăng hoạt động acetyltransferases histone (HATs) và đồng hoạt hóa protein CBP/p300 (CBP CREB gắn protein, CREB là cAMP- response element-binding protein) đến phức hợp PPARγ kết quả làhoạt hoá phiên mãgen mục tiêu PPARγ.

Nhiều thí nghiệm đã bắt đầu xác định các mảng lớn của việc sửa đổi histone điều hoà sự biểu hiện của gen liên quan đến tổng thể sự tạo mỡ đặc biệt là biểu hiện của PPARγ. Những thay đổi phức histone bao gồm HATs, HDACs, methyltransferases histone (HMTs), và demethylases histone (HDMs). Hậu quả chung sự hoạt hóa của HATs và HMTs là kích hoạt PPARγ biểu hiện và / hoặc tăng cường các hoạt động PPARγ trong chất hoạt hoá gen mục tiêu của nó. Ngược lại, như mong đợi, hoạt hoá HDAC dẫn đến ức chế hoạt động PPARγ tại chất ức chế gen mục tiêu  của nó.

Điều hoà trao đổi lipid trong tế bào mỡ

Các triacylglycerol (TAG) được tìm thấy trong WAT là nguồn dự trữ năng lượng chính của cơ thể. Vùng chứa TAG là một vùng ổn định được điều hoà bởi lượng thức ăn vào, nhanh và bởi hậu quả của chế độ ăn uống trên mức hormon tuyến tuỵ. Ngoài ra, hồ chứa chất béo của mô mỡ thay đổi là kết quả của biến động hormon khác, quá trình viêm, và sinh lý bệnh. tổng thể quá trình hóa sinh trong  trao đổi chất củaTAG của được trình bày trong trang tổng hợp lipid và trang oxy hóa acid béo. Mục đích của phần này là để thảo luận chi tiết hơn về các hoạt động enzyme điều hoà tổng cân bằng TAG nội môi của mô mỡ cũng như sự điều hoà hormon và các quá trình sinh lý

Ban đầu người ta tin rằng việc giải phóng các acid béo từ nơi dự trữ TAG của mô mỡ được kích hoạt riêng biệt thông qua hoạt hoá hormone nhạy cảm lipase (hormone-sensitive lipase) (HSL). Tuy nhiên, khi HSL-null của chuột được tạo ra người ta đã phát hiện ra rằng quá trình này liên quan đến việc thêm adipocyte HSL-independent TAG lipase. Nghiên cứu sau đó đã dẫn đến việc xác định ít nhất là năm lipases TAG của mô mỡ ngoài HSL ra. HSL là chất xúc tác hoạt động đa dạng bao gồm TAG, diacylglycerols (DAG), và este cholesterol (CES). Khi khảo nghiệm  in vitro hoạt động của HSL ít nhất là 10 lần cao hơn so với DAG hơn TAG. Khi tác động trên TAG hoặc DAG, HSL có hoạt động mạnh nhất chống lại các acid béo có trong vị trí sn-1 hoặc sn-3 của xương sống glycerol. Cho đến khi những thí nghiệm trên chuột biến đổi gen gần đây đã chứng minh rằng, HSL được cho là enzyme cơ bản liên quan đến TAG mỡvà thủy phân DAG cũng như hoạt động chính của  neutral cholesteryl ester hydrolase (NCEH) .

Mặc dù chuột HSL-null vẫn còn biểu hiện hoạt động hydrolase TAG, kết quả từ các nghiên cứu ở những con chuột này cho thấy rằng sự phân giải lipid qua trung gian HSL có đóng góp đáng kể cho tổng thể giải phóng acid béo từ các tế bào mỡ. Ở những con chuột thiếu HSL có thấy giảm mức độ lưu thông acid béo tự do và TAG cũng như giảm lưu trữ TAG trong gan. Những kết quả này chỉ ra rằng nếu thiếu HSL thì sẽ không đủ phân giải lipid từ  mô mỡ để hỗ trợ các nhu cầu năng lượng của tế bào từ các acid béo và cũng không để tổng hợp VLDL đầy đủ trong gan. Kết quả các nghiên cứu về vai trò của HSL trong phân giải lipid tổng thể ở mô mỡ chứng minh rằng nó không hoàn toàn cần thiết cho sự thủy phân TAG như suy nghĩ ban đầu. Tuy nhiên, những con chuột HSL-null có tích luỹ DAG chỉ ra rằng vai trò quan trọng đối với HSL là giải phóng acid béo từ DAG lần lượt tạo ra monoacylglycerols (MAGs). Tỷ lệ giải phóng acid béo từ DAG là khoảng 10 – 30 lần so với tỷ lệ giải phóng từ TAG. Cho đến nay chỉ DAG lipase được xác định trong mô mỡ là HSL.

Đọc toàn bộ bài viết tại đây.

Khái quát những hormone chủ yếu của động vật có xương sống

Phùng Trung Hùng – Nguyễn Thị Huyền Trang – Nguyễn Phước Long

Tác động tại mô đích:

Hormone là từ được Starling đề xuất năm 1909 để chỉ thị cho secretin được tiết ra từ ruột và đi vào mạch máu để phân biệt với các chất chế tiết từ tế bào tuyến vào các cơ quan của cơ thể (exocrine) qua một ống tuyến. Bảng phân loại trên là cách phân chia theo vị trí hormone mà người ta đã biết cho đến nay, có thể có nhiều cách phân loại hormone. Chẳng hạn như phân chia các hormone theo cấu trúc hóa học: 1) hormone dẫn xuất từ amino acid: các hormone nhóm này có thể như dopamine, catecholamine, và thyroid hormone; (2) neuropeptides phân tử khối nhỏ: như gonadotropin-releasing hormone (GnRH), thyrotropin-releasing hormone (TRH), somatostatin, và vasopressin; (3) proteins phân tử khối lớn: như insulin, luteinizing hormone (LH), và PTH hormone loại này được sản xuất từ các tuyến nội tiết cổ điển; (4) steroid hormones: như cortisol và estrogentổng hợp từ những tiền chất có cấu trúc cơ bản từ vòng cholesterol hay còn gọi là cyclopentanoperhydrophenanthren; và (5) các chất dẫn xuất từ vitamin: như retinoids (vitamin A) và vitamin D. Một số peptide growth factors, tác động cục bộ có thể chia xẻ tác động với những hormone này. Theo một qui luật chung, các dẫn chất của amino acid tương tác với các thụ thể trên bề mặt màng bào tương. Steroids, thyroid hormones, vitamin D, và retinoids là những phân tử ưa mỡ tương tác với thụ thể hòa tan trong bào tương (cortisol) hay hiện diện trong dịch nhân (T3, estrogen).

Hình 31.1: vị trí tác động của hormone và các chất tuong tự tại thụ thể tích hợp trên màng bào tuong. Activin/MIS/BMP: activin/mullerian inhibition substance/bone morphogenic proteins; PRL:prolactin; IGF-1: insulin like growth factor-1. Lưu ý điểm chung trong hoạt động của hormones và các chất tuong tự là hướng tới một gene đích sau khi khởi động lộ trình tín hiệu (xem kỹ mô tả các lộ trình tín hiệu trong bài lộ trình tín hiệu).

Hình 31.2: vị trí tác động tại thụ thể nội bào của steroid hormone. Steroid hormone xâm nhập tế bào xuyên qua hai lớp phospholipid, gắn với thụ thể lưu hành nội bào và chịu tác động của quá trình chaperon, phức hợp SH+thụ thể gắn vào một đoạn DNA là gen mã hóa của một protein, chuyển mã tạo mRNA, dịch mã tạo thành protein đặc hiệu.

Hình 31.3: cơ chế tác động của hai loại hormone có thụ thể lưu hành nội bào. Thụ thể steroid hormone chịu quá trình chaperon trong khi thụ thể thyroid hormone & Retinoids không qua quá trình này. HSP: heat shock protein, HRE: hormone response elelment, RX: retinoid bất kỳ nào đó.

Như vậy hiệu ứng sinh học của hormone chỉ bộc lộ khi tương tác với thụ thể của nó ở mô đích, để đạt được hiệu quả này hormone và đối tác của nó (thụ thể, lộ trình tín hiệu) phải thỏa đáp những điều kiện sau:1) hormone toàn vẹn hoặc có biến đổi cấu trúc trong quá trình biểu hiện nhưng biến đổi đó không làm hormone mất tính chất gắn kết được với thụ thể, 2) thụ thể phải tiếp nhận được hormone (ligand), 3) không có đột biến bất kỳ gen mã hóa protein nào của lộ trình tín hiệu.

Điều tiết hạ đồi-tuyến yên- tuyến nội tiết ngoại vi

Hình 31.4: cơ chế phản hồi của tuyến sinh dục.

Xem toàn bộ bài viết và hình ảnh tại đây.

SINH LÝ HỌC MẠCH MÁU

Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long

Tổng quan

 Mạch máu tham gia điều hòa cân bằng nội môi một cách nhanh chóng (moment-to-moment) và góp phần vào các rối loạn sinh lý bệnh của tất cả các cơ quan trong cơ thể. Do vậy, việc tìm hiểu các  hoạt tính sinh học nền tảng của mạch máu sẽ giúp chúng ta hiểu được các hoạt động bình thường của các hệ cơ quan trong cơ thể, kể cả các rối loạn bệnh lý nói chung.

Hình 32.1: Cấu trúc mao mạch và tĩnh mạch. Mao mạch có lớp pericyte không liên tục và tĩnh mạch có lớp ngoài dày.

Mao mạch là mạch máu nhỏ nhất, có một lớp tế bào biểu mô và có cấu trúc phân cực với một màng đáy, sát bên các tế bào giống cơ trơn (smooth-muscle-like cell) hay còn gọi là pericytes. Không giống như các mạch máu lớn, pericytes không bao lấy toàn bộ lớp vi mạch để tạo thành vỏ bao liên tục (continuous sheath).

Tĩnh mạch và động mạch có cấu trúc gồm 3 lớp: (1) Lớp màng trong (intima) có một lớp tế bào biểu mô liên tục với các mao mạch. (2) Lớp giữa (tunica media) có một lớp tế bào cơ trơn. Lưu ý; trong tĩnh mạch, lớp giữa chỉ có một vài lớp tế bào cơ trơn. (3) Lớp ngoài (adventitia) bao gồm các chất dịch ngoại bào lỏng cùng nhiều nguyên bào sợi, dưỡng bào và các đầu tận thần kinh. Các động mạch lớn hơn có các mạng mạch riêng (vasculature); cấu trúc vasa vasorum nuôi dưỡng phần mặt ngoài của lớp giữa. Lớp ngoài của tĩnh mạch dày hơn lớp trong.

Hình 32.2: Các động mạch nhỏ có lớp giữa đáng chú ý. Động mạch lớn có lớp giữa và lớp cơ trơn bao lấy dịch ngoại bào.

Sinh học tế bào của mạch máu

Tế bào nội mô

Là loại tế bào chính của lớp trong mạch máu. Chúng có nhiều chức năng quan trọng trong sức khỏe và bệnh tật. Trong hầu hết các trường hợp, lớp nội mô là nơi tiếp xúc giữa mô và các thành phần có trong máu. Do vậy, nó điều hòa dòng phân tử và tế bào vào mô một cách có chọn lọc. Tế bào biểu mô có các kênh bán thấm chọn lọc và nó sẽ bị hủy hoại trong các trường hợp bệnh lý như xơ vữa động mạch và cao huyết áp. Tình trạng rối loạn điều hòa (dysregulation) tính bán thấm cũng có thể xảy ra trong trường hợp phù phổi và các tình trạng rò mao mạch (capillary leak).

Bảng 32.1: Chức năng của nội mô trong sức khỏe và bệnh tật. (Harrison’s principles of internal medicine 18th)

Lớp nội mô cũng tham gia các quá trình điều hòa cục bộ của dòng máu và kích thước mạch. Các chất nội sinh được tổng hợp bởi tế bào biểu mô như prostacyclin, endothelium-derived hyperpolarizing factor (yếu tố quá phân cực có nguồn gốc nội mô), NO và H2O2 có chức năng gây giãn mạch trong điều kiện sinh lý của cơ thể. Rối loạn tiết NO (chất giãn mạc phụ thuộc nội mô) sẽ gây ra hiện tượng co mạch quá mức trong nhiều tình trạng bệnh lý. Ngược lại, tế bào nội mô cũng có thể sản xuất các chất co mạch mạnh như endothelin như một “lực đối kháng” lại với các chất gây giãn mạch. Sự sản xuất quá mức ROS (các gốc oxygen tự do hoạt động) như anion O2 bởi tế bào nội mô hay tế bào cơ trơn trong bệnh lý có thể bất hoạt NO và tạo nên tình trạng stress oxi hóa.

Lớp nội mô góp phần quan trọng vào các quá trình viêm trong các cơ chế tự vệ bình thường và trong tình trạng bệnh lý. Bình thường lớp nội mô hạn chế bớt sự tiếp xúc với tế bào bạch cầu. Tuy nhiên, khi được hoạt hóa bởi các sinh vật ngoại lai, nội độc tố hay là các cytokines tiền viêm do nhiễm trùng hoặc tổn thương, tế bào nội mô sẽ“trình diện” các phân tử kết dính tế bào bạch cầu. Tùy tình trạng bệnh lý mà tế bào nội mô sẽ có ái lực với các loại bạch cầu khác nhau.

Toàn bộ các phân tử kết dính và các chemokines được tạo ra trong quá trình nhiễm khuẩn cấp huy động ưu thế các bạch cầu hạt. Tuy nhiên, trong các trường hợp bệnh lý viêm mạn tính như lao hay xơ vữa động mạch, tế bào nội mô có các phân tử kết dính ưu thế với việc huy động các bạch cầu đơn nhân hơn.

Tế bào nội mô còn điều hòa sự hình thành huyết khối (thrombosis) và cầm máu (hemostasis). Ngoài chức năng giãn mạch, NO còn có thể giới hạn quá trình hoạt hóa và kết tụ tiểu cầu. Cũng giống như NO, prostacyclin trong điều kiện bình thường không chỉ kích hoạt giãn mạch mà còn là một antagonist, ngăn cản hoạt hóa và kết tụ tiểu cầu. Thrombomodulin hiện diện ở bề mặt tế bào biểu mô có khả năng gắn với thrombin ở nồng độ thấp và ức chế quá trình đông (coagulation) bằng cách kích hoạt lộ trình tín hiệu của protein C. Do vậy, nó bất hoạt các yếu tố đông máu Va, VIIIa và chống lại sự hình thành huyết khối.

Hình 32.3: Mặt cắt ngang của thành động mạch lớn đàn hồi (large elastic artery)

Bề mặt tế bào biểu mô có chứa heparan sulfate glycosaminoglycans – một lớp chống đông máu nội sinh (endogenous antithrombotic coating) cho các mạng mạch (vasculature). Và các tế bào này cũng tham gia quá trình phân giải fibrin (fibrinolysis) và sự điều hòa của nó. Chúng trình diện các thụ thể cho plasminogen, chất hoạt hóa plasminogen (plasminogen activators) và tổng hợp các chất hoạt hóa plasminogen thuộc týp mô. Thông qua sự sản sinh các plasmin cục bộ này, tế bào nội mô có thể kiểm soát quá trình tiêu các cục máu đông mới hình thành.

Khi được hoạt hóa bởi các cytokines phản ứng viêm, nội độc tố hay angiotensin II, các tế bào nội mô tạo ra các chất ức chế chính của quá trình phân giải fibrin, plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1). Do vậy, trong tình trạng bệnh lý, tế bào nội mô có thể tạo huyết khối thay vì chống lại quá trình đó. Các yếu tố kích thích trong đáp ứng viêm cũng trình diện các yếu tố tiền đông máu mô mạnh, gây ra tình trạng đông máu nội mạch lan tỏa (disseminated intravascular coagulation) trong trường hợp nhiễm trùng máu (sepsis).

Tế bào nội mô cũng có vai trò trong các bệnh lý liên quan miễn dịch (immune-mediated disease), như sự phân giải tế bào nội mô chẳng hạn. Sự hiện diện của các phức hợp tương hợp mô (histocompatibility complex) ngoại lai trong kháng nguyên của tế bào nội mô ở trường hợp cấy ghép mô rắn (solid-organ allografts) có thể gây ra phản ứng đào thải. Do vậy ta thấy là tế bào nội mô cũng tham gia vào các đáp ứng miễn dịch bẩm sinh.

Các tế bào nội mô điều hòa sự tăng trưởng (growth) của các tế bào cơ trơn bên dưới. Heparan sulfate glycosaminoglycans được tạo ra bởi tế bào nội mô có thể kiểm soát quá trìnhphát triển (proliferation) của tế bào cơ trơn. Ngược lại, khi bị tổn thương, các tế bào biểu mô có thể sản sinh ra các yếu tố tăng trưởng và hóa hướng động như platelet-derived growth factor chẳng hạn để kiểm soát sự di trú và phát triển của các tế bào cơ trơn mạch máu. Các rối loạn điều hòa trong việc tạo ra các phân tử kích thích tăng trưởng này có thể khiến hình thành các mảng xơ vữa.

Tế bào cơ trơn mạch máu

Hình 32.4: Các lộ trình tín hiệu gây co cơ trơn mạch máu. Lưu ý là các agonist co mạch tương tác với GPCRs, liên quan đến lộ trình của PLC, PLD, DAG, IP3, Ca2+, PKC, p38MAPK, JNK và ERK 1/2.

Là loại tế bào chính trong mạch máu, liên quan nhiều đến các bệnh lý mạch máu. Sự co và giãn tế bào cơ trơn kiểm soát huyết áp, lưu lượng máu và áp lực hậu tải (afterload experienced) ở tâm thất trái.Trương lực vận mạch của tĩnh mạch thì bị chi phối bởi trương lực cơ trơn, nó điều hòa dung tích (capacitance) của mạng tĩnh mạch và áp lực tiền tải (preload experienced) ở cả hai tâm thất. Điều đặc biệt là, tế bào cơ trơn ở mạch máu người trưởng thành ít khi được tái tạo. Trạng thái “ngủ đông” (homeostatic quiescence) của các tếbào cơ trơn thay đổi trong các tổn thương động mạch hay hoạt hóa phản ứng viêm. Sự phát triển và di cư của các tế bào cơ trơn mạch máu có liên quan tới sự phân hóa kiểu hình (phenotype) do giảm hàm lượng protein co và tăng sản xuất các đại phân tử trong chất nền ngoại bào. Điều này gây ra hẹp động mạch (arterial stenoses) trong xơ vữa động mạch, tái cấu trúc động mạch trong cao huyết áp và đáp ứng tăng sản của động mạch bị tổn thương khi đặt stent.

Trong tuần hoàn phổi, sự di cư và phát triển của tế bào cơ trơn liên quan chặt chẽ với các bệnh mạch máu phổi xảy từ từ trong đáp ứng chống đỡ (sustained) trạng thái lưu lượng máu cao, như trong trường hợp shunts trái phải chẳng hạn. Các bệnh mạch máu phổi này là chướng ngại lớn nhất trong việc kiểm soát các bệnh nhân bị bệnh tim bẩm sinh.Hiểu biết của nhân loại về các lộ trình tín hiệu điều hòa giai đoạn “quá độ” (transition) của việc tái cấu trúc kiểu hình các tế bào cơ trơn mạch máu đang được tiếp tục tập trung nghiên cứu. Tuy nhiên, người ta đã xác định được microRNA là phân tử điều hòa mạnh mẽ quá trình này.

Cũng giống như các tế bào nội mô, tế bào cơ trơn mạch máu không chỉ đơn thuần đáp ứng lại các kích thích vận mạch hay đáp ứng viêm của các loại tế bào khác mà còn tự mình đóng vai trò đó. Ví dụ, khi nhiễm nội độc tố hoặc các kích thích tiền viêm, tế bào cơ trơn có thể sinh ra cytokines và các chất sinh viêm khác. Trong quá trình hoạt hóa phản ứng viêm, tế bào cơ trơn động mạch có thể tạo ra các mediator của prothrombotin như yếu tố mô, antifibrinolytic protein PAI-1 và các phân tử khác để điều biến sự đông máu và phân giải fibrin. Các tế bào cơ trơn cũng có thể sinh ra các yếu tố tăng trưởng theo hình thức tự tiết để “khuếch đại” các đáp ứng tăng sản trong thương tổn động mạch.

Chức năng của tế bào cơ trơn mạch máu

Tế bào cơ trơn mạch máu chi phối trương lực cơ. Những tế bào này co lại khi được kích thích bởi sự gia tăng nồng độ calcium nội bào từ dòng Calcium nhập bào (influx) và từ nguồn calcium được giải phóng trong các nguồn dự trữ nội bào.

Trong tế bào cơ trơn mạch máu, kênh calcium phụ thuộc điện thế týp L mở ra khi màng tế bào bị khử cực, nó được điều hòa bởi bơm Na+-K+-ATPase và các kênh ion như kênh Knhạy cảm với Ca2+. Sự thay đổi cục bộ nồng độ Ca2+ nội bào được gọi là Calcium sparks, có được bởi dòng Ca2+ nhập bào thông qua các kênh Ca2+ phụ thuộc điện thế và sự hoạt hóa hiệp đồng của các kênh Ca2+nhạy cảm với ryanodine trên màng SR. Calcium sparks trực tiếp làm tăng nồng độ Ca2+ nội bào và gián tiếp tăng nồng độ Ca2+ nội bào thông qua việc hoạt hóa các kênh Cl. Hơn nữa, calcium sparks làm giảm lực co cơ trơn vì hoạt hóa một lượng lớn các kênh K+ nhạy cảm với Ca2+, quá khử cực màng tế bào và do vậy giới hạn sự gia tăng nồng độ Ca2+ phụ thuộc điện thế.

Hình 32.5: Quá trình điều hòa nồng độ Ca2+ trong tế bào cơ trơn mạch máu và cơ chế co cơ phụ thuộc ATP của actomyosin (phức hợp actin, myosin và ATP)

Các agonist cũng làm tăng nồng độ Ca2+ nội bào thông qua hoạt động của phospholipase C. Lộ trình này xảy ra bởi sự thủy phân của PtdIns4,5P2, sinh ra DAG và IP3, sau đó hoạt hóa PKC kết quả là tăng nồng độ Ca2+nhập bào. Hơn nữa, IP3 vào các thụ thể đặc hiệu trên màng SR để tăng dòng Ca2+ đi vào tế bào chất từ các “vũng dự trữ Ca2+” (calcium storage pool).

Sự co các tế bào cơ trơn mạch máu được kiểm soát cơ bản bởi sự phosphoryl hóa myosin sợi nhỏ, một quá trình được điều hòa chặt chẽ bởi sự cân bằng trong hoạt động của myosin light chain kinase và myosin light chain phosphatase. Ca2+ hoạt hóa MLCK thông qua phức hợp calcium-calmodulin. Sự phosphoryl hóa MLC bởi kinase này làm tăng hoạt tính của myosin ATPase và tăng co cơ. Ngược lại, MLC phosphatase dephosphoryl hóa MLC, làm giảm hoạt tính của ATPase và lực co cơ. Sự phosphoryl hóa tiểu đơn vị gắn myosin (Thr695) của MLCP bởi Rho kinase sẽ ức chế hoạt tính của phosphatase và giảm sự nhạy cảm với Ca2+ của các thành phần co cơ. Rho kinase tự hoạt hóa nó bởi GTPase RhoA nhỏ (phân tử này được hoạt hóa bởi các yếu tố chuyển đổi guanosine và bị bất hoạt bởi các protein hoạt hóa GTPase).

Cả cAMP và cGMP đều “giải phóng” tế bào cơ trơn bởi các cơ chế phức tạp. β agonist hoạt động thông qua GPCR hoạt hóa AC để chuyển ATP thành cAMP; NO hoạt động trực tiếp còn các peptide lợi niệu nhĩ hoạt độngn thông qua GPCR để hoạt hóa GC và chuyển GTP thành cGMP. Những tác nhân này sau đó sẽ hoạt hóa PKA và PKG để bất hoạt MLCK và làm giảm trương lực cơ. Hơn nữa, PKG có thể tương tác trực tiếp với các tiểu đơn vị cơ chất gắn myosin của MLCP, tăng hoạt tính phosphatase và giảm trương lực cơ. Còn một số cơ chế điều hòa liên quan đến hoạt động của RhoA, cGMP kinase, IP3, phospholamban,… sẽ được đề cập ở chương lộ trình tín hiệu.

Sự kiểm soát trương lực cơ trơn mạch máu

Hình 32.6: Sự kiểm soát trương lực cơ của tế bào nội mô. Tế bào nội mô tổng hợp sau đó tiết NO, EDHF, PGI2 (các yếu tố giãn cơ) và Angiotensin II, ET-1 (các yếu tố co cơ)

Trương lực cơ trơn mạch máu được kiểm soát bởi hệ thần kinh tự động và bởi tế bào nội mô. Các neuron tự động đi vào lớp giữa của mạch máu từ lớp ngoài và điều biến (modulate) trương lực tế bào cơ trơn thông qua các thụ cảm áp suất (baroreceptor) và thụ cảm hóa(chemoreceptor) ở cung động mạch chủ, thân động mạch cảnh và các thụ cảm nhiệt ở da. Các thành phần điều hòa bao gồm các cung phản xạ nhanh được điều hòa bởi các đáp ứng với tín hiệu cảm giác và xúc cảm. 3 loại điều hòa thần kinh tự động của trương lực cơ là:

–          Trực giao cảm (sympathetic): Các neurotransmitter như epinephrine và norepinephrine.

–          Đối giao cảm (parasympathetic): Các neurotransmitter như acetylcholine.

–          Nhóm phân tử nonadrenergic/noncholinergic bao gồm hai phân nhóm:

o   Nitrergic: Neurotransmitter là NO.

o   Peptidergic: Neurotransmitter là chất P, vasoactive intestinal peptide, calcitoningene-related peptide và ATP.

Mỗi neurotransmitter hoạt động thông qua thụ thể đặc hiệu của nó trên tế bào cơ trơn để điều biến dòng Ca2+ nội bào và trương lực cơ.

Norepinephrine hoạt hóa thụ thể α, epinephrine hoạt hóa thụ thể α và β; trong hầu hết mạch máu, norepinephrine hoạt hóa thụ thể α1 hậu khớp nối (postjuntion) ở các động mạch lớn và α2 trong các động mạch nhỏ và tiểu động mạch, gây co cơ.

Hầu hết các mạch máu đều có thụ thể β2 trên tế bào cơ trơn và đáp ứng với các β agonist gây giãn mạch phụ thuộc cAMP.

Acetylcholine được giải phóng từ các neuron trực giao cảm gắn kết với các thụ thể hướng chuyển hóa (có 5 týp M1 – M5) trên tế bào cơ trơn mạch máu để gây ra sự giãn mạch. Hơn nữa, NO hoạt hóa các thụ thể tiền synapse để giải phóng acetylcholine, sau đó Ach hoạt hóa việc giải phóng NO từ các tế bào nội mô.

Các neuron nitrergic giải phóng NO bởi nNOS gây giãn cơ thông qua lộ trình cGMP và một số cơ chế khác. Các peptidergic neurotransmitter đều là các chất giãn mạch, hoạt động trực tiếp hay gián tiếp thông qua NO để làm giảm trương lực cơ.

Tế bào nội mô điều biến trương lực cơ trơn mạch máu bằng các chất tác hiệu trực tiếp như NO, prostacyclin, H2S và các yếu tố quá phân cực có nguồn gốc nội mô. Tất cả các chất tác hiệu này đều là chất giãn mạch và endothelin, angiotensin II có chức năng gây co mạch. Tế bào nội mô phóng thích các chất tác hiệu này khi bị kích hoạt bởi các yếu tố cơ học (đứt mạch máu, căng thẳng kéo dài,…) và các mediator hóa sinh học (purinergic agonist, muscarinic agonist, peptidergic agonist). Các mediator này hoạt động thông qua các thụ thể đặc hiệu trên tế bào nội mô.

Sự tái tạo mạch máu

Hình 32.7: Sơ đồ mô tả quá trình hình thành mạch máu phôi thai (vasculogenesis) và sự tái tạo mạch máu (angiogenesis). Các yếu tố tái tạo mạch của từng giai đoạn cũng được mô tả.

Sự tăng trưởng của các mạch máu mới đáp ứng lại các tình trạng thiếu oxy máu mạn (chronic hypoxemia) và thiếu máu mô. Các yếu tố tăng trưởng như VEGF và FGF (fibroblast growth factor) hoạt hóa các lộ trình tín hiệu để kích hoạt sự tăng sinh mạch máu và sự hình thành cấu trúc ống. Sự phát triển của hệ thống mạch bàng hệ (collateral vascular networks) trong tình trạng thiếu máu cục bộ cơ tim (ischemic myocardium) cho thấy quá trình này có thể là kết quả của hiện tượng hoạt hóa có chọn lọc các tế bào gốc của tế bào nội mô (endothelial progenitor cell). Sự tái tạo mạch máu thật sự phải tạo các mạch máu có đủ 3 lớp thường không xảy ra ở hệ tim mạch của người trưởng thành.

Hình 32.8: Cơ chế khác nhau của HIF-1α và HIF-2α trong sự phát triển của mạch máu.

Sự kiện tăng sinh mạch máu hay tái cấu trúc ở người trưởng thành không bao giờ có đủ 3 lớp như trạng thái ban đầu cho thấy tái cấu trúc hay tăng sinh không thể tái tạo mạch máu hoàn hảo và luôn là tiền đề của mọi sự rối loạn ở mô tân tạo. Các phần mạch máu tân tạo cũng không có sự biểu hiện bình thường của các protein thiết yếu như thụ thể và kênh ion điều này cho thấy sác lộ trình tín hiệu bình thường cũng như đáp ứng với thuốc có thể hoàn toàn sai lạc. Trong điều kiện đó lực ma sát (shear force) tác động lên thành mạch thường không có tác động dãn mạch vì sự biểu hiện kém của eNOS (endothelial nitric oxide synthetase) & iNOS (inducible Nitric Oxide Synthetase) cũng như EDHF (endothelial derived hyperpolarization factor), lực ma sát lúc đó thành một yếu tố phá hoại. Mặt khác, Angiotensin II có thể hoạt hóa men MAPK (mitogen activating protein kinase) tạo ra những protein bất thường như Fibronectin, Tenescin xâm lấn vào tổ chức cơ trơn tạo nên sự tái cấu trúc sai lạc, điều này giúp giải thích vai trò tối ưu của các thuốc ức chế ACE trong tác dộng chống tái cấu trúc sai lệch, ưu điểm mà các nhóm thuốc khác không thể có được kể cả thuốc ức chế thụ thể AT1.

Thiếu máu cục bộ mãn tính hoạt hóa HIF1α & HIF2α (hypoxia induced factor) cục bộ gây ra sự tập hợp và biệt hóa của EPC (endothelial progenitor cell)cũng như tế bào myeloid CD45+ hình thành mạng lưới mạch máu sơ cấp để hình thành vascular bedcũng bị khiếm khuyết do đó ở cấp độ vascular bed sự tái tạo cũng không hoàn hảo đưa đến tắc mạch điều này giải thích vì sao sự tái cấu trúc hay kèm theo với hiện tượng đông máu cục bộ.

Có thể tóm tắt 2 điểm quan trọng mà người ta biết được từ khảo sát sinh học mạch máu:

1.      Mạch máu của phần thân trên có diện tích rộng tiếp xúc với các tế bào di trú có nguồn gốc từ neural crest (mào thần kinh), mạch máu tại phần thân trên có tác động như một rào chắn sự di trú của các tế bào của mào thần kinh (neural crest – barriers to crest cell migration) do đó có sự biểu hiện protein tích hợp màng tương đối khác với mạch máu phần thân dưới; sự di trú của tế bào từ neural crest lên phía nội sọ không có khoảng không gian đủ và nhất là không tiếp xúc với môi trường chất nền ngoại bào (extracellular matrix) đặc biệt là ở mô thần kinh nên có sự biệt hóa khác biệt với mạch máu phần thân dưới. Chính sự tiếp xúc với ECM đã làm cho mạch máu nội sọ và mạch máu ngoại sọ phản ứng hoàn toàn khác nhau với những thuốc “giãn mạch máu não”, thật vậy những thuốc giãn mạch máu mà người ta đã tưởng chỉ làm giãn mạch máu ngoại sọ. Mạch máu phần thân dưới đáp ứng mạnh và ưu thế với hệ thần kinh tự động trong khi mạch máu phần thân trên nhất là mạch máu nội sọ đáp ứng với nhiều yếu tố vận mạch hơn đặc biệt là phản ứng với pCO2 cao. Hệ thống mạch máu của thận vị là hệ thống đáp ứng đa dạng nhất với các yếu tố điều chỉnh gần như là một ngoại lệ của toàn thể hệ thống mạch máu.

2.      Những mạch máu tân tạo không bao giờ hoàn chỉnh và luôn là tiền đề cho những rối loạn chức năng phức tạp tỷ lệ tái cấu trúc mạch máu càng cao thì sự đáp ứng với thuốc càng không thể tiên liệu được tác động.

Xem bài viết gốc tại đây.

Khái luận về chuyển đoạn

Chuyển đoạn cân bằng (balanced translocation – cũng là chuyển đoạn tương hỗ) là hiện tượng trao đổi các đoạn NST giữa các NST không tương đồng. Về cơ bản thì chuyển đoạn cân bằng không làm mất đi vật liệu di truyền của cơ thể.

[IMG]

Hình trên là ví dụ chuyển đoạn cân bằng.

Người ta thường phân ra 2 dạng chuyển đoạn cân bằng chính là Reciprocal translocation (tạm dịch là chuyển đoạn thuận nghịch) và chuyển đoạn Robertson (Robertsonian translocation). (Bạn có thể tham khảo thêm ở 1 số sách hoặc tra 2 từ khóa đó trên google)
Mình nói sơ về chuyển đoạn Robertson vì nó liên quan tới phần sau:

[IMG]

Như trên hình thì phần ngắn (short arm) của NST nảy trao đổi với phần dài (long arm) của NST kia tạo thành 1 NST rất dài , và 1 đoạn rất ngắn (đoạn này thường mất đi – nhưng vì gene ở đoạn này thường vẫn có trên NST khác nên coi như là không mất vật chất di truyền – tuy nhiên Robertsonian translocation gây mất NST)

1 ví dụ điển hình của chuyển đoạn cân bằng là Philadelphia translocation gây ra hội chứng Chronic myelogenous leukemia (dịch nôm na là ung thư bạch cầu – dân gian thường dùng từ là “bệnh máu trắng”, Y khoa gọi là “bạch cầu mạn dòng tủy”)
[IMG]
Như trên hình 2 NST số 9 và 22 chuyển đoạn với nhau khiến 2 gene ABL và BCR về cùng 1 NST và gây bệnh. Bạn có thể tham khảo thêm ở :http://en.wikipedia.org/wiki/Philadelphia_chromosome

Chuyển đoạn không cân bằng (unbalanced translocation – hay gọi là chuyển đoạn không tương hỗ): xảy ra khi 1 giao tử của cá thể bình thường kết hợp với 1 giao tử của 1 cá thể có xảy ra chuyển đoạn cân bằng.

[IMG]

Như trên hình NST của giao tử bình thường kết hợp với NST bị ngắn đi sau chuyển đoạn cân bằng sẽ làm mất bớt vật chất di truyền của cá thể, được gọi là chuyển đoạn không cân bằng.

1 ví dụ của chuyển đoạn không cân bằng là hội chứng Down.
[IMG]
Có 3 đoạn dài của NST 21 ở cá thể mang hội chứng Down kết quả của việc kết hợp 1 giao tử bình thường và giao tử có NST dài là kết quả của chuyển đoạn Robertson.

Nguyễn Kỳ Anh

Xem thêm và thảo luận tại đây.

ĐẠI CƯƠNG TĂNG TRƯỞNG TẾ BÀO BẤT THƯỜNG

Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long

Tổng quan

Tế bào thường bị phân giải bởi apoptosis hoặc tử hoại (necrosis). Biểu hiện đại thể như sự bong tróc (sloughing) gặp trong tế bào ống tiêu hóa và da; các thương tổn gây chảy máu,… Sự chết và sống xen kẽ nhau, tế bào mới sẽ thay thế tế bào chết cùng mức độ nhờ các cơ chế cân bằng nội môi của cơ thể. Nếu các cơ chế điều hòa tế bào bình thường bị rối loạn, sự phân chia tế bào không kiểm soát sẽ xảy ra, hiện tượng nặng nề nhất là ung thư.

Hình 33.1: Một số hoạt động của protooncogene đã đề cập.

Ta cần biết rằng các protooncogene điều hòa hoặc sản sinh ra protein kiểm soát sự tăng trưởng và phát triển của tế bào. Các đột biến xảy ra khiến protooncogene chuyển thành oncogene (nguyên nhân gây ung thư). Hơn nữa, các đột biến có thể gây mất chức năng các gene có vai trò ức chế gene sinh ung và do vậy cũng góp phần gây ung thư.

Hầu hết mọi thay đổi di truyền xảy ra trong quá sinh ung thư hóa (carcinogenesis) là đột biến bản thể (somatic mutation). Mỗi lần phân bào là mỗi lần đột biến có cơ hội xảy ra, do vậy mà bất kì ai trong chúng ta đều có một nguy cơ nền (background risk) mắc phải ung thư. Các quá trình này không nằm ngoài sự chi phối của môi trường (ta đã khảo sát lần lượt qua các chương trong quyển sách này).

Gene và ung thư

Quá trình điều hòa chu kì tế bào được kiểm soát bởi các protooncogene – tác động vào cả giai đoạn thúc đẩy phân bào và tác động vào các gene ức chế sinh ung.

Hình 33.2: Các cơ chế chuyển protooncogene thành oncogene.

Protooncogene và oncogene

Sự phân bào được kiểm soát bởi nhiều protein trong tế bào (đã thảo luận kĩ ở chương chu kì tế bào). Tất cả các protein này là sản phẩm của gene, do vậy đột biến gene có thể làm rối loạn sự tăng trưởng của tế bào.

Protooncogene là các gene mà sản phẩm protein của nó kiểm soát sự tăng trưởng và biệt hóa của tế bào.  Khi các gene này bị đột biến nó sẽ gây ra các thay đổi cả về chất (qualitative) và lượng (quantitative), lúc này nó trở thành oncogene. Các protooncogene kích thích chu kì tế bào và thay đổi chuỗi truyền tín hiệu quyết định sự tăng trưởng, tăng sinh và biệt hóa tế bào. Một số quá trình được thể hiện ở hình ở trên.

Một số con đường hoạt hóa quá trình chuyển protooncogene thành oncogene là: Đột biến điểm, đột biến chèn thêm, khuếch đại gene, chuyển vị chromosome và có thể là sự biểu hiện của các oncoprotein (tác động ngược lại vào gene).

Gene ức chế sinh ung

Các gene ức chế sinh ung rất quan trọng trong việc giữ vững sự tăng trưởng bình thường của tế bào bằng cách loại bỏ các tiến trình không được điều hòa (unregulated progression) trong chu kì tế bào. Khi các gene này lộn xộn, nó gây ra các hậu quả sau:

Hình 33.3: Minh họa cơ chế hoạt động của p53

–          Mất chức năng – Mất/mất chức năng gene ức chế sinh ung sẽ dẫn tế bào đến ung thư.

–           p53 – đây là gene ức chế sinh ung “nổi tiếng” nhất (nó được gọi tên như vậy bởi vì nó mã hóa cho các protein có trọng lượng 53kD). Nhiều hơn một nữa ung thư ở người đều có kèm sự đột biến của p53. Mất chức năng của gene này sẽ gây mất ổn định toàn bộ hệ thống di truyền trong tế bào vì:

  • Nó điều hòa biểu hiện gene và kiểm soát một vài gene điều hòa tăng trưởng.
  • Giúp quá trình sửa chứa DNA xảy ra. Khi DNA bị tổn thương, p53 cảm ứng tổn thương và gây dừng chu kì tế bào ở G1 cho đến khi tổn thương đó được khắc phục.
  • Hoạt hóa apoptosis của tế bào bị tổn thương. Cơ chế này xảy ra nếu thương tổn của DNA vượt quá khả năng sửa chữa.

Hình 33.4: Cơ chế hình thành và thực hiện chức năng của miRNA

Đặc tính “trội” (dominant) – “lặn” (recessive) của oncogene và gene ức chế sinh ung

Một vài đột biến gene hoạt hóa quá trình chuyển đổi protooncogene thành oncogene nhưng lại bất hoạt và xóa bỏ các gene ức chế sinh ung. Đây là 2 điều kiện hoạt hóa ung thư “hiệu quả”.

Hình 33.5: Oncogene có tính trội và gene ức chế sinh ung có tính lặn.

MicroRNA (miRNA) điều hòa biểu hiện gene ở mức độ sau phiên mã. Nó được mã hóa ở vùng không mã hóa (noncoding) và intron của nhiều gene khác nhau. Các RNA chuỗi dơn này có khoảng 21 – 23 nucleotide và được tạo ra theo trình tự pri-miRNA – pre-miRNA – miRNA. miRNA trưởng thành được bổ sung không hoàn toàn vào một hoặc một vài mRNA và giải nhạy cảm biểu hiện gene.

miRNA được cho là ảnh hưởng đến quá trình sản xuất cytokine, growth factor, transcription factor,… Thuộc tính biểu hiện của miRNA thường thay đổi trong các khối u. Quá biểu hiện miRNA có thể giảm nồng độ các protein được tạo ra bởi gene ức chế sinh ung. Ngược lại, khi miRNA bị mất chức năng tác dụng lên các oncogene thì sẽ tăng biểu hiện các gene đích. Do vậy, miRNA vừa đóng vai trò như một oncogene, vừa có thể được xem là một gene ức chế sinh ung. Các tiến bộ đạt được hiện nay về miRNA giúp chẩn đoán và điều trị ung thư hiệu quả hơn.

Cơ chế phân tử của ung thư

Trước hết cần phải xác định rằng ung thư là một quá trình diễn ra theo thứ bậc (stepwise). Thông thường một vài biến đổi gene phải xảy ra tại các vị trí đặc biệt trước khi các biến đổi ác tính biểu hiện ở hầu hết các ung thư ở người trưởng thành. Các loại ung thư ở trẻ em không đòi hỏi nhiều sự đột biến nhiều như vậy. Một vài đột biến di truyền hiếm gặp có thể gây ra ung thư ở một hay nhiều vị trí trên các cá thể đó. Và cuối cùng, chúng ta phải luôn ghi nhớ rằng các đột biến này có dạng bản thể.

Ở chương này chúng ta sẽ khảo sát qua tổng quan các giả thuyết và bằng chứng ghi nhận được của các nhà khoa học trong giải thích cơ chế ung thư.

Điều hòa tăng trưởng

Tế bào bình thường đáp ứng với các tín hiệu hóa sinh phức tạp để có thể tăng trưởng, phát triển, biệt hóa và chết. Ung thư xảy ra khi một tế bào nào đó được “giải phóng” khỏi hệ thống kiểm soát trên và do vậy tăng sinh không ngừng. Cơ chế chính liên quan tới mTOR.

Đọc chi tiết bài viết tại đây.

Nitric oxide và cơ thể sinh học

Tổng quan về Nitric oxide

cPhùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long

Từ lâu loài người đã tin rằng các tín hiệu giữ vai trò liên lạc giữa các tế bào với nhau là các phân tử phức tạp như protein hay peptide, lipid,… Ngày nay, đã có nhiều bằng chứng rõ ràng rằng có một nhóm phân tử tín hiệu khác, đơn giản hơn nhiều và tồn tại ở dạng khí đóng vai trò thông tin quan trọng trong hầu hết các loại mô của cơ thể.

Nhóm phân tử này bao gồm NO, CO và H2S. Các mục tiêu đặc hiệu của nhóm phân tử này là tế bào cơ trơn, neurons và hệ thống dạ dày ruột. Người ta tin rằng vẫn còn những phân tử tín hiệu khác trong nhóm này sẽ được tìm thấy. Tuy nhiên, khi các lộ trình tín hiệu của các phân tử khác còn đang bỏ ngỏ, cơ chế hoạt động của NO đã được nghiên cứu rất nhiều (hơn 100000 báo cáo riêng lẻ) và người ta đã biết rằng nó là một phân tử thông tin rất quan trọng trong cơ thể.

NO là một phân tử tín hiệu mới được phát hiện (1980s) trong hệ thống sinh học của cơ thể người. Các nhà khoa học phát hiện ra nó bao gồm R. Furchgott, L. Ignarro và F. Murad đã được giải Nobel sinh lý học năm 1998. Nó đóng vai trò quan trọng trong cơ chế cầm máu và trong tế bào cơ trơn (đặc biệt là cơ trơn mạch máu), neuron và hệ thống dạ dày ruột. Do vậy, NO tham gia hầu hết các quá trình sống của chúng ta như sự tỉnh thức, tiêu hóa, chức năng sinh dục, cảm giác đau, cảm giác hài lòng, gợi kí ức và giấc ngủ. Quan trọng hơn cả, cách thức hoạt động của nó sẽ quyết định đến quá trình lão hóa của chúng ta. Nó gần như đóng vai trò quan trọng trong các trường hợp chúng ta chết do bệnh tim mạch, đột quỵ, tiểu đường và ung thư. Các triển vọng mới trong khả năng kiểm soát khả năng của NO mang lại kì vọng cho khả năng nâng cao chất lượng sống của con người trong tương lai.

Hình 36.1: Minh họa sự liên hệ giữa cách hoạt động và nồng độ của NO.

Nhìn ngược lại quá khứ, các nghiên cứu về NO tập trung vào thuộc tính hóa học và hóa sinh học của nó trong cơ thể sống. Tuy nhiên, khi hiểu biết của loài người về hoạt động sinh học và sinh lý học của NO đạt được một số thành tựu, người ta đã xác định được rằng hoạt tính hóa học của NO trên các đáp ứng sinh học đặc hiệu phụ thuộc rất nhiều vào nồng độ của nó. Dựa vào sự kiểm tra nhiều protein được biết đến như là các chất điều biến post-translational bởi NO/RNS, người ta phát hiện ra rằng NO hoạt động theo nguyên tắc oxi hóa khử. Ví dụ, khi nồng độ NO vào khoảng 10-30 nM, nó hoạt động thông qua lộ trình tín hiệu cGMP của ERK trong cả MCF7 và tế bào nội mô. Ở nồng độ 30-60 nM, NO tham gia lộ trình tín hiệu phosphoryl hóa của Akt. Khi nồng độ lên đến khoảng 100 nM, nó làm cho hoạt tính của yếu tố hypoxia inducible factor (HIF-1α) ổn định. Ở nồng độ trên 400 nM, p53 có thể bị phosphoryl hóa và acetyl hóa. Khi nồng độ của NO vào khoảng đơn vị µM, các quá trình nitro hóa protein (như PARP, poly ADP-ribose polymerase) và các enzyme caspase xảy ra. Nồng độ NO cao như vậy sẽ ức chế hoạt động hô hấp của ti thể.

Yếu tố động học và sự tương tác với các phân tử đích

Hình 36.2: Sự tác động của yếu tố động học đến các hoạt động phụ thuộc vào nồng độ của NO

Có nhiều yếu tố khác nhau trong cơ thể điều hòa nồng độ của NO và vì vậy quyết định sự hoạt hóa các lộ trình tín hiệu khác nhau một cách chọn lọc. Nồng độ NO nội sinh dao động từ mức cơ sở như trong tế bào nội mô (<2 nM) đến mức hoạt hóa toàn bộ đại thực bào (> 1µM). Mức độ dao động nồng độ rộng và thuộc tính hóa học của NO khiến nó trở thành một tác nhân truyền tín hiệu rất linh động trong hệ thống tín hiệu của cơ thể. Trong các tác động phụ thuộc vào nồng độ, các yếu tố tế bào và yếu tố hóa sinh tham gia cùng lộ trình tín hiệu của NO cần phải được tìm hiểu nhiều hơn để có thể hiểu trọn vẹn sự phức tạp và đa dạng về hoạt động của NO. Các yếu tố này liên quan đến lượng NO được tạo thành, khả năng khuếch tán, mức độ hoạt động của các gốc tự do liên quan đến NO (RNS) với phân tử đích.

Cơ chế hình thành NO

Mặc dù có nhiều cơ chế giải thích sự hình thành NO (liên quan đến hoạt động của acid HNO2, HNO3 và sự khử các nitrite nói chung), sự hình thành NO trong động vật có vú là quá trình có sự tham gia của enzyme NO synthase (NOS). Họ enzyme này chuyển arginine thành citrulline và NO trong phản ứng có sự tham gia của NADPH và Oxygen. Cơ chế cụ thể của quá trình tổng hợp NO sẽ được trình bày trong chương “Lộ trình tín hiệu”.

Hình 36.3: Các thành phần cấu thành NOS được mô tả trên sơ đồ trên. Domain có chức reductase trên hình trên được biểu thị kèm với vị trí gắn của hai phân tử flavin. Calmodulin gắn ion Ca2+ và có chức năng hoạt hóa NOS. Cơ chế hoạt hóa NOS bằng calmodulin vẫn còn được nghiên cứu thêm.

Các yếu tố (factors)tín hiệu RNS

NO và các RNS (NO2, ONOO, N2O3,…) được tạo ra từ NO là các tác nhân tín hiệu quan trọng trong tế bào. RNS có nhiều tác đích trong tế bào, bao gồm các thiols, lipiad và các acmino acid thơm. Quá trình nhiễm độc tế bào nặng (severe cytotoxicity) có thể xảy ra nếu hoạt tính hóa sinh học của các tính hiệu bình thường bị suy yếu do sự biến đổi kết cấu hóa học của các phân tử trên bởi tác dụng của RNS. Do vậy, nồng độ NO cao sẽ làm tăng xác suất của các tương tác hóa học không như ý, khiến tế bào dễ bị nhiễm độc hơn.

Sự hình thành các RNS bởi phản ứng NO/O2 hay NO/O2 xảy ra tại các vị trí khác nhau trong tế bào. Các phân tử hoạt động trung gian có tính ái điện tử, do vậy pKa của các cơ chất có vai trò quyết định yếu tố nhiệt động học của phản ứng. Các RNS cơ bản là N2O3, NO2 và peroxynitrite (ONOO). Trong đó, peroxynitrite là sản phẩm sinh ra chủ yếu trong quá trình hoạt động của NO, còn N2O3 và NO2 có thể được sinh ra bởi sự tự oxi hóa khử của NO và phản ứng NO/O2.

Phản ứng NO/O2 tạo thành peroxynitrite là một trong những phản ứng hóa học nhanh nhất trong tự nhiên. Khi O2 có thời gian sống ngắn, phản ứng này xảy ra trong môi trường dung dịch nước của mô. Trong cơ thể, peroxynitrite phản ứng nhanh với CO2, và chỉ trong vài mili giây, nó tạo thành ONOOCO2 và phản ứng tiếp tục xảy ra theo thứ tự sau đây:

Xem thêm bài viết hoàn chỉnh tại đây.

CƠ CHẾ TRUYỀN TÍN HIỆU TẾ BÀO

CƠ CHẾ TRUYỀN TIN

Cơ sở sinh học phân tử tế bào

Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long

Chức năng của lộ trình tín hiệu tế bào là để chuyển thông tin từ ngoại vi tế bào đến các chất tác hiệu bên trong. Có nhiều cơ chế truyền tin mà nhờ đó thông tin được chuyển vào các lộ trình tín hiệu. Sau đây ta sẽ lần lượt tìm hiểu các cơ chế đó. Chi tiết từng quá trình sẽ được trình bày trong các chương sau.

Hình 40.1:Các mô hình truyền tin khác nhau.

Cơ chế conformational-coupling (sự gắn kết có biến đổi cấu dạng)

Thông tin có thể được chuyển từ một nguyên tố tín hiệu đến một nguyên tố tín hiệu tiếp theo nhờ vào quá trình conformational-coupling. Nếu những thành phần thường là protein này đã liên kết với thành phần khác thì cơ chế truyền tin sẽ xảy ra rất nhanh. Một ví dụ kinh điển cho cơ chế conformational-coupling là sự co và giãn cơ bám xương – nơi mà kênh CaV1.1 týp L sẵn sàng nối kết với thụ thể ryanodine (RYR1). Một ví dụ khác là sự kết hợp giữa kênh Ca2+ phụ thuộc điện thế với protein để đáp ứng với hiện tượng xuất bào của các túi synaptic.

Sự conformational-coupling cũng được dùng khi thông tin được chuyển đi bởi sự khuếch tán của các nguyên tố tín hiệu. Những phân tử truyền tin thứ hai có khối lượng phân tử thấp (Ca2+, cAMP, cGMP và ROS) hoặc các protein như ERK1/2 hay nhiều yếu tố phiên mã được hoạt hóa khác di chuyển từ tế bào chất vào nhân mang theo thông tin trong suốt quá trình di chuyển trong tế bào chất của chúng. Trong quá trình chuyển giao thông tin này, những nguyên tố có khả năng khuếch tán này sử dụng cơ chế conformational-coupling để truyền thông tin khi nó gắn vào các yếu tố thuận dòng khác.

Post-translational modifications (Điều hòa hậu dịch mã)

Hệ thống thông tin sử dụng rất nhiều protein post-translational modification để chuyển thông tin trong suốt lộ trình tín hiệu. Cơ chế cơ bản là khi chất kích thích hoạt hóa thành phần A, thành phần A này sau đó sẽ hoạt động trên thành phần B để tạo ra sự biến đổi cấu trúc trong suốt sự điều chỉnh. Sự điều chỉnh này thực hiện chức năng truyền tin của nó và thông thường rất chuyên biệt do vậy nó trực tiếp thay đổi cấu trúc các tiểu phân amino acid trên protein bằng các cách sau đây:

–          Phosphoryl hóa protein.

–          Oxi hóa protein.

–          Acetyl hóa protein.

–          Methyl hóa protein.

–          Sumoyl hóa.

–          Ubiquitin hóa. (đã được trình bày ở một chương khác)

Sự phosphoryl hóa protein

Protein kinase và phosphatase biến đổi hoạt tính của protein bằng cách gắn hoặc loại bỏ góc phosphate. Tế bào biểu hiện một lượng khổng lồ các protein kinase đáp ứng cho các thành phần tín hiệu như là một cơ chế truyền tin chính. Trong một vài trường hợp, các kinase có thể phosphoryl hóa lẫn nhau để tạo ra một dòng thác tín hiệu. Ví dụ kinh điển cho trường hợp này là lộ trình tín hiệu MAPK. Các kinase được chia thành hai nhóm chính phụ thuộc vào tiểu phân amino acid nó phosphoryl hóa gồm có: Tyrosine kinase và serine/threonine kinase. Những kinase này có nhiều hình dạng khác nhau và đều là một thành phần chức năng không thể thiếu của các thụ thể trên màng tế bào. Ngoài ra, các kinase không phụ thuộc thụ thể cũng có tác dụng trong nhiều vùng khác nhau của tế bào.

Các kinase này có thể trở thành yếu tố khởi phát cho một lộ trình tín hiệu của các thụ thể tyrosine kinase và serine/threonine kinase.

Phần lớn các kinase không liên quan đến thụ thể nhưng hoạt động trong tế bào như một phần của dòng thác tín hiệu nội bào. Họ Src, Lck, Lyn, Fyn và Syk là những kinase không liên quan đến thụ thể là thành phần quan trọng trong các lộ trình tín hiệu của tế bào T và dưỡng bào. Họ Tec tyrosine kinase cũng đóng vai trò quan trọng trong sự truyền tin sớm của lymphocyte.

Hầu hết các lộ trình tín hiệu sử dụng non-receptor serine/threonine protein kinase như một vài chặn trong suốt quá trình truyền tin. Sau đây là vài ví dụ về những kinase quan trọng:

–          AMP-activated protein kinase (AMPK)

–          β-adrenergic receptor kinase 1 (βARK1)

–          Casein kinase I (CKI)

–          CDK-activating kinase (CAK)

–          Cyclin-dependent kinase (CDKs)

–          cGMP-dependent protein kinase (cGK)

–          DNA-dependent protein kinase (DNA-PK)

–          Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3)

–          Integrin-linked kinase (ILK)

–          LKB1

–          Myosin light chain kinase (MLCK)

–          Myotonic dystrophy kinase-related Cdc42-binding kinase (MRCK)

–          p21-activated kinase (PAK)

–          PKA

–          PKB

–          PKC

–          Rho kinase (ROK)

–          Polo-like kinase (Plks)

–          Ribosomal S6 kinase 1 (S6K1)

–          WNK protein kinase

Non-receptor protein tyrosine kinase

Có nhiều loại kinase thuộc nhóm này với nhiều chức năng thông tin quan trọng. Chúng có vùng tyrosine kinase, có chứa vùng tương tác protein nên có thể tương tác với cả các yếu tố tín hiệu thuận dòng hoặc nghịch dòng. Kinase Src có vai trò quan trọng nhất trong hình thức truyền tin này nên sẽ được trình bày tại đây.

Hình 40.2: Sự hoạt hóa Src. (1) Loại bỏ nhóm phosphate ở đầu C để hoạt hóa phân tử. (2) Tyrosine kinase phosphoryl hóa vùng kinase để tăng hoạt tính enzyme. (3) vùng kinase hoạt hóa có thể phosphoryl hóa nhiều protein đích như Abl chẳng hạn. (4) Vùng SH2 và SH3 có thể gắn vào nhiều protein đích khác nhau. (5) CSK phosphoryl hóa trở lại tyrosine ở đầu C để bất hoạt phân tử.

Src

Src là một nguyên mẫu của họ Src protein tyrosine kinase (Src, Blk, Fyn, Fgn, Hck, Lck, Lyn, Yes). Những tyrosine kinase này vừa là một chất đáp ứng vừa là một phân tử thực hiện chức năng phosphoryl hóa các phức hợp tín hiệu. Cấu trúc này có những vùng vai trò là chất đáp ứng đối ngẫu (dual adaptor) và enzyme.Lưu ý, các kinase này gắn vào màng tế bào ở đầu tận N, liên tục với vùng Src homology 3 (SH3) và vùng SH2. Vùng kinase ở đầu tận C có hai amino acid tyrosine (Tyr-416 và Tyr-527) có chức năng điều hòa hoạt động của Src. Vùng SH2 không chỉ giúp cho Src tương tác với những phân tử tín hiệu khác mà còn tham gia vào các tương tác nội phân tử để điều hòa hoạt tính của Src. Các quá trình điều hòa của Src xảy ra như sau:

–          Ở trạng thái bất hoạt, Tyr-527 được phosphoryl hóa nằm ở đầu C tạo thành mối tương tác nội phân tử với vùng SH2. Trong suốt quá trình hoạt hóa, tyrosine phosphatase loại bỏ nhóm phosphate ức chế này và phân tử được hoạt hóa.

–          Nhiều loại tyrosine kinase sẽ phosphoryl hóa Tyr-416 ở vùng kinase dẫn đến tăng hoạt tính của enzyme.

–          Vùng tyrosine kinase đã hoạt hóa có khả năng hoạt hóa nhiều cơ chất khác nhau như Abl chẳng hạn.

–          Khi ở trạng thái hoạt hóa, vùng SH2 và SH3 có thể tương tác với nhiều protein đích để thu thập các phức hợp thông tin.

–          Src bị bất hoạt bởi C-terminal Src kinase (CSK) do enzyme này phosphoryl hóa Tyr-527 để đưa phân tử này trở về trạng thái bất hoạt.

Chức năng của Src:

–          Hoạt hóa non-receptor protein tyrosine kinase Abl.

–          Cùng hoạt động với proline-rich tyrosine kinase 2 (Pyk2) để đẩy mạnh hình thành của podosome hủy cốt bào.

–          Đóng vai trò chuyển tiếp thông tin từ thụ thể integrin đến PtdIns 3-kinase tại phức hợp focal adhesion.

–          Trong quá trình tạo hủy cốt bào, colony-stimulating factor-1 (CSF-1) hoạt động trên thụ thể CSF-1R và bổ sung Src để hình thành phức hợp với c-Cbl và PtdIns 3-kinase. Src cũng phosphoryl hóa các motif hoạt hóa thụ thể miễn dịch theo cơ chế tyrosine (ITAMs) điển hình trên thụ thể FcRγ và chất đáp ứng DNAx-activating protein 12 (DAP12) để đồng hoạt lộ trình tín hiệu Ca2+ trong sự phát triển của hủy cốt bào.

–          Nó phosphoryl hóa và hoạt hóa họ Tec tyrosine kinase.

Chức năng của Abl (Abelson tyrosine kinase):

–          Abl trong bào tương được hoạt hóa bởi Src liên kết với một thụ tyrosine kinase-linked receptor như PDGFR chẳng hạn. Src phosphoryl hóa Abl và giúp phân tử này thực hiện chức năng tái cấu trúc sợi actin. Abl có thể gắn vào actin G- và F- nhưng cơ chế đến nay vẫn chưa rõ.

–          Abl cũng có thể bị hoạt hóa bởi thụ thể integrin và tại đây nó có thể tập hợp actin bằng cách hình thành phức hợp với Abelson-interactor (Abi), Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP) verprolin homologous (WAVE) và phức hợp actin-related protein 2/3 (Arp2/3 complex). Sự hình thành phức hợp này được thấy trong phức hợp focal adhesion.

Hình 40.3: Chức năng của Abl ở tế bào chất và trong nhân.

–          Ngoài ra, Abl cũng có thể hoạt động trong nhân. Tại đây, chức năng của nó được cho là phụ thuộc vào khả năng tương tác của nó với pocket protein retinoblastoma susceptibility gene Rb.

–          Tác dụng ức chế của Rb sẽ mất đi khi nó được phosphoryl hóa bởi phức hợp cyclin D/cyclin dependent kinase 4 (CDK4) – đây một thành phần của lộ trình tín hiệu chu kì tế bào.

–          Abl trong nhân cũng có thể được hoạt hóa bởi nhiều tác nhân kích thích stress như là hoạt động bức xạ ion hóa của ATM (ataxia telangiectasia mutated) hay sự thương tổn của DNA qua DNA-dependent protein kinase (DNAPK).

–          Abl inhibition of mouse double minute-2 (MDM2) ngăn cản sự thoái giáng của p53 do ubiquitin ligase mouse double minute-2 (MDM2) và quá trình này giúp tăng cường sự phiên mã của gene gây apoptosis.

–          Abl có thể phosphoryl hóa và hoạt hóa RNA polymera II góp phần vào quá trình biểu hiện gene.

–          Abl có thể phosphoryl hóa và hoạt hóa Rad52 góp phần vào quá trình sữa chữa DNA.

Sự oxi hóa protein

Lộ trình tín hiệu redox sinh ra các góc oxy hoạt động như superoxide và hydrogen peroxide để tạo ra các phân tử truyền tin thứ hai của nó hoạt động bằng cách oxi hóa nhóm thiol đặc hiệu trên amino acid cysteine ở protein đích.

Sự acetyl hóa protein

Quá trình này đóng một vai trò quan trọng trong hiện tượng tái cấu trúc chromatin và liên quan đến sự hoạt hóa quá trình phiên mã. Histone acetyltransferase (HATs) có chức năng acetyl hóa histone để tháo xoắn chromatin, làm cho nó dễ dàng tiếp cận với nhiều yếu tố phiên mã và do vậy hoạt hóa quá trình này. Hoạt động của myocyte enhancer factor-2 (MEF2) là một ví dụ điển hình cho quá trình acetyl hóa và phản ứng khử acetyl hóa được thực hiện bởi histone deacetylase (HDACs) và sirtuins.

Sự methyl hóa protein

Chức năng của protein có thể thay đổi bởi sự methyl hóa arginine hay lysine bởi enzyme protein arginine methyltransferase (PRMTs) và Smyd-2. Các phản ứng methyl hóa này sẽ bị đảo ngược bởi các enzyme demethylase như histone lysine-specific demethylase (LSD1) có chức năng loại nhóm methyl khỏi p53.

Quá trình này điều hòa nhiều protein và các quá trình của tế bào, cụ thể như:

–          Thay đổi hoạt tính của transcriptional regulator peroxisome-proliferator-activated receptor γ (PPARγ) coactivator-1α (PGC-1α) trong quá trình kiểm soát sự biệt hóa của tế bào mỡ nâu.

–          Sự methyl hóa protein p53 là một quá trình điều hòa sự phiên mã gene.

–          Sự methyl hóa histone tại vị trí lysine và arginine tại đầu N của Histone H3 có thể có tác dụng rõ rệt đến cấu trúc của chromatin.

–          Chất đồng kiềm hãm switch independent (SIN3) có chức năng tái cấu trúc chromatin chứa một lượng lớn các phức hợp nhân (core complex) chứa nhiều methyl transferase như enzyme đặc hiệu cho histone H3 chẳng hạn.

Sự sumoyl hóa

Hiện tượng này là một ví dụ của cơ chế post-translation modification mà nhờ đó chức năng của protein được sửa đổi bởi các liên kết cộng hóa trị với “small ubiquitin related modifier” (SUMO). Sự gắn SUMO tạo ra một sự biến đổi trên hoạt tính, độ ổn định và vị trí của protein đích. Có 4 protein SUMO hiện diện ở người, 3 SUMO đầu hiện diện rộng khắp trong khi SUMO-4 giới hạn trong một số loại tế bào (thận, lách và hạch lympho). Trong hầu hết các trường hợp, 1 phân tử SUMO được gắn vào protein, nhưng cả hai phân tử SUMO-3 và SUMO-4 có thể tạo thành chuỗi SUMO nhờ khả năng tạo thành liên kết isopeptide giữa hai phân tử SUMO với nhau.

Đọc toàn bộ bài viết tại đây.