Trang chủ www.docsachysinh.com

Ebook online

Đọc sách Y sinh || www.docsachysinh.com || Microworld - Macromind

 

CƠ CHẾ TRUYỀN TIN

Cơ sở sinh học phân tử tế bào

Phùng Trung Hùng - Nguyễn Phước Long

Chức năng của lộ trình tín hiệu tế bào là để chuyển thông tin từ ngoại vi tế bào đến các chất tác hiệu bên trong. Có nhiều cơ chế truyền tin mà nhờ đó thông tin được chuyển vào các lộ trình tín hiệu. Sau đây ta sẽ lần lượt tìm hiểu các cơ chế đó. Chi tiết từng quá trình sẽ được trình bày trong các chương sau.

Hình 40.1:Các mô hình truyền tin khác nhau.

Cơ chế conformational-coupling (sự gắn kết có biến đổi cấu dạng)

Thông tin có thể được chuyển từ một nguyên tố tín hiệu đến một nguyên tố tín hiệu tiếp theo nhờ vào quá trình conformational-coupling. Nếu những thành phần thường là protein này đã liên kết với thành phần khác thì cơ chế truyền tin sẽ xảy ra rất nhanh. Một ví dụ kinh điển cho cơ chế conformational-coupling là sự co và giãn cơ bám xương – nơi mà kênh CaV1.1 týp L sẵn sàng nối kết với thụ thể ryanodine (RYR1). Một ví dụ khác là sự kết hợp giữa kênh Ca2+ phụ thuộc điện thế với protein để đáp ứng với hiện tượng xuất bào của các túi synaptic.

Sự conformational-coupling cũng được dùng khi thông tin được chuyển đi bởi sự khuếch tán của các nguyên tố tín hiệu. Những phân tử truyền tin thứ hai có khối lượng phân tử thấp (Ca2+, cAMP, cGMP và ROS) hoặc các protein như ERK1/2 hay nhiều yếu tố phiên mã được hoạt hóa khác di chuyển từ tế bào chất vào nhân mang theo thông tin trong suốt quá trình di chuyển trong tế bào chất của chúng. Trong quá trình chuyển giao thông tin này, những nguyên tố có khả năng khuếch tán này sử dụng cơ chế conformational-coupling để truyền thông tin khi nó gắn vào các yếu tố thuận dòng khác.

Post-translational modifications (Điều hòa hậu dịch mã)

Hệ thống thông tin sử dụng rất nhiều protein post-translational modification để chuyển thông tin trong suốt lộ trình tín hiệu. Cơ chế cơ bản là khi chất kích thích hoạt hóa thành phần A, thành phần A này sau đó sẽ hoạt động trên thành phần B để tạo ra sự biến đổi cấu trúc trong suốt sự điều chỉnh. Sự điều chỉnh này thực hiện chức năng truyền tin của nó và thông thường rất chuyên biệt do vậy nó trực tiếp thay đổi cấu trúc các tiểu phân amino acid trên protein bằng các cách sau đây:

-          Phosphoryl hóa protein.

-          Oxi hóa protein.

-          Acetyl hóa protein.

-          Methyl hóa protein.

-          Sumoyl hóa.

-          Ubiquitin hóa. (đã được trình bày ở một chương khác)

Sự phosphoryl hóa protein

Protein kinase và phosphatase biến đổi hoạt tính của protein bằng cách gắn hoặc loại bỏ góc phosphate. Tế bào biểu hiện một lượng khổng lồ các protein kinase đáp ứng cho các thành phần tín hiệu như là một cơ chế truyền tin chính. Trong một vài trường hợp, các kinase có thể phosphoryl hóa lẫn nhau để tạo ra một dòng thác tín hiệu. Ví dụ kinh điển cho trường hợp này là lộ trình tín hiệu MAPK. Các kinase được chia thành hai nhóm chính phụ thuộc vào tiểu phân amino acid nó phosphoryl hóa gồm có: Tyrosine kinase và serine/threonine kinase. Những kinase này có nhiều hình dạng khác nhau và đều là một thành phần chức năng không thể thiếu của các thụ thể trên màng tế bào. Ngoài ra, các kinase không phụ thuộc thụ thể cũng có tác dụng trong nhiều vùng khác nhau của tế bào.

Các kinase này có thể trở thành yếu tố khởi phát cho một lộ trình tín hiệu của các thụ thể tyrosine kinase và serine/threonine kinase.

Phần lớn các kinase không liên quan đến thụ thể nhưng hoạt động trong tế bào như một phần của dòng thác tín hiệu nội bào. Họ Src, Lck, Lyn, Fyn và Syk là những kinase không liên quan đến thụ thể là thành phần quan trọng trong các lộ trình tín hiệu của tế bào T và dưỡng bào. Họ Tec tyrosine kinase cũng đóng vai trò quan trọng trong sự truyền tin sớm của lymphocyte.

Hầu hết các lộ trình tín hiệu sử dụng non-receptor serine/threonine protein kinase như một vài chặn trong suốt quá trình truyền tin. Sau đây là vài ví dụ về những kinase quan trọng:

-          AMP-activated protein kinase (AMPK)

-          β-adrenergic receptor kinase 1 (βARK1)

-          Casein kinase I (CKI)

-          CDK-activating kinase (CAK)

-          Cyclin-dependent kinase (CDKs)

-          cGMP-dependent protein kinase (cGK)

-          DNA-dependent protein kinase (DNA-PK)

-          Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3)

-          Integrin-linked kinase (ILK)

-          LKB1

-          Myosin light chain kinase (MLCK)

-          Myotonic dystrophy kinase-related Cdc42-binding kinase (MRCK)

-          p21-activated kinase (PAK)

-          PKA

-          PKB

-          PKC

-          Rho kinase (ROK)

-          Polo-like kinase (Plks)

-          Ribosomal S6 kinase 1 (S6K1)

-          WNK protein kinase

Non-receptor protein tyrosine kinase

Có nhiều loại kinase thuộc nhóm này với nhiều chức năng thông tin quan trọng. Chúng có vùng tyrosine kinase, có chứa vùng tương tác protein nên có thể tương tác với cả các yếu tố tín hiệu thuận dòng hoặc nghịch dòng. Kinase Src có vai trò quan trọng nhất trong hình thức truyền tin này nên sẽ được trình bày tại đây.

Hình 40.2: Sự hoạt hóa Src. (1) Loại bỏ nhóm phosphate ở đầu C để hoạt hóa phân tử. (2) Tyrosine kinase phosphoryl hóa vùng kinase để tăng hoạt tính enzyme. (3) vùng kinase hoạt hóa có thể phosphoryl hóa nhiều protein đích như Abl chẳng hạn. (4) Vùng SH2 và SH3 có thể gắn vào nhiều protein đích khác nhau. (5) CSK phosphoryl hóa trở lại tyrosine ở đầu C để bất hoạt phân tử.

Src

Src là một nguyên mẫu của họ Src protein tyrosine kinase (Src, Blk, Fyn, Fgn, Hck, Lck, Lyn, Yes). Những tyrosine kinase này vừa là một chất đáp ứng vừa là một phân tử thực hiện chức năng phosphoryl hóa các phức hợp tín hiệu. Cấu trúc này có những vùng vai trò là chất đáp ứng đối ngẫu (dual adaptor) và enzyme.Lưu ý, các kinase này gắn vào màng tế bào ở đầu tận N, liên tục với vùng Src homology 3 (SH3) và vùng SH2. Vùng kinase ở đầu tận C có hai amino acid tyrosine (Tyr-416 và Tyr-527) có chức năng điều hòa hoạt động của Src. Vùng SH2 không chỉ giúp cho Src tương tác với những phân tử tín hiệu khác mà còn tham gia vào các tương tác nội phân tử để điều hòa hoạt tính của Src. Các quá trình điều hòa của Src xảy ra như sau:

-          Ở trạng thái bất hoạt, Tyr-527 được phosphoryl hóa nằm ở đầu C tạo thành mối tương tác nội phân tử với vùng SH2. Trong suốt quá trình hoạt hóa, tyrosine phosphatase loại bỏ nhóm phosphate ức chế này và phân tử được hoạt hóa.

-          Nhiều loại tyrosine kinase sẽ phosphoryl hóa Tyr-416 ở vùng kinase dẫn đến tăng hoạt tính của enzyme.

-          Vùng tyrosine kinase đã hoạt hóa có khả năng hoạt hóa nhiều cơ chất khác nhau như Abl chẳng hạn.

-          Khi ở trạng thái hoạt hóa, vùng SH2 và SH3 có thể tương tác với nhiều protein đích để thu thập các phức hợp thông tin.

-          Src bị bất hoạt bởi C-terminal Src kinase (CSK) do enzyme này phosphoryl hóa Tyr-527 để đưa phân tử này trở về trạng thái bất hoạt.

Chức năng của Src:

-          Hoạt hóa non-receptor protein tyrosine kinase Abl.

-          Cùng hoạt động với proline-rich tyrosine kinase 2 (Pyk2) để đẩy mạnh hình thành của podosome hủy cốt bào.

-          Đóng vai trò chuyển tiếp thông tin từ thụ thể integrin đến PtdIns 3-kinase tại phức hợp focal adhesion.

-          Trong quá trình tạo hủy cốt bào, colony-stimulating factor-1 (CSF-1) hoạt động trên thụ thể CSF-1R và bổ sung Src để hình thành phức hợp với c-Cbl và PtdIns 3-kinase. Src cũng phosphoryl hóa các motif hoạt hóa thụ thể miễn dịch theo cơ chế tyrosine (ITAMs) điển hình trên thụ thể FcRγ và chất đáp ứng DNAx-activating protein 12 (DAP12) để đồng hoạt lộ trình tín hiệu Ca2+ trong sự phát triển của hủy cốt bào.

-          Nó phosphoryl hóa và hoạt hóa họ Tec tyrosine kinase.

Chức năng của Abl (Abelson tyrosine kinase):

-          Abl trong bào tương được hoạt hóa bởi Src liên kết với một thụ tyrosine kinase-linked receptor như PDGFR chẳng hạn. Src phosphoryl hóa Abl và giúp phân tử này thực hiện chức năng tái cấu trúc sợi actin. Abl có thể gắn vào actin G- và F- nhưng cơ chế đến nay vẫn chưa rõ.

-          Abl cũng có thể bị hoạt hóa bởi thụ thể integrin và tại đây nó có thể tập hợp actin bằng cách hình thành phức hợp với Abelson-interactor (Abi), Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP) verprolin homologous (WAVE) và phức hợp actin-related protein 2/3 (Arp2/3 complex). Sự hình thành phức hợp này được thấy trong phức hợp focal adhesion.

Hình 40.3: Chức năng của Abl ở tế bào chất và trong nhân.

-          Ngoài ra, Abl cũng có thể hoạt động trong nhân. Tại đây, chức năng của nó được cho là phụ thuộc vào khả năng tương tác của nó với pocket protein retinoblastoma susceptibility gene Rb.

-          Tác dụng ức chế của Rb sẽ mất đi khi nó được phosphoryl hóa bởi phức hợp cyclin D/cyclin dependent kinase 4 (CDK4) – đây một thành phần của lộ trình tín hiệu chu kì tế bào.

-          Abl trong nhân cũng có thể được hoạt hóa bởi nhiều tác nhân kích thích stress như là hoạt động bức xạ ion hóa của ATM (ataxia telangiectasia mutated) hay sự thương tổn của DNA qua DNA-dependent protein kinase (DNAPK).

-          Abl inhibition of mouse double minute-2 (MDM2) ngăn cản sự thoái giáng của p53 do ubiquitin ligase mouse double minute-2 (MDM2) và quá trình này giúp tăng cường sự phiên mã của gene gây apoptosis.

-          Abl có thể phosphoryl hóa và hoạt hóa RNA polymera II góp phần vào quá trình biểu hiện gene.

-          Abl có thể phosphoryl hóa và hoạt hóa Rad52 góp phần vào quá trình sữa chữa DNA.

 

Sự oxi hóa protein

Lộ trình tín hiệu redox sinh ra các góc oxy hoạt động như superoxide và hydrogen peroxide để tạo ra các phân tử truyền tin thứ hai của nó hoạt động bằng cách oxi hóa nhóm thiol đặc hiệu trên amino acid cysteine ở protein đích.

Sự acetyl hóa protein

Quá trình này đóng một vai trò quan trọng trong hiện tượng tái cấu trúc chromatin và liên quan đến sự hoạt hóa quá trình phiên mã. Histone acetyltransferase (HATs) có chức năng acetyl hóa histone để tháo xoắn chromatin, làm cho nó dễ dàng tiếp cận với nhiều yếu tố phiên mã và do vậy hoạt hóa quá trình này. Hoạt động của myocyte enhancer factor-2 (MEF2) là một ví dụ điển hình cho quá trình acetyl hóa và phản ứng khử acetyl hóa được thực hiện bởi histone deacetylase (HDACs) và sirtuins.

Sự methyl hóa protein

Chức năng của protein có thể thay đổi bởi sự methyl hóa arginine hay lysine bởi enzyme protein arginine methyltransferase (PRMTs) và Smyd-2. Các phản ứng methyl hóa này sẽ bị đảo ngược bởi các enzyme demethylase như histone lysine-specific demethylase (LSD1) có chức năng loại nhóm methyl khỏi p53.

Quá trình này điều hòa nhiều protein và các quá trình của tế bào, cụ thể như:

-          Thay đổi hoạt tính của transcriptional regulator peroxisome-proliferator-activated receptor γ (PPARγ) coactivator-1α (PGC-1α) trong quá trình kiểm soát sự biệt hóa của tế bào mỡ nâu.

-          Sự methyl hóa protein p53 là một quá trình điều hòa sự phiên mã gene.

-          Sự methyl hóa histone tại vị trí lysine và arginine tại đầu N của Histone H3 có thể có tác dụng rõ rệt đến cấu trúc của chromatin.

-          Chất đồng kiềm hãm switch independent (SIN3) có chức năng tái cấu trúc chromatin chứa một lượng lớn các phức hợp nhân (core complex) chứa nhiều methyl transferase như enzyme đặc hiệu cho histone H3 chẳng hạn.

Sự sumoyl hóa

Hiện tượng này là một ví dụ của cơ chế post-translation modification mà nhờ đó chức năng của protein được sửa đổi bởi các liên kết cộng hóa trị với “small ubiquitin related modifier” (SUMO). Sự gắn SUMO tạo ra một sự biến đổi trên hoạt tính, độ ổn định và vị trí của protein đích. Có 4 protein SUMO hiện diện ở người, 3 SUMO đầu hiện diện rộng khắp trong khi SUMO-4 giới hạn trong một số loại tế bào (thận, lách và hạch lympho). Trong hầu hết các trường hợp, 1 phân tử SUMO được gắn vào protein, nhưng cả hai phân tử SUMO-3 và SUMO-4 có thể tạo thành chuỗi SUMO nhờ khả năng tạo thành liên kết isopeptide giữa hai phân tử SUMO với nhau.

Hình 40.4: Cơ chế của quá trình sumoyl hóa.

Cơ chế của phản ứng SUMOYL hóa:

-          Protein SUMO còn non (immature) có chiều dài thay đổi (từ 2-11 amino acid) được gắn vào một motif bất biến Gly-Gly. Tiền chất SUMO này trải qua quá trình trưởng thành dưới xúc tác của sentrin-specific protease (SENPs). Sau đó, nó sẽ có thể tham gia vào phản ứng sumoyl hóa – một quá trình sửa đổi protein thuận nghịch phụ thuộc vào sự hình thành một liên kết peptide giữa glycine ở đầu C và nhóm ε-amino tại tiểu phần lysine của cơ chất.

-          Bước đầu tiên của phản ứng sumoyl hóa là sự hoạt hóa SUMO dưới xúc tác của enzyme hoạt hóa E1 AOS1-UBA2 có tiêu tốn năng lượng ATP để hình thành liên kết thioester giữa hai nhóm carboxyl của SUMO và Cys-173 của UBA2.

-          Giai đoạn kết hợp bắt đầu bằng sự chuyển SUMO từ UBA2 đến enzyme kết hợp E2 UBC9.

-          Bước cuối cùng của giai đoạn kết hợp được thực hiện với xúc tác của SUMO E3 ligase thuộc họ PIAS và RanBP2 với kết quả là sự chuyển phân tử SUMO từ UBC9 đến các cơ chất khác nhau. Những cơ chất này có vị trí tiếp nhận SUMO cố định như ψKxE hay ψKxExxSP (Với ψ là một nhóm amino acid béo và x là bất kì amino acid nào).

-          SENPs cũng có chức năng đảo chiều phản ứng và loại bỏ SUMO khỏi protein đích.

Hiện tượng sumoyl hóa cơ chất protein tham gia vào quá trình điều hòa sự chuyển vị protein vào nhân, phiên mã gene, sự nhân đôi và sửa chữa DNA, sự phân đôi (fission) và hoạt động của ti thể, các protein kênh ion và kênh vận chuyển ở tế bào thần kinh.

Hình 40.5: Sự ubiquitin hóa protein trong tín hiệu tế bào và sự phân giải protein. (Lưu ý là trước khi cơ chất đi vào proteasome, ubiquitin tách ra khỏi protein này nhờ xúc tác của deubiquitinase (DUBs) để tái sử dụng ubiquitin một lần nữa với xúc tác của ligase)

Hiện tượng giải nhạy cảm tín hiệu tế bào

Hiện tượng này có nhiều cơ chế khác nhau. Các cơ chế này khác nhau ở các lộ trình tín hiệu nhưng chính yếu nhất vẫn là hai hiện tượng:

-          Giải nhạy cảm thụ thể (receptor desensitization)

-          Down-regulation thụ thể.

Giải nhạy cảm thụ thể

Hiện tượng này được mô tả chi tiết trong trường hợp của GPCRs – đặc thù của nó là rất nhanh sau khi gắn kết và hoạt hóa với các agonist. Sự hình thành chất truyền tin thứ hai nhanh chóng ở giai đoạn đầu cAMP có thể chỉ diễn ra trong vòng vài phút. Sau khi loại bỏ agonist, thụ thể có thể tái tạo sự nhạy cảm của nó một cách nhanh chóng. Như vậy, trong sự kích hoạt ngắn của agonist, quá trình giải nhạy cảm và tái nhạy cảm xảy ra cân bằng do vậy không có sự thay đổi thụ thể trên bề mặt màng tế bào. Có hai loại giải nhảy cảm là:

-          Giải nhạy cảm tương đồng (homologous): Trong quá trình này, chỉ có thụ thể được hoạt hóa trải qua sự giải nhạy cảm với hoạt động của G protein receptor kinase (GRKs) và một họ protein có tên là arrestins. Ví dụ tốt cho trường hợp này là sự hình thành của cGMP trong quá trình truyền tin dưới kích thích ánh sáng (phototransductions) khi rhodopsin được phosphoryl hóa bởi rhodopsin kinase (GRK1). Trong trường hợp của thụ thể β-adrenergic, sự phosphoryl hóa của thụ thể được hoạt hóa được thực hiện bởi β-adrenergic receptor kinase 1 (βARK1). Hệ thống điều hòa GRK-arrestin được mô tả trong quá trình giải nhạy cảm tương đồng này trải qua các giai đoạn sau:

Hình 40.6: Cơ chế giải nhạy cảm thụ thể và down-regulation thụ thể.

o   Khi CPCRs nhận ra kích thích, nó trải qua quá trình biến đổi cấu trúc, cho phép yếu tố chuyển đổi GTP (GEF) thay thế GDP bởi GTP tại tiểu đơn vị α. Phức hợp Gα-GTP có khả năng kích hoạt nhiều lộ trình tín hiệu khác nhau.

o   Sự thay đổi cấu trúc của thụ thể hoạt động cũng đồng thời tạo ra một vị trí được phosphoryl hóa bởi một GRKs.

o   Arrestin sẽ gắn vào vị trí này và dẫn đến sự giải nhạy cảm thụ thể bởi vì thụ thể gắn kết với arrestin sẽ không thể hoạt hóa G protein thêm nữa.

o   Trước khi arrestin có thể gắn vào thụ thể hoạt động, nó cũng phải được phosphoryl hóa với xúc tác của nhiều kinase (như ERK1/2 trong lộ trình tín hiệu ERK hoặc bởi casein kinase II – CSKII).

Quá trình này xảy ra nhanh chóng và phản ứng đảo nghịch để thiết lập cân bằng cũng vậy. tuy nhiên, nếu chất kích thích quá mạnh hoặc có thời gian hoạt động kéo dài, hiện tượng down-regulation thụ thể xảy ra bởi quá trình nhập bào của thụ thể.

Hình 40.7: Sự down-regulation phụ thuộc Cbl của protein tyrosine kinase-linked receptor (PTKRs). Liên quan đến thụ thể của yếu tố phát triển thượng bì (EGFR) và thụ thể Met.

Down-regulation thụ thể: Ngược lại với hiện tượng trên – thường xảy ra nhanh và không có sự thay đổi về số lượng thụ thể trên bề mặt màng tế bào. Quá trình down-regulation thụ thể là quá trình diễn ra chậm hơn và phụ thuộc vào sự loại bỏ thụ thể khỏi bề mặt tế bào bởi hiện tượng nhập bào. Các thụ thể hoạt hóa sẽ được đưa vào “hóc clathrin” và loại bỏ khỏi màng bởi GTPase dynamin tế bào chất. Hiện tượng down-regulation có ở nhiều loại thụ thể khác nhau, tuy nhiên ở đây ta đề cập đến trường hợp của GPCRs liên tục với các bước trên:

o   Arrestin bị khử góc phosphate bởi một protein phosphatase.

o   Sau đó arrestin sẽ bị ubiquitin hóa bởi E3 ubiquitin ligase mouse double minute-2 (MDM2) – đây là một bước quan trọng của quá trình nhập bào.

o   Phức hợp thụ thể đi vào “hóc clathrin” khi arrestin gắn vào clathrin qua trung gian một protein trung gian là adaptor protein -2 (AP2).

o   Phần màng tế bào liên kết với phức hợp thụ thể bị “kéo khỏi” màng tế bào do hoạt động của GTPase dynamin.

o   Túi nhập bào có thể đi vào một vài lộ trình. Ví dụ, lộ trình phân giải protein của lysosome sẽ khiến thụ thể bị phá vỡ cấu trúc. Ngoài ra, arrestin có thể khử ubiquitin và trở về tế bào chất để tiếp tục cho chu trình tiếp theo.

o   Thụ thể sau đó sẽ được tái tạo để trở về màng tế bào và có thể một lần nữa tham gia vào lộ trình tín hiệu của tế bào.

Ngoài GPCRs, cơ chế này cũng có thể giải thích cho trường hợp các thụ thể tyrosine kinase.

-          Giải nhạy cảm thụ thể dị hóa (heterologous desensitization): Quá trình này xảy ra trong cơ chế phụ thuộc vào sự phosphoryl hóa của các thụ thể GPCRs bằng nhiều kinase khác nhau. Ví dụ kinh điển cho quá trình này là khả năng bất hoạt thụ thể β2 adrenoceptor của PKA bởi sự phosphoryl hóa một tiểu phân ở quai tế bào chất thứ 3. Sự phosphoryl hóa này không đòi hỏi thụ thể phải đang ở trạng thái hoạt hóa như cơ chế tương đồng đã nêu ở trên, chính điều này làm cho nó có khả năng tác động chéo vào nhiều hệ thống thụ thể khác nhau. Khi quá trình hoạt hóa thụ thể sinh ra cAMP và hoạt hóa PKA, nó có thể phosphoryl hóa và bất hoạt nhiều loại thụ thể khác.

Giới thiệu về G protein receptor kinase (GRKs)

Họ kinaes này hoạt động trong cơ chế giải nhạy cảm tương đồng của GPCRs.

-          GRK1 còn được gọi là rhodopsin kinases và có chức năng bất hoạt rhodopsin.

-          GRK2 có ở nhiều loại tế bào trong tế bào chất. Khi thụ thể được hoạt hóa, nó tương tác với tiểu đơn vị βγ của protein G và phosphoryl hóa nhiều loại thụ thể ở các tế bào khác nhau.

o   GRK2 và β-arrestin 1 tương tác với nhau để điều hòa sự đáp ứng của β-adrenergic trong tế bào cơ tim.

o   GRK2 trong lymphocyte điều hòa hoạt động của thụ thể CCR5 (đáp ứng với CCL4 và CCL5).

o   Nhiều vùng trong não có sự hiện diện của GRK2 có chức năng điều hòa sự nhạy cảm của nhiều thụ thể GPCRs để điều biến các hoạt động của neuron.

-          GRK3 có thuộc tính tương đồng với GRK2 và tồn tại trong tế bào cơ trơn khí quản. Tại đây, nó kiểm soát hoạt động co cơ do acetylcholine.

-          GRK4 có nhiều ở tinh hoàn nhưng cũng tìm thấy ở ống thận. Tình trạng đa hình của GRK4 dẫn đến các đáp ứng phái sinh (constitutive activation) và điều này làm giảm bài tiết Na+ và gây ra tình trạng cao huyết áp.

-          GRK5 điều hòa sự nhạy cảm của thụ thể acetylcholine, điều khiển sự co cơ trơn khí quản.

-          GRK6 có ở nhiều loại tế bào, cả trong tế bào miễn dịch. Sự loại bỏ GRK6 hay β-arrestin 2 có thể sinh ra các đáp ứng do hóa chất (chemotactic response) của lymphocyte đến CXCL12 trên thụ thể CXCR4.

GRK4-6 thiếu vùng hoạt động βγ nhưng nó liên kết với màng tế bào nhờ vùng gắn PtdIns4,5P2 hoặc thông qua palmitate lipid.

-          GRK7 là một iodopsin kinase. Trong lymphocyte của người bị thấp khớp (rheumatoid arthritis) có nồng độ GRK2 và GRK6 thấp.

Sự quá điều hòa của GRK2 và GRK3 hiện diện ở bệnh nhân bị trầm uất (depression). Người ta còn cho rằng khi tăng nồng độ của hai phân tử này sẽ dẫn đến sự giải nhạy cảm của thụ thể dopamine.

Giới thiệu về Arrestin

Arrestin là một protein đáp ứng có nhiều chức năng và cùng hoạt động với GRKs để điều hòa hoạt động của các GPCRs. Có 4 đồng phân arrestin:

-          Arrestin 1 và 4 chỉ tìm thấy ở tế bào que và tế bào nón. Tại đây, nó điều hòa hoạt động của rhodopsin.

-          Còn β-arrestin 1 (hay còn gọi là arrestin 2) và β-arrestin 2 (còn gọi là arrestin 3) có ở nhiều loại tế bào và điều hòa hoạt động của GPCRs. Hai loại này có nhiều chức năng tương đồng nhưng cũng có những tác dụng đặc hiệu ở các loại thụ thể khác nhau như:

o   Phân tử β-arrestin 2 đặc hiệu cho β2 adrenoceptor.

o   Arrestin 2 đặc hiệu cho thụ thể hoạt hóa proteinase 1 (PAR1).

Về vấn đề giải nhạy cảm thụ thể, β-arrestin có hai chức năng:

-          Có vai trò trong sự giải nhạy cảm tương đồng.

-          Có chức năng down-regulation thụ thể khi gắn với phức hợp AP2 và clathrin trong quá trình nhập bào.

Cbl và hiện tượng down-regulation

Một trong những chức năng chính của Cbl là hoạt tính E3 ubiquitin ligase. Do vậy, nó đóng vai trò quan trọng trong quá trình down-regulation của nhiều thành phần lộ trình tín hiệu của tế bào. Hệ thống ubiquitin-proteasome là một trong những con đường phân giải protein trong tế bào. Cbl sử dụng hệ thống này để down-regulate nhiều protein tín hiệu, đặc biệt là trong trường hợp các thụ thể thuộc họ tyrosine kinase dưới tác động của EGFR, CSF-1R, neurotrophin, VEGF và HGFR. Tuy nhiên nó không chỉ giới hạn trong trường hợp của nhóm thụ thể họ tyrosine kinase mà cũng có thể down-regulate nhiều thụ thể khác như FcεRI, α5 integrin trong thụ thể tế bào T và các protein kinase không liên quan đến thụ thể (Src, Syk, Hck, Fgr, Lyn,…)

Có một vài cơ chất cũng được ubiquitin hóa bởi Cbl nhưng không bị thoái giáng như tiểu đơn vị điều hòa p85 của PtdIns 3-kinase, Vav, Crk-like (CrkL) và phospholipase Cγ1.

Sửa lần cuối ngày 2/11/2012 - www.docsachysinh.com  

 Hãy cùng nhau chung tay xây dựng cộng đồng Y sinh học của Việt Nam bằng tri thức khoa học!

 Diễn đàn Đọc sách Y Sinh