TỔNG QUAN HỆ RENIN – ANGIOTENSIN

TỔNG QUAN  HỆ RENIN – ANGIOTENSIN

Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long

Giới thiệu chung

Hệ renin-angiotensin (RAS) góp phần đáng kể trong sinh lý bệnh của tình trạng tăng huyết áp, suy tim, nhồi máu cơ tim và tiểu đường do bệnh lý thận. Ngày nay người ta đã hiểu tương đối rõ hệ này và đã vận dụng nhiều phương pháp ức chế hoạt động của nó để chữa bệnh. Chương này sẽ đề cập một số vấn đề từ phương diện hóa sinh, sinh học phân tử cho đến sinh lý của hệ renin-angiotensin để chúng ta có được cái nhìn từ tổng quan đến chi tiết vấn đề này.

Hình 37.1: Tính quyết định của Na+ đối với sự cân bằng nước. (a) Nồng độ Na+ trong huyết tương là một marker đại diện cho tính ưu trương/nhược trương của dung dịch và cách biểu hiện của tế bào trong một dung dịch. Trương lực được quyết định bởi nồng độ osmol hiệu dụng (effective osmols) được xác định bởi tổng thể tích nước trong cơ thể. Chúng ta có thể hiểu đơn giản hơn khi xét tổng nồng độ Na+ thể và anions ngoại bào trong cơ thể riêng lẽ với tổng nồng độ K+ nội bào trong cơ thể. Sự cân bằng nước tổng thể được quyết định bởi cơ chế gây khát, thụ cảm thẩm thấu(osmoreception), tái hấp thu Na, sự giải phóng vasopressin,… và nồng độ osmol bình thường vào khoảng 280 mosmol/L. Khi quá trình chuyển hóa nước bị gián đoạn, tổng lượng nước trong cơ thể tăng lên sẽ gây giảm natri máu, dung dịch nhược trương và sự nhiễm độc nước (intoxication) xảy ra. Ngược lại, khi tổng lượng nước trong cơ thể giảm sẽ gây tăng natri máu, dung dịch ưu trương và các quá trình dehydrate hóa xảy ra.(b) Thể tích máu ngoại bào (extracellular blood volume) và áp suất của nó được duy trì bởi tổng nồng độ Na+ trong cơ thể, tổng lượng H2O trong cơ thể, trương lực mạch máu, nhịp tim và thể tích tống máu. Thể tích máu ngoại bào này được xác định bởi tổng cân bằng Na dưới sự kiểm soát của vị giác, baroreceptor (trong cơ chế tác hồi âm kiểm soát huyết áp), thói quen ăn uống, sự tái hấp thu Na+, vòng tác hồi vết đặc/cầu thận và các peptide lợi niệu. Sự chuyển hóa Na+ bị gián đoạn và tổng lượng Na+ trong cơ thể tăng lên sẽ gây phù và ngược lại.

Các thành phần cấu tạo nên hệ renin-angiotensin

Hình 37.2: Các thành phần của RAS. Các mũi tên lớn biểu thị lộ trình cổ điển và các mũi tên nhạt hơn biểu thị các lộ trình thay đổi.

AngII là peptide angiotensin hoạt động nhất, hoạt động qua thụ thể AT1 và AT2 (theo lộ trình tín hiệu của GPCR). Nó được tổng hợp từ angiotensinogen qua hai giai đoạn phân cắt protein (proteolytics). Trước hết, renin được giải phóng ở thận sẽ xúc tác cho phản ứng phân cắt angiotensinogen thành AngI (một decapeptide). Sau đó, khi ACE loại bỏ 2 peptide ở đầu C của AngI để tạo nên AngII.

Ngày nay, quan niệm khi nhìn nhận về RAS đã có nhiều thay đổi. Người ta thấy nhiều phương diện hơn về RAS như nó có thành phần mang tính chất cục bộ (local RAS), các lộ trình tổng hợp AngII thay đổi (không phụ thuộc ACE), sự hình thành và hoạt tính sinh học của các peptide angiotensin khác như III, IV, 1-7 và các thụ thể gắn angiotensin mới (angiotensin subtypes 1,2 và 4, [AT1, AT2, AT4]; Mas). Tất cả các điều trên tham gia vào tất cả sự biệt hóa, tăng trưởng của tế bào, sự phì đại, phản ứng viêm, xơ hóa và apoptosis. Sau đây, chúng ta sẽ lần lược tiềm hiểu các thành phần của hệ renin-angiotensin và tính chất của chúng.

Renin

Hình 37.3: (A) Minh họa 3 lộ trình sinh lý chính điều hòa sự tiết renin. (B) Cơ chế vết đặc điều hòa sự tiết renin. Sự thay đổi của quá trình đưa NaCl đến vết đặc gây ra một luồng tín hiệu thích hợp đến các tế bào cận tủy thận. Sự giảm nồng độ Nasẽ gây tăng điều hòa nNOS và COX-2 trong vết đặc để tăng tổng hợp prostaglandins. PGs và catecholamines kích hoạt sự tổng hợp cAMP và từ đó renin được tạo ra ở tế bào cận tủy thận. Tăng vận chuyển NaCl làm giảm nồng độ ATP và tăng nồng độ ADO. ADO sẽ khuếch tán tới tế bào cận tủy thận, bất hoạt AC và sự tạo renin thông qua protein Gi của thụ thể A1. Sự tăng vận chuyển NaCl trong vết đặc cũng có thể tăng hiện tượng xuất bào của ATP và do vậy có thể gây ra hiện tượng ức chế sự tiết renin trực tiếp qua thụ thể P2Y và hoạt hóa lộ trình Gq-PLC-IP3-Ca2+ ở tế bào cận tủy thận. AngII tuần hoàn cũng có thể bất hoạt sự tiết renin thông qua thụ thể AT1.

Renin là yếu tố quyết định tiên quyết số lượng AngII sẽ được tạo ra. Nó được tổng hợp, dự trữ và tiết (bởi quá trình xuất bào vào trong hệ tuần hoàn động mạch thận) bởi các tế bào hạt cận tủy thận nằm trên thành của động mạch vào cầu thận.

Hình 37.4: Lộ trình tín hiệu chi tiết về tác động của AngII, Adenosine, ATP, Norepineprine,… lên sự co mạch máu.

Renin là một aspatyl protease(nó phân cắt giữa vị trí amino acid 10 và 11 của angiotensinogen để tạo ra AngI).Dạng ban đầu, preprorenin có 406 amino acids sẽ được chuyển thành prorenin. Prorenin sau đó phân cắt để tạo thành thể hoạt động renin bởi quá trình được xúc tác bởi proconvertase 1 hay cathepsin B (loại bỏ 43 amino acid tại đầu N của nó). Thể hoạt động của renin có 340 amino acids và là một glycoprotein, vị trí hoạt động của renin nằm ở trong khe ở giữa hai thùy tương đồng (homologous lobes) của enzyme.Có một điều cần lưu ý là, sự hoạt hóa không kèm phân cắt protein (nonproteolytic activation) là trung tâm của quá trình hoạt hóa RAS cục bộ (local/tissue RAS), quá trình này xảy ra khi prorenin gắn vào thụ thể prorenin/renin, gây biến đổi cấu trúc của proreninkhiến nó không gấp nếp và do vậy để lộ vị trí xúc tác của enzyme. Cả renin và prorenin đều được dự trữ trong các tế bào cận tủy thận và khi được giải phóng, chúng sẽ tuần hoàn trong máu. Nồng độ của prorenin tuần hoàn cao gấp 10 lần renin. Điều cần lưu ý thêm ở mục này đó là thời gian bán hủy của renin chỉ có khoảng 15 phút.

Hình 37.5: Sự hoạt hóa prorenin và sự ức chế bởi các yếu tố dược lý của renin.

Kiểm soát sự chế tiết renin

Hình 37.6: AngII và/hoặc các một số quá trình trao đổi chất chính.

Sự chế tiết renin từ tế bào cận tủy thận được điều hòa chủ yếu bởi 3 lộ trình:

–          Lộ trình vết đặc (macula densa): Vết đặc là các tế bào biểu mô trụ đặc biệt nằm cạnh sát các tế bào cận tủy thận. Khi sự tái hấp thu NaCl của vết đặc bị thay đổi sẽ sinh ra một luồng tín hiệu hóa học điều hòa sự tiết renin. Cụ thể, tăng dòng NaCl qua vết đặc sẽ ức chế tiết renin và ngược lại, giảm NaCl qua vết đặc sẽ kích hoạt tiết renin.

ATP, adenosine và prostaglandins điều biến lộ trình tín hiệu này:

  • ATP và adenosine được tiết ra khi các kênh tải NaCl tăng lượng ATP tác động lên thụ thể P2Y để ức chế sự tiết renin. Khi adenosine tác động thông qua thụ thể A1, nó cũng ức chế sự tiết renin.
  • Prostaglandins (PGE2, PGI2) được giải phóng khi các kênh giảm tải NaCl và kích hoạt sự giải phóng renin thông qua quá trình tăng hình thành cAMP. Sự tổng hợp prostaglandins được kích hoạt bởi COX-2. Lưu ý là cả COX-2 và nNOS tham gia vào cơ chế tiết renin của vết đặc.Khi chế độ ăn uống quá thiếu Na+, sự biểu hiện của COX-2 và nNOS sẽ bị quá điều hòa (upregulated). Nhưng nếu một trong hai phân tử trên bị ức chế, nó sẽ ức chế sự tiết renin. Lộ trình nNOS/NO có thể tăng sự biểu hiện của COX-2, điều này phát sinh khi chế độ ăn uống có nồng độ Na+ thấp, tuy nhiên sự tồn tại của COX-2 ở vết đặc lại không làm giảm biểu hiện của nNOS (khi thử nghiệm trên chuột). Điều này gợi ý rằng có các cơ chế khác bù trừ cho nNOS trong sự điều hòa của COX-2.

Sự điều hòa theo lộ trình tín hiệu của vết đặc phụ thuộc nhiều vào nồng độ của Cl trong lòng ống hơn là Na+. NaCl vận chuyển vào trong vết đặc qua trung gian bởi kênh đồng vận chuyển Na+-K+-2Cl và nồng độ bán tối đa (half-maximal concentrations) của Na+ và Cl để có thể được vận chuyển qua kênh đồng vận chuyển lần lượt là 2-3 và 40 mEq/L. Trên thực tế, nồng độ Na+ trong lòng ống tại vết đặc thường cao hơn rất nhiều nồng độ cần thiết do vậy sự biến đổi sinh lý nồng độ Na+ tại vết đặc có ít tác động lên sự giải phóng renin. Tuy nhiên, sự thay đổi nồng độ sinh lý của Cl trong khoảng từ 20-60 mEq/L ở vết đặc, do vậy nó mới thực sự tác động có ý nghĩa trong sự tiết renin ở vết đặc.

–          Lộ trình thụ thể áp suất nội thận (intrarenal baroreceptor): Sự tăng hay giảm huyết áp hoặc áp suất tưới máu thận (renal perfusion pressure) ở tiền mạch cầu thận (preglomerular vessel)có thể bất hoạt hay kích thích sự tiết renin. Khi áp suất trong thành động mạch đến giảm thì nó sẽ tạo ra một kích thích trực tiếp đến sự tiết renin. Tuy nhiên, sự giải phóng prostaglandins thận và sự kết hợp của 2 yếu tố hóa – cơ học  thông qua kênh ion hoạt hóa bởi sức căng cũng có thể đóng vai trò trung gian trong lộ trình tín hiệu này.

Xem toàn bộ bài viết tại đây.

One thought on “TỔNG QUAN HỆ RENIN – ANGIOTENSIN

  1. Phan Vinh Nghi

    Admin cho em hỏi một ý nhỏ ở hệ RAA: người ta có ứng dụng ACE II cho việc điều trị tăng huyết áp không ạ?

    Reply

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *