SINH HỌC TẾ BÀO MÁU

Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long

Giới thiệu chung

Hình 28.1: Minh họa sự hình thành của các tế bào máu từ tủy xương. Những tế bào ở dưới đường ngang được hình thành ở máu ngoại biên bình thường. Những vị trí hoạt động cơ bản của erythropoietin và những yếu tố kích thích tạo dòng khác (colony-stimulating factors – CSF) kích thích sự biệt hóa của các thành phần được đề cập. G = granulocyte;  M = macrophage; IL = interleukine; Thrombo, thrombopoietin; SCF, stem cell factor.

Tủy xương là nơi tạo ra tất cả các tế bào máu kể từ khi sinh vật ra đời. Nó gồm các tế bào gốc ở trạng thái ngủ trong nhiều năm và tồn tại suốt cuộc đời của sinh vật. Mỗi ngày, một phần rất nhỏ các tế bào này bị kích thích và tự phân chia (autoreproductive). Số lượng này tăng lên trong các trường hợp nhiễm khuẩn hoặc đang có phản ứng viêm.

Sự tạo máu có sự tham gia của hematopoietic growth factors (HGF), nó sẽ biệt hóa để tạo thành 3 dòng tế bào: Myeloid, erythroid và lymphoid.

Các hiện tượng nhân lên, biệt hóa và trưởng thành đan xen với nhau chặt chẽ. Các hình thái khác nhau quan sát được ở mỗi giai đoạn tương ứng riêng biệt với các biến đổi của khung tế bào ở nơi có tiếp xúc của mặt bào tương với màng bào tương và các protein màng phụ trách về hình dạng và sự dính của các tế bào này với môi trưởng của chúng. Các kháng nguyên màng của các tế bào máu được gọi là kháng nguyên biệt hóa (CD) theo số thứ tự phụ thuộc vào thứ tự phát hiện, đôi khi được kèm theo các chữ a,b hay c. Một số protein màng có mặt trên các tế bào gốc và đã tồn tại trong các tế bào đã biệt hóa (CD-18). Một số khác xuất hiện dần dần tùy theo sự biệt hóa, sự tiếp nhận thông tin đến tế bào do các cytokine truyền tin giữa các týp tế bào khác nhau.

Khi các tế bào trưởng thành đã sẵn sàng rời khỏi tủy xương, các enzyme tiêu protein đặc hiệu  (thuộc họ metalloproteinase) sẽ tách chúng ra khỏi các protein giá đỡ hoặc protein sẽ gắn với thụ thể tế bào và cho tín hiệu giải phóng các tế bào máu. Cần lưu ý là sự vận động tích cực của các tế bào máu phụ thuộc vào sự co của các phân tử actomyosine

Các khái niệm cơ bản về máu

Máu là mô liên kết đặc biệt gồm có ba loại tế bào máu là hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu. Các tế bào này nằm lơ lửng trong huyết tương và chuyển động nhiệt một cách vô trật tự.

Khi huyết tương được loại bỏ các yếu tố gây đông máu (như fibrin, thromboplastin,…) thì nó được gọi là huyết thanh, một dung dịch hơi ngả sang màu vàng. Huyết thanh chứa các yếu tố tăng trưởng (Growth factors) và những protein khác có nguồn gốc từ tiểu cầu. Nó được xác định là có nhiều thuộc tính sinh học khác với huyết tương nguyên thủy ban đầu.

Bình thường có khoảng 5 liters máu được vận chuyển một cách nhịp nhàng đi khắp cơ thể nhờ sức co bóp của tim xuyên suốt hệ thống tuần hoàn.

Hình 28.2: Thành phần protein trong huyết tương(Color atlas of physiology 5th)

Khi cho các chất kháng đông (như heparin, citrate,…) vào máu để ngăn chặn sự thành lập cục máu đông thì ta sẽ thu được một hỗn hợp chất lỏng được tách lớp và không trộn lẫn vào nhau (xem hình). Trong đó, tế bào hồng cầu (erythrocytes) nằm bên dưới và chiếm khoảng 45% thể tích toàn dung dịch đối với người bình thường, tuy nhiên có sự sai biệt chút ít ở hai giới. Từ đó, người ta đưa ra một tiêu chuẩn đánh giá chất lượng máu trong các phép xác nghiệm được định nghĩa như sau: “Hematocrit (Ht, Hct) là thể tích hồng cầu trên tổng thể tích máu toàn phần.”

Hình 28.3: Minh họa chi tiết các thành phần của máu

Người ta cũng thấy rằng có một lớp nhầy chứa bạch cầu (leukocytes) và tiểu cầu (platelets) ở nơi phân cách hồng cầu và huyết tương, lớp này kém đặc hơn hồng cầu và chỉ chiếm khoảng 1% thể tích.

Máu đóng vai trò là trung gian vận chuyển O2, CO2, các chất chuyển hóa, hormones và các chất khác sinh ra từ hoạt động sống của tế bào đi khắp cơ thể. Ví dụ: O2 vận chuyển đa phần dưới dạng kết hợp với hemoglobin (Hb) trong hồng cầu, còn CO2 được vận chuyển chủ yếu ở dạng HCO3– (70%). Ngoài ra, máu còn giúp điều hòa thân nhiệt, duy trì pH và áp suất thẩm thấu nội môi.

Hình 28.4: Thành phần O2 trong các loại mạch máu khác nhau

Hồng cầu

Hình 28.5:Kích thước phỏng định của tế bào hồng cầu

Những tế bào dòng hồng cầu (erythroid lineage) phát triển từ tế bào gốc tủy xương đa năng (multipotential myeloid stem cell) dưới sự điều hòa của erythropoietin – một glycoprotein hormone được tổng hợp tại thận.

Hình 28.6: Chức năng của Erythropoietin đối với tế bào máu.

Quá trình tổng hợp hồng cầu được hoạt hóa khi cơ thể rơi vào tình trạng suy giảm oxy, cụ thể như trong tình trạng thiếu oxy máu (hypoxia) do thiếu oxy trong khí thở hay là sự suy giảm số lượng và chất lượng hồng cầu trong hệ tuần hoàn,…

Hình 28.7: Thành phần các ion trong máu (Color atlas of physiology 5th)

Tế bào gốc hồng cầu nhạy cảm với erythropoietin (erythropoietin-sensitive erythrocyte progenitor cell) CFU-E (erythroid colony forming unit) có khả năng biệt hóa thành tiền nguyên hồng cầu (proerythroblast).Các giai đoạn biệt hóa tiếp theo là basophilic, polychromatophilic, orthochromatophilic erythroblast và giai đoạn tế bào lưới (reticulocyte) – lúc này hồng cầu có khả năng rời khỏi tủy xương để vào hệ tuần hoàn.

Sự tạo hồng cầu (erythropoiesis) kéo dài khoảng 4-6 ngày. Nồng độ Hb trong bào tương tăng lên trong suốt quá trình phát triển, còn nhân tế bào và các bào quan khác mất đi bởi quá trình biệt hóa tế bào có chương trình (programmed cell changes) xảy ra cùng lúc.

Hình 28.8: Cấu trúc cơ bản của Hemoglobin

Hình 28.9: Quá trình điều hòa sự tạo hồng cầu và chu kì sống của nó (Color atlas of physiology 5th)

Tiểu cầu (Thrombocytes)

Tiểu cầu (blood platelets) là các mảnh bào tương của những tế bào tủy xương khổng lồ (bone marrow megakaryocytes), nó không có hình dạng cố định và chịu sự điều hòa của thrombopoietin. Sau khi được phóng thích vào máu, tiểu cầu di chuyển trong hệ tuần hoàn trong khoảng 10 ngày.

Màng bào tương tiểu cầu tích điện âm rất mạch và lõm vào tạo hệ ống nội bào (hệ ống hở). Vùng giữa tiểu cầu là vùng hạt chứa ti thể, lưới nội bào hạt, bộ Golgi và các hạt khác. Vùng ngoại vi tiểu cầu là vùng trong suốt, có các siêu ống và siêu sợi điều hòa hình dạng và sự di chuyển tiểu cầu. Bề mặt tiểu cầu có thụ thể Gb-1b và yếu tố von Willebrand. Cần lưu ý rằng thể động đặc có nhiều hạt Ca2+, serotonin, adrenaline, ATP và ADP (quan trọng trong khả năng bám dính của tiểu cầu).

Tiểu cầu có vai trò quan trọng trong cơ chế cầm máu, cụ thể như trong quá trình hình thành cục máu đông (blood clot formation), sự co cục máu đông (clot retraction) và tái tạo mô thương tổn.

Giảm tiểu cầu

Tiểu cầu trong máu tuần hoàn chiếm tỉ lệ khoảng 300.000/ml. Tiểu cầu hình thành cục máu đông và ngăn chặn mất máu sau thương tổn mạch máu. Giảm số lượng tiểu cầu làm dễ chảy máu. Giảm tiểu cầu là khi lượng tiểu cầu trong máu có số lượng ít hơn 150.000/ml. Lưu ý, xuất huyết tự nhiên xảy ra khi tiểu cầu dưới 20.000/ml.

Giảm tiểu cầu do giảm tạo và tăng hủy tiểu cầu, do thuốc(penicillin, sulfamide, digoxin,…) và do tăng kết tụ tiểu cầu ở mao mạch (ban xuất huyết do huyết tắc tiểu cầu) hay do rối loạn quá trình tạo các chất đông máu ở  tế bào nội mô thành mạch.

Hình 28.10: Các bước thành lập cục máu đông (Color atlas of physiology 5th)

Thiếu phức hợp glycoprotein1b-yếu tố đông máu IX(hay yếu tố von Willebrand, protein kèm theo yếu tố VIII) dẫn đến 2 bệnh chảy máu bẩm sinh là Bernard-Soulier và von Willebrand. Hai bệnh này có đặc điểm là tiểu cầu không thể bám vào mặt dưới nội mô thành mạch.

Hội chứng tiểu cầu Gray di truyền trội nhiễm sắc thể  thường là bệnh giảm tiểu cầu có tiểu cầu to do thiếu hạt α.

Bệnh MYH-9 (myosin heavy chain 9-related disorder) cũng có giảm tiểu cầu với tiểu cầu to, do khiếm khuyết gen MYH-9 mã hóa myosin IIA(myosin không quy ước) ở tiểu cầu và bạch cầu trung tính, dẫn đến khiếm khuyết tạo tiểu cầu ở khâu cắt nhỏ tạo tiểu cầu.

Cầm máu và tạo cục máu đông

Hình 28.11: Minh họa quá trình tương tác giữa các yếu tố đông máu

Quy trình tạo cục máu đông phụ thuộc vào sự chuyển đổi các tiền enzyme thành enzyme, có vai trò của tế bào nội mô và tiểu cầu để làm ngừng chảy máu. Cầm máu hình thành khi có fibrin cố định tạo nên nút tiểu cầu.

Quy trình cầm máu có đặc điểm:

–          Phụ thuộc sự chuyển đổi các tiền protease bất hoạt ( thí dụ yếu tố XIIa).

–          Gồm quá trình đông máu nội sinh và đông máu ngoại sinh.

–          Quá trình đông máu nội sinh và quá trình đông máu ngoại sinh hợp lại thành lộ trình đông máu chung.

–          Quá trình đông máu ngoại sinh xảy ra khi có tổn thương tế bào nội mô thành mạch, giải phóng các yếu tố mô.

–          Quá trinh đông máu nội sinh xảy ra khi có rối loạn các thành phân của máu hoặc tổn thương thành mạch máu, khi yếu tố XII tiếp xúc với collagen bên dưới tế bào nội mô(tiếp xúc này xảy ra khi có tổn thương thành mạch).

Đông máu nội sinh và đông máu ngoại sinh chuyển đổi fibrinogen thành fibrin, tạo khung lưới để tiểu cầu bám vào. Quy trình khởi đầu bằng hoạt hóa yếu tố X thành yếu tố Xa và yếu tố Va hoạt hóa, cắt prothrombin  thành thrombin, chuyển đổi fibrinogen thành fibrin.

Fibrinogen, sản phẩm tế bào gan , có 3 sợi polypeptide giàu acid amin mang điện tích âm ở đầu amin. Thuộc tính này cho phép fibrinogen tan trong huyết tương. Sau cắt, fibrin mới tạo kết tụ thành lưới. fibrin và fibronectin huyết tương giúp ổn định cục máu đông.

Giai đoạn sau đông máu

–          Sự co cục máu: Retractozyme làm các sợi huyết co lại, huyết thanh thoát ra làm thể tích cục máu đông giảm dần. Quá trình này giúp cho thành mạch bị tổn thương được kéo lại gần nhau, ngăn cản sự chảy máu.

–          Sự tan máu đông: Fibrin phân ly dưới tác dụng của plasmin sẽ dọn sạch các cục máu đông, ngăn ngừa hình thành huyết khối gây tắc mạch. Fibrin được tạo từ fibrinogen dưới tác dụng xúc tác của thrombin, yếu tố XII hoạt hóa, enzyme từ lysosome vùng tổn thương và các yếu tố nội mô thành mạch bài tiết. Ngoài ra còn liên quan đến urokinase (urokinase-type Plasminogen Activator (uPA), một loại enzyme dùng làm thuốc được) của tổ chức thận và streptokinase.

Bạch cầu

Các bạch cầu có số lượng 6-10×103/mm3, gồm 2 loại:

–          Bạch cầu hạt (có hạt cấp I và hạt cấp II)

–          Bạch cầu không hạt (chỉ có hạt cấp I). Khi có kích thích , các bạch cầu rời máu tuần hoàn, đi vào mô liên kết , gọi là sự định cư bạch cầu.

Bạch cầu hạt

Bạch cầu đa nhân trung tính

Bạch cầu đa nhân trung tính chiếm số lượng lớn nhất trong các loại bạch cầu (65%).Là tế bào có nhân nhiều thùy, bào tương có và hạt cấp I và hạt cấp II (các loại hạt chuyên biệt). Nó còn được gọi là bạch cầu trung tính (neutrophilic granulocyte) hoặc bạch cầu đa hình (polymorphs). Loại bạch cầu nàycó đời sống trung bình 6-7 giờ. Một điểm cần lưu ý là ở mô liên kết, loại bạch cầu này có đời sống khoảng 4 ngày.

Bạch cầu đa nhân trung tính có khả năng di động bằng 2 cách:

–          Tương tác với tế bào nội mô tqua các tiểu tĩnh mach sau mao mạch (postcapillary venules – homing – định cư bạch cầu).

–          Bám vào dịch ngoại bào và các phân tử hóa ứng động. (chemoattractant molecules)

Do vậy, bạch cầu đa nhân trung tính có thể rời khỏi hệ tuần hoàn để đến thực hiện chức năng tại các vùng khác. Với vai trò là tế bào có tác động đầu tiên khi cơ thể bị nhiễm trùng, chúng tiêu hủy các vật thể và vi khuẩn đã bị opsonin hóathông qua thụ thể Fc trên màng tế bàohay có tác động làm hạn chế lan rộng phản ứng viêm.

Các enzyme ở hạt cấp I (elastase và myeloperoxidase) và hạt cấp II (lysozuyme và các protease khác), các thụ thể của C5a (tạo lập trong lộ tình bổ thể), L-selectin và các integrin (gắn vào các phần tử nối ở tế bào nội mô là ICAM-1 và ICAM-2) phối hợp giúp bạch cầu trung tính tiêu diệt vi khuẩn và định cư.

Bạch cầu ưa acid (Eosinophilic granulocyte)

Bạch cầu ưa acid chiếm từ 2-4% tổng số tế bào bạch cầu, nhân có 2 thùy, tìm thấy nhiều trong trong niêm mạc ruột non. Số lượng có thể tăng lên trong trường hợp bị nhiễm kí sinh trùng hoặc đang có phản ứng dị ứng. Ngoài ra còn có vai trò trong khởi phát bệnh suyễn. Bạch cầu ưa acid có khả năng thực hiện các đáp ứng miễn dịch và có vai trò quan trọng trong việc bảo vệ cơ thể chống lại giun sán (helminthic parasites). Giống như bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu ưa acid cũng có khả năng rời khỏi hệ tuần hoàn và di chuyển đến mô liên kết có vật lạ xâm nhập.

Bạch cầu ưa base

Bạch cầu ưa base chỉ chiếm tỉ lể 1% tổng số bạch cầu trong hệ tuần hoàn. nhân 2 thùy. Loại bạch cầu này có thể rời máu đi vào mô liên kết để thành mastocyte. Bạch cầu ưa base có vai trò phản ứng nhanh (gặp trong bệnh suyễn), phản ứng muộn (gặp trong trường hợp dị ứng da) và có khả năng gây phản ứng tự miễn.

Bạch cầu không hạt

Monocyte

Monocyte là bạch cầu lớn nhất trong các loại bạch cầu (12-20µm) và chiếm từ 2-8% tổng lượng bạch cầu trong máu và chỉ có hạt cấp I.Monocyte chỉ ở trong hệ tuần hoàn khoảng 24 giờ. Sau đó, chúng biệt hóa thành đại thực bào và tồn tại ở nhiều nơi như trong phế nang, tế bào Kupffer, mô liên kết, microglial và tủy đỏ của lách.

Ở mô liên kết, monocyte biệt hóa thành đại thực bào có chức năng thực bào vi khuẩn, tình diên kháng nguyên và tiêu hủy thể vùi tế bào chết. Ở mô xương, monocyte biệt hóa thành hủy cốt bào.

Monocyte đóng vai trò hết sức quan trọng trong vòng sinh lý tạo lập các mô, bao gồm sự phá hủy thành phần của dịch ngoại bào và các sợi mô liên kết già cũng như là tế bào quan trọng trong các đáp ứng miễn dịch đặc hiệu hay không đặc hiệu của hệ miễn dịch. Chúng bị hấp dẫn bởi vi khuẩn, biệt hóa thành đại thực bào tại các vùng đang có phản ứng viêm, các mô đang xảy ra hiện tượng tái cấu trúc do bệnh lý.

Monocyte cũng phát triển tạo thành những tế bào trình diện kháng nguyên (antigen-presenting cells) có vai trò phá hủy kháng nguyên và ngoài ra, chúng còn hiện diện trong các mảnh liên kết với các phân tử Major Histocompatibility II trên màng tế bào của lymphocyte TH CD4. (helper CD4 T lymphocytes)

Lymphocyte

Lymphocyte là những tế bào miễn dịch của hệ bạch huyết và hệ miễn dịch, có khả năng nhận diện và đáp ứng với kháng nguyên. Chúng có thể sống từ vài ngày đến vài năm.

Lymphocyte chiếm khoảng 30% tổng số lượng bạch cầu của cơ thể. Trong máu và bạch huyết, chúng có thể tái tuần hoàn giữa các mô bạch huyết khác nhau. Mặc dù hình thái của chúng rất giống nhau nhưng những nghiên cứu sâu về lymphocytes cho thấy một số lượng lớn các tập hợp dân số không đồng nhất (heterogenous population) các tế bào về nguồn gốc, nơi biệt hóa, các marker bề mặt, chức năng chuyên biệt, sự định cư (localisation) trong các mô bạch huyết và thời gian sống (life span). Nếu phân loại theo chức năng thì trong cơ thể người có 3 loại lymphocytes:

–          Tế bào T (T lymphocyte hay T cell) được biệt hóa tại tuyến ức (Thymus). Lymphocyte T thực hiện chức năng miễn dịch qua trung gian tế bào. Chúng được phân loại dựa vào sự hiện diện của protein CD4 hay CD8, cách nhận diện kháng nguyên theo đó bám vào phức hợp Major Histocompatibility (MHC) I hay II. Lymphocyte TH(CD4) đóng vai trò trung tâm trong đáp ứng sinh ra một đáp ứng miễn dịch với kháng nguyên lạ. Chúng được hoạt hóa khi thụ thể của nó gắn kết với phức hợp kháng nguyên-MHC II trên bề mặt của tế bào trình diện kháng nguyên, hệ quả là dẫn đến sự tăng trưởng và biệt hóa của nhiều tế bào T và NK hơn, đồng thời cũng kích thích biệt hóa tế bào B tạo và phóng thích kháng thể. Tế bào CD8 là tế bào tác hiệu sơ cấp, được kích thích khi thụ thể của nó gắn với phức hợp kháng nguyên – MHC I trên bề mặt virus hay tế bào hình thành khối u (neoplastic cell), sau đó tiết ra perforins để hình thành các kênh ion trên màng của tế bào đã bị biến đổi (transform) rồi gây tiêu hủy chúng.

–          Tế bào B (B cell) thực hiện chức năng miễn dịch qua trung gian kháng thể – dịch thể (antibody-mediated humoral immunity). Tế bào B trưởng thành có phân tử MHC II và kháng thể trên bề mặt của nó và sau khi được hoạt hóa, nó sẽ biến đổi để tạo thành tế bào tiết kháng thể dịch thể hay còn gọi là tương bào (antibody-secreting plasma cells).

–          NK cell (natural killer cell) có khả năng tiêu diệt các tế bào bị nhiễm virus và một vài loại tế bào ung thư, nhưng hoạt động của chúng không phụ thuộc vào sự hoạt hóa của kháng nguyên.

Lymphocyte lưu thông trong máu chủ yếu dưới dạng tế bào T trưởng thành, chiếm khoảng 60-80% tổng lượng lymphocyte. 20-30% là tế bào B trưởng thành. Xấp xỉ 5-10% tế bào được xác định là lymphocyte không phải là tế bào B hay T mà là tế bào NK hay hiếm gặp hơn là tế bào gốc tạo máu (circulating haemopoietic stem cells).

Định cư bạch cầu ở phản ứng viêm

Định cư bạch cầu (homing) là cách thức bạch cầu trung tính di cư đến vùng viêm.

Bước một, các phần tử nối carbohydrate ở bề mặt bạch cầu trung tính gắn vào selectin ở tế bào nội mô(E selectin), giúp bạch cầu trung tính lăn tròn trên tế bào nội mô.

Bước hai, các integrin LFA-1 (lymphocyte associated antigen 1) và Mac-1 (macrophage 1) ở bạch cầu trung tính tương tác với các ICAM-1 và ICAM-2  ở bề mặt tế bào nội mô. ICAM-1  biểu hiên khi chịu cảm ứng bởi cytokine yếu tố hoại tử u α  và interleukine-1 (IL-1) của đại thực bào hoạt hóa tại vùng viêm.

Tương tác các phân tử này tạo ra: (1) kết dính chặt chẽ bạch cầu trung tính, chấm dứt sụ lăn tròn ; (2) ép tế bào bạch cầu vào giữa các tế bào nội mô kế nhau về vùng có interleukine-8 (sản phẩm của tế bào viêm);(3) di chuyển xuyên mạch, có sự hỗ trợ của CD-31 trên bề mặt bạch cầu trung tính và tế bào nội mô.

Vai trò của sự định cư bạch cầu (homing)

Các protein kết dính tế bào có vai trò quan trọng trong các phản ưng miễn dịch, sự lành vết thương, quá trình di căn tế bào ung thư và kể cả tạo mô. Một trong số các sự kiện quan trọng trong quá trình viêm – dị ứng là thu hút các tế bào viêm di cư đến vùng có phản ứng dị ứng. Nói chung, để có thể di cư thì các phân tử kết dính ở tế bào di cư phải gắn vào các phần tử nối ở bề mặt các tế bào khác.

–          Bệnh thiếu phân tử kết dính bạch cầu I do thiếu tiểu đơn vị integrin β làm các bạch cầu  không thể xuyên mạch rời máu tuần hoàn đến vùng viêm. Ở các người này,vùng viêm không có bạch cầu trung tính.

–          Bệnh thiếu phân tử kết dính bạch cầu II, thiếu phần tử nối có đường fucose (không lầm với fructose) chuyên biệt gắn kết selectin do rối loạn chuyển hóa fucose bẩm sinh. Tương tác selectin với hai loại bệnh khiếm khuyết phân tử kết dính đã được ghi nhận, cả 2 đều dẫn đến hệ quả là chậm và kém lành thương, nhiễm trùng tái diễn và tăng bạch cầu trong máu.

Đọc toàn bộ bài viết tại đây.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *