KHÁI LƯỢC VỀ EPIGENETICS

KHÁI LƯỢC VỀ EPIGENETICS

Phùng Trung Hùng – Nguyễn Phước Long

Epigenetics là một khái niệm đã được đề xuất từ thập kỉ 40 của thế kỉ XX bởi C.H. Waddington nhằm khảo sát hiện tượng biến đổi biểu hiện gene mà không do tác động của sự thay đổi hóa học của chuỗi DNA trong bộ gene. Thuật ngữ epigenetics bao gồm epi- (επί – ở trên hay ở ngoài) với genetics cho thấy toàn thể tiến trình diễn ra ở ngoài chuỗi DNA và dĩ nhiên không có sự biến đổi nào trong DNA của bộ gene. Từ thế kỉ XIX, người ta đã nhận thấy sự dồi dào thực phẩm trong một mùa bội thu có thể gây sự béo phì cho thế hệ sau mặc dù ở thế hệ sau không có những mùa bội thu tương tự. Hiện tượng này sau đó được biết là do thực phẩm, nhất là các nhóm methyl, SH-, acetyl trong thực phẩm đã gây ra sự biến đổi trong việc biểu hiện các gene có thể gây béo phì. Sự biến đổi trong thế hệ này do các yếu tố ngoại lai gây ra trên sự biểu hiện gene, có thể truyền sang những thế hệ sau. Vấn đề hiện nay thế giới phải đối mặt về vấn nạn béo phì không phải là do dinh dưỡng thừa ở thế hệ hiện tại mà do sự tích lũy các biến đổi biểu hiện gene về mặt epigenetic được di truyền từ những thế hệ trước

Những sự biến đổi biểu hiện gene này đã được biết hiện hữu từ tế bào mầm (germ cell) đến phôi và sinh vật trưởng thành. Như vậy, bản thân của hiện tượng epigenetic là một sự điều biến phenotype. Hậu quả của những sự điều biến này có thể đi từ sự phát triển bình thường của phôi đến sự phát triển ung thư ở sinh vật trưởng thành. Tuy sự điều biến phenotype vô cùng đa dạng những thay đổi phân tử của hiện tượng này lại tương đối khá đơn giản theo những gì người ta biết cho đến nay.

Một thí nghiệm đơn giản đã cho thấy hiện tượng này liên quan đến mội trường sống của sinh vật và là hậu quả của sự điều biến epigenetic: chuột con nếu được nuôi dưỡng từ chuột mẹ với dinh dưỡng và môi trường tốt sẽ trưởng thành như một sinh vật thoải mái và ngược lại.

Hình 48.1: Chuột con trong điều kiện thiếu dinh dưỡng khi trưởng thành dễ bị âu lo (anxiety)

Hình 48.2: Chỉ cần đưa thuốc có thể cung cấp nhóm methyl gắn vào cặp base C-G đã có thể biến đổi chuột từ trạng thái thoải mái thành trạng thái âu lo.

Hình 48.3: Toàn thể tiến trình stress là một chuỗi biểu hiện gene nhằm đáp ứng với tình trạng này do phản ứng của trục hypothalamus-pituitary-adrenal. Chuỗi biểu hiện gene này tạo ra corticotrophin releasing hormone (CRH) ở hypothalamus, adreno-corticotropic hormone (ACTH) ở tuyến yên và cortisol ở tuyến thượng thận, toàn thể hay một phần của các quá trình biểu hiện gene có thể bị biến đổi mãi mãi (remodeling) nếu tình trạng stress kéo dài nhưng có thể chỉ là một phản ứng tạm thời để tạo ra kiểu hình thích ứng (adaptive phenotype).

Từ các ví dụ trên, epigenetics được định nghĩa là nghành học nghiên cứu những biến đổi biểu hiện gene có thể di truyền xảy ra mà không có sự thay đổi nào trong chuỗi DNA của bộ gene. Tuy nhiên, những thay đổi gần đây trong việc sử dụng thuật ngữ đã gợi ý cần phải bỏ bớt tính chất di truyền và như vậy các biến cố epigenetic nên được định nghĩa lại là“ sự thích ứng cấu trúc của nhiều vùng trênNST để xác định, khởi động tín hiệu hay biến đổi hoạt động mãi mãi ”.

Hình 48.4: Minh họa sự gắn kết của nhóm methyl vào chuỗi DNA ở vị trí CpG.

Sự biến đổi biểu hiện gene về mặt epigenetic khởi nguồn từ sự thay đổi khả năng tiếp cận đến các genes đặc biệt của bộ máy chuyển mã (transcription machinery) ở loài eukaryote, hầu hết là thay đổi cấu trúc nhiễm sắc chất hay RNA interference (RNAi). Các thành phần chính trong quá trình điều tiết sự chuyển mã là DNA methylation, biến đổi histone và các biến tướng, proteins nhiễm sắc chất không phải là histone, small interfering RNA (siRNA) và micro RNA (miRNA). DNA methylation là một quá trình chuyển nhóm methyl  từ S-adenosylmethionine  đến đầu 5´ của vòng cytidine. Ở loài có vú, cytidines gắn kết với guanosine trên chuỗi tương thích và có những đoạn trên cùng một mạch có trình tự C-G.Do vậy, thuật ngữ CpGs để chỉ vị trí methyl hóa ở trình tự C-G trên 2 cùng mạch DNA, cần phân biệt với việc gắn kết C-G trên chuỗi DNA tương hợp và trường hợp trên chuỗi cùng mạch khác như CpG oligodeoxynucleotide ( p là phosphodiester). Cytosines gắn kết với base khác ngoài guanine (như CpA) cũng có thể bị methyl hóa. CpGs hiện diện rất nhiều trong một đoạn DNA ngắn được gọi là đảo CpG, được phát hiện gần 40% trong các promoters của động vật có vú.

Methyl hóa DNA được thiết lập và duy trì bởi các enzymes thuộc họ DNA methyltransferase (DNMT). Hệ quả của methyl hóa DNA trên sự biểu hiện gene là gây nên một sự hỗn độn làm giảm sự biểu hiện gene, vì vậy được gọi là làm câm nín gene (gene  silencing). Hiện tượng câm nín này có thể do phát động tiến trình giảm ái lực hay hủy bỏ hoàn toàn khả năng gắn kết của các yếu tố chuyển mã (transcription  factor) vào vùng DNA bị methyl hóa hoặc tương tác trực tiếp với DNMTs, histone deacetylases, methyltransferases hay các đồng ức chế chuyển mã khác.

Hình 48.5: Cơ chế kháng viêm của corticosteroids trong hen phế quản.(1) Các gene gây viêm được hoạt hóa bởi các yếu tố gây viêm (IL-1β, TNF-α,…), hoạt hóa IKKβ (inhibitor of I-kappaB kinase-β), sau đó phân tử này sẽ hoạt hóa yếu tố phiên mã nhân NF-kappaB. Bộ dimer p50 và p65 của protein di chuyển vào trong nhân và gắn vào vị trí nhận diện và cũng là vùng đồng hoạt hóa kappaB (Như CREB, có hoạt tính HAT nội sinh). Kết quả của quá trình này là sự acetyl hóa histone và do vậy tăng biểu hiện của gene mã hóa cho nhiều protein đáp ứng viêm. (2) Các thụ thể của glucocorticoid gắn vào corticosteroids, phức hợp này vào nhân và bất hoạt hoạt tính của HAT bằng hai cách: Trực tiếp – quan trọng hơn bởi histone deacetylase-2 (HDAC2) – đảo ngược quá trình acetyl hóa histone và ức chế các gene gây phản ứng viêm.

Đọc trọn vẹn bài viết tại đây.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *