Trang chủ www.docsachysinh.com

Ebook online

Đọc sách Y sinh || www.docsachysinh.com || Microworld - Macromind

 

Ca2+/TI THỂ VÀ HOẠT ĐỘNG TẾ BÀO

Phùng Trung Hùng - Nguyễn Phước Long

Đại cương

Tế bào Eukaryote dự trữ Ca2+ trong lòng sarco/endoplasmic reticulum (SR/ER) và ở trong bộ Golgi. Ca2+ trong các bào quan cần thiết cho quá trình thủy phân ATP dưới xúc tác của SR/ER ATPase (SERCA) và Secretory pathway Ca2+-ATPase (SPCA), do vậy nồng độ của Ca2+ rất dao động, từ  µM đến mM, đủ tạo ra thêm một thành phần gradient điện thế nội bào. Sự phóng thích Ca2+ được thực hiện bởi các kênh ion không đặc hiệu, bao gồm thụ thể của 1,4,5 trisphosphate (InsP3R) và thụ thể ryanodine (RyR, đặc biệt là ở cơ vân và cơ tim) trong lộ trình tín hiệu của inSP3 (một phân tử truyền tin thứ 2) hoặc cADP ribose, cADPR đối với RyR và cuối cùng là bởi các kênh Ca2+ cảm ứng điện thế nằm trên màng (tế bào cơ). Các bào quan khác như ti thể, peroxisomes, các túi tiết, nhân, cùng với các Ca2+ binding protein ở trong bào tương hiệp đồng tạo ra sự biến đổi nồng độ của Ca2+ nội bào, tạo ra các quá trình điều hòa Ca2+ rất chặt chẽ. Những tri thức cơ bản về lộ trình tín hiệu của Ca2+ đã được đề cập ở một chương riêng. Ở chương này, chúng ta sẽ chỉ đề cập đến vai trò của Ca2+/ti thể mà thôi.

Hình 39.1: Na+/Ca2+ exchanger (NCX) và uniporter ti thể là các bơm Ca2+ hiệu quả khi nồng độ Ca2+ bào tương tăng cao do có năng lực bơm cao và ái lực với Ca2+ thấp. PMCA (plasma membrane Ca2+-ATPase) và SERCA (sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) có khả năng bơm thấp hơn nhưng ái lực lại cao hơn nên có thể đưa Ca2+ về lại nồng độ của trạng thái nghỉ.

Như chúng ta đã biết, ti thể là một bào quan có khả năng “thiên bẩm” trong việc đáp ứng với các lộ trình tín hiệu Ca2+ và cả góp phần kiểm soát hay giải mã (decode) nó. Do vậy, Ca2+ tự thân nó rất cần thiết cho chức năng của ti thể: 3 enzyme dehydrogenase của vòng Krebs (pyruvate dehydrogenase, α-ketoglutarate dehydrogenase và isocytrate dehydrogenase) đều được hoạt hóa bởi Ca2+. Trong chuỗi truyền điện tử, F1F0 ATPase và ATP translocator được điều hòa bởi Ca2+. Vì chức năng của Ca2+ quan trọng như vậy, nên các cơ chế nhằm kiểm soát Ca2+ là cần thiết để tạo ra các đáp ứng khác nhau, đôi khi ngược hẳn nhau: tạo ra năng lượng hay tham gây ra apoptosis. Điều cuối cùng ta cần biết ở đây nữa là ti thể không phải chịu sự chi phối hoàn toàn của Ca2+ mà ngược lại, nó sử dụng Ca2+ như phương tiện giao tiếp với các thành phần khác của tế bào. Vậy nên ta có thể xem Ca2+ là ngôn ngữ chung của chúng.

Chúng ta sẽ cùng nhau nói về vai trò của Ca2+ trên cương vị phân tử điều biến hoạt động của ti thể và vai trò của ti thể như một bào quan điều biến hoạt động của tế bào phụ thuộc Ca2+.

 

Hình 39.2: Ti thể được năng lượng hóa nhờ pyruvate – phân tử khi vào ti thể sẽ chuyển hóa theo chu trình TCA và qua chuỗi truyền điện tử tạo năng lượng. Như chúng ta đã thảo luận ở một chương riêng, sự chênh lệch điện thế giữa màng ngoài và màng trong ti thể là từ -150 đến -180 mV, tạo thuận lợi để tạo ATP và hấp thu Ca2+. Sơ đồ trên mô tả khái quát mối liên hệ giữa chuyển hóa của ti thể và lộ trình tín hiệu Ca2+.

 

Các diễn viên chính trong vở kịch của Ca2+ ti thể

Từ những năm 60 của thế kỉ trước, hàng loạt các nghiên cứu về vai trò của ti thể được tiến hành. Mục tiêu cuối cùng, lớn nhất, là tìm cho bằng được các protein tải Ca2+ của ti thể. Trong suốt 50 năm nghiên cứu, người ta đã xác định được cơ chế Ca2+ đưa vào và đẩy ra ngoài ti thể một cách bao quát, chi tiết cách Ca2+ đi vào. Nhưng, mãi đến năm 2011, người ta mới biết được sự hiện diện của Na+/Ca2+ exchanger (một trong 2 hệ thống đưa Ca2+ ra ngoài). Trong suốt chặn đường từ trong chất nền ti thể đi ra ngoài bào tương hay ngược lại, Ca2+ phải vượt qua 2 chướng ngại làm giảm tính thấm của ion, đó là: lớp màng ngoài (OMM) và lớp màng trong (IMM).Màng ngoài có nhiều lỗ kênh (porines) và ngày trước, người ta cho rằng nó thấm tự do với Ca2+, nhưng theo các nghiên cứu từ năm 2006 trở lại đây, người ta ghi nhận được có sự hiện diện của các kênh chọn lọc anion phụ thuộc điện thế và sự tác động nhất định của nó đến tính thấm của Ca2+. Màng trong ti thể, như chúng ta đã biết, là một lớp màng không có tính thấm với ion và các phân tử chuyển hóa. Nó là nơi các phản ứng phosphoryl hóa oxi hóa xảy ra (vì nó có các phức hợp tham gia chuỗi truyền hô hấp) và cũng có các protein đảm bảo cho Ca2+ có thể đi vào và đi ra khỏi chất nền bên trong.

Hình 39.3: Cân bằng nội môi của Ca2+ ti thể ở trạng thái nghỉ. (a) Theo sau sự kích thích, sự mở kênh InsP3R và RyR. Các “diễn viên” tham gia quá trình tải Ca2+ được đề cập. VDAC – voltage-dependent anion channel; RaM – rapid mode of uptake, GRP75-glucose regulated protein 75, MPTP - mitochondrial permeability transition pore.

Quá trình đưa Ca2+ vào ti thể là một quá trình điện tính không phụ thuộc vào sự cân bằng gradient điện hóa. Bằng chứng là sự chuyển vị của H+ từ chất nền đến khoảng gian màng liên quan tới chuỗi truyền điện tử ở màng trong, nơi mà điện thế màng tế bào ở mức -180mV. Mức điện thế này tạo một lực để cho Ca2+ xâm nhập vào bên trong. Do vậy, ta cũng cần biết rằng, nếu không duy trì được nồng độ H+ cần thiết xuyên qua lớp màng trong, nghĩa là không tạo ra được sự chênh lệch điện thế đủ cao, quá trình hấp thu Ca2+ cũng sẽ không thể xảy ra.

Protein tải Ca2+ đơn độc (Ca2+ uniporter, MCU) được phát hiện năm 2004 và mãi đến năm 2011 mới xác định được nó có cấu trúc dạng lỗ (pore-forming channel), được cho là một cổng ion chọn lọc, có cơ chế hấp thu nhanh (rapid mode, RaM) – đóng vai trò cơ bản trong quá trình hấp thu Ca2+ của ti thể. Cơ chế đưa Ca2+ ra ngoài bao gồm 2 thành phần, có và không phụ thuộc vào Ca2+, biểu hiện bởi 2 loại protein tải là 3Na+/Ca2+ và 2H+/Ca2+ antiporter; đồng bộ với lực gây ra bởi sự di chuyển của H+ trong chuỗi hô hấp tế bào.

 

 

Hình 39.4: Nhiệt động học Ca2+ của ti thể và sự hoạt hóa chu trình TCA & phản ứng phosphoryl hóa oxy hóa.

Sự hấp thu Ca2+ ti thể

Năm 2004, người ta đã xác định được MCU là một kênh Ca2+ có tính chọn lọc rất cao với hằng số bán hoạt K0.5 là 19mM Ca2+, và vị trí hoạt hóa cũng chính là vùng tải. Chuỗi thứ tự tính thấm của protein này lần lượt là Ca2+>Sr2+>Mn2+>Ba2+>Fe2+>La3+. Điểm thú vị là Ca2+ tự thân nó hoạt hóa MCU trong khi La, Mg2+, Ru đỏ (RR), KB-R7943 lại có vai trò ức chế. Một lần nữa ta lại nhìn thấy sự “đối đầu” của Mg2+ và Ca2+ - một hiện tượng góp phần đáng kể trong quá trình điều hòa tác động của Ca2+. Ngoài ra, các polyamine được tin là đóng vai trò sinh lý quan trọng đối với Ca2+ vì nó giúp khởi động quá trình hấp thu Ca2+ của ti thể khi nồng độ Ca2+ tại đây ở mức thấp. Taurine ở mức mM cũng có thể hoạt hóa MCU. Điểm kì lạ nhất liên quan tới quá trình này liên quan đến các nucleotides, nó vừa có thể hoạt hóa, vừa có thể ức chế MCU và người ta cũng chưa rõ cơ chế tác động của nó như thế nào.

Hình 39.5: Ion calcium được vận chuyển trực tiếp giữa ER và ti thể tại “khớp nối” giữa 2 bào quan này. Quá trình chuyển đổi được điều hòa bởi thụ thể IP3 và các uniporter.

Khi nghiên cứu về các lộ trình tín hiệu có liên quan đến Ca2+, cụ thể là trường hợp của các phân tử ức chế p38 MAPK, người ta cũng đã phát hiện được rằng lộ trình tín hiệu phụ thuộc vào các protein kinase (tyrosine kinase, serine/threonine kinase,…) có vai trò điều biến dòng Ca2+ đi vào.

Như chúng ta đã biết, sự vận chuyển Ca2+ có liên quan đến sự vận động của H+. Vào năm 2007, người ta lại ghi nhận được sự vận chuyển của các ion H+ có liên quan đến các protein tải ion âm – trường hợp này là các acid hữu cơ, theo chiều từ chất nền ti thể ra khoảng gian màng. Vậy, cơ chế này cũng ảnh hưởng gián tiếp tới sự vận chuyển của Ca2+.

Cơ chế hấp thu Ca2+ thứ 2 là thông qua RaM (hiện được mô tả ở tim và gan), đóng vai trò như một lộ trình thay đổi bên cạnh phương thức vừa mô tả ở trên. Đặc điểm của RaM là tạo ra một dòng tải Ca2+ rất nhanh chóng vào trong ti thể trong suốt quá trình xung Ca2+ (Ca2+ pulse) xảy ra. Điều này làm cho nó khác với uniporter ở chỗ là nó có khả năng hấp thu Ca2+ tại đầu thời điểm xung Ca2+ và đồng thời bị chính Ca2+ ức chế. Quá trình hấp thu Ca2+ bởi RaM cũng bị ức chế bởi RR (mặc dù đòi hỏi nồng độ cao hơn) và được hoạt hóa rất mạnh mẽ bởi spermine (ở nồng độ sinh lý) và ATP, GTP ở nồng độ mM.

Hình 39.6: “Con thoi” Ca2+ ti thể và ER. Trong lộ trình tín hiệu của Ca2+, một lượng nhỏ Ca2+ được đưa ra bào tương thông qua InSP3Rs. Hầu hết Ca2+ sẽ được đưa lại trở vào ER thông qua SERCA, một lượng nhỏ sẽ đi vào ti thể thông qua VDAC ở màng ngoài ti thể và sau đó thông qua uniporter để vào màng trong ti thể. Lưu ý là MICU1 (mitochondrial calcium uptake 1) có thể điều hòa hoạt động của uniporter. Ca2+ trong chất nền ti thể sau đó lại trở về ER thông qua một loạt các tải, kênh và bơm. Đầu tiên, Ca2+ rời chất nền nhờ Na+/Ca2+ exchanger và vào bào tương thông qua VDAC. Khi ở trong bào tương, nó lại được đưa vào ER thông qua SERCA.

Dẫu khác nhau về ái lực với Ca2+, hai cách vận chuyển này có cơ chế điều biến tương tự nhau. Cho đến nay, chức năng của RaM thực sự là gì vẫn chưa được rõ và, chính vì có nhiều điểm tương đồng với MCU, thật khó để có thể nói rằng RaM có phải là một cơ chế tải riêng hay chỉ là một dạng biến tướng của MCU.

Một số nghiên cứu từ năm 2006 cho tới 2010 trên ruồi giấm đã cho thấy RNA interference (RNAi) có vai trò điều hòa nồng độ của Ca2+ và H+. Các bài viết này cũng khẳng định rằng gene Letm1 (4p16:3, mã hóa leucine zipper EF-hand-containg transmembrane protein 1) có vai trò trong cơ chế hoạt động của Ca2+/H+ exchanger ngoài vai trò quyết định hình dạng và thể tích của ti thể. Tuy nhiên, cũng lại có một số báo cáo khác cho rằng sản phẩm protein của Letm1 liên quan nhiều hơn đến hoạt động của K+/H+ exchanger ti thể, nghĩa là nó chỉ gián tiếp tác động vào quá trình đưa Ca2+ vào chất nền ti thể mà thôi.

 

Hình 39.7: Sự hình thành ROS trong ti thể và cơ chế bảo vệ.

 

Sự xuất loại Ca2+

Hình 39.8: Khi nồng độ Ca2+ thấp, ti thể trượt dọc các vi ống nhờ bản vận động kinesin. Các protein như milton và Miro gắn ti thể vào kinesin như chúng ta nhìn thấy ở trên. Quá trình sau đó phụ thuộc rất nhiều vào Ca2+ bởi vì ở cấu trúc liên hợp trên có sự tồn tại của 2 cấu trúc EF-hand. Ca2+ hiện diện ở nhiều hơn ở vị trí của InsP3R và RYR thực sự có hiệu quả trong cơ chế tăng khả năng hoạt hóa Miro (do tính không gian). Sau khi Miro được hoạt hóa, nó sẽ cảm ứng tạo phản ứng tách ra khỏi vi ống và do vậy đưa ti thể đến nơi có nồng độ Ca2+ cao.

Cơ chế xuất loại Ca2+ nhằm giúp chất nền ti thể đạt được trạng thái cân bằng nhiệt động học, do vậy mà nồng độ Ca2+ phụ thuộc vào cả nồng độ của phosphate lẫn adenine nucleotide thông cân bằng hai chiều của phức hợp Ca2+-phosphate. Sự cân bằng giữa Ca2+ tự do và Ca2+ của hệ đệm phụ thuộc rất mạnh mẽ vào giá trị pH:  Chất nền có pH acid sẽ tạo nên các protonophores trung hòa sự hình thành của phức hợp Ca2+-phosphate do vậy giảm khả năng đệm Ca2+ của ti thể và tăng giải phóng Ca2+. Hệ đệm này giúp giữ nồng độ Ca2+ luôn ở mức nanomol trong chất nền nhưng ta không thể không kể đến vai trò của 2 cơ chế xuất loại Ca2+ khác quan trọng không kém thông qua Ca2+/3Na+ exchanger (mNCX) và Ca2+/2H+ exchanger (mHCX).

Hình 39.9: Mô tả sơ lượt cơ chế hoạt động của MPTP và sự liên quan của nó tới apoptosis.

Sự tồn tại của dòng Ca2+ phụ thuộc Na+ được xác định khi người ta quan sát thấy ở ti thể bị cô lập vào năm 1974, rằng dòng Ca2+ xuất tăng lên khi có sự gia nhập của Ca2+. Sau này sự khả tín của nó được ngành dược lý học củng cố khi xác định được chính xác tỉ lệ là 3 Na+: 1 Ca2+. mNCX bị ức chế bởi Sr2+, Ba2+, Mg2+ hay Mn2+ và các hoạt chất dược học khác như diltiazem, clonazepam, verapamil, tetraphenyl-phosphonium, trifluoperazine amiloride và các dẫn xuất khác. Các nghiên cứu gần đây củng cố rằng NCLX ở động vật có vú còn xúc tác cho cơ chế tải Ca2+ phụ thuộc Li+.

Một cơ chế tải Ca2+ khác cũng đóng vai trò quan trọng trong việc xuất Ca2+ trong điều kiện nồng độ Ca2+ đạt ngưỡng là MPTP (mitocondrial permeability transition pore, lỗ chuyển tiếp bán thấm ti thể). Đây là một ‘lồng kênh’ không chuyên biệt, được cấu thành bởi một phức bộ nhiều protein nhưng cụ thể cấu trúc vẫn còn chưa được biết. Trong điều kiện ti thể bị đe dọa bởi sự gia tăng nồng độ của Ca2+, MPTP sẽ mở và dòng Ca2+ sẽ ồ ạt đi ra. Chính vì lý do này, người ta thấy MPTP đóng vai trò rất quan trọng trong việc điều biến nồng độ Ca2+ ti thể và cả nội bào. Cần lưu ý rằng, dòng Ca2+ đi vào chất nền ti thể cũng kích thích mở MPTP bởi vì nó có hiện diện vị trí gắn cho Ca2+ (bị ức chế cạnh tranh bởi Mg2+, Sr2+ và Mn2+). Ngoài ra, pH, adenine nucleotide, gốc tự do và điện thế màng ti thể cũng điều hòa hoạt động của MPTP.

Kênh anion phụ thuộc điện thế VDAC, Adenine nucleotide translocase (ANT) và cyclophilin D (CypD) điều chỉnh độ nhạy của MPTP đối với Ca2+. Sự tổ chức phức hợp VDAC-ANT-CypD trong túi liposome phosphatidylcholine chỉ ra rằng phức hợp có thể tạo thành kênh nhạy cảm CsA phụ thuộc Ca2+, có cấu trúc tương đồng với MPTP. Các bằng chứng gần đây lại cho rằng VDAC có vai trò quan trọng hơn trong việc  hình thành sự liên lạc giữa màng ti thể và ER, đóng vai trò chuyển Ca2+ từ ER vào chất nền ti thể.

Sự bất hoạt của ANT và CypD bởi thuốc như bongkrekic acid và cyclosporine-A giảm sự nhạy cảm của MPTP, gây tăng quá mức Ca2+ và Pi cho chúng ta thấy rằng chúng đóng vai trò quan trọng hơn trong việc điều hòa dòng Ca2+. Năm 2009, người ta lại thấy rằng 2 thành phần này có trong thành phần của MPTP.

Ion calcium và chức năng ti thể

Tương tác giữa ti thể và ER

Các thử nghiệm tái đánh giá kênh tải Ca2+ đã xác nhận rằng sự thu giữ Ca2+ của ti thể có thể điều  biến các sự kiện của tế bào như quá trình chuyển hóa kị khí, tín hiệu khuếch tán của Ca2+ và gây ra apoptosis (xem thêm chương lộ trình tín hiệu).

Vào những năm 60 của thế kỉ trước, người ta đã xác định được 3 enzyme chuyển hóa chính được hoạt hóa bởi Ca2+ là pyruvate/α-ketoglutarate/isocitrate dehydrogenase. Đối với trường hợp của pyruvate dehydrogenase, giai đoạn khử phosphate phụ thuộc vào Ca2+, hai enzyme còn lại được hoạt hóa do gắn Ca2+ vào phức hợp.

Hàng loạt các nghiên cứu thực nghiệm trong suốt nữa thế kỉ qua đã xác định chính xác có sự liên hệ giữa màng của ti thể và ER. Sự thay đổi nồng độ Ca2+ giữa hai cấu trúc này phụ thuộc vào kênh VDAC, InSP3R, GRP75 (glucose-regulated protein 75),…

Hình 39.10: Ca2+ là phân tử điều hòa quan trọng hoạt động của ti thể. (a) Calcium ti thể giúp ti thể hoạt động và điều hòa tín hiệu Ca2+ ở bào tương.

Sự tổng hợp ATP và nồng độ Ca2+ ti thể

Nồng độ Ca2+ trong bào tương gia tăng liên hợp với quá trình tiêu thụ năng lượng trong bào tương (sự co cơ, sự tiết,…) dẫn đến việc gia tăng tổng hợp ATP cần thiết. Người ta đã xác định được rằng, nồng độ ATP trong ti thể phụ thuộc rất chặt chẽ vào sự gia tăng của Ca2+ ti thể.

Cân bằng Ca2+/ROS

Ti thể là nguồn cung cấp ROS chính bên trong tế bào. Qua chuỗi truyền điện tử, oxygen phân tử được chuyển thành nước và một phần thành các gốc superoxide tự do ở phức hợp I và III. Coenzyme Q ở phức hợp III và cytochrome c ở phức hợp IV cũng rất quan trọng trong việc điều biến sản sinh ra các gốc tự do. Các matrix dehydrogenase như α-ketoglutarate dehydrogenase (KGDHC), succinate dehydrogenase (SDH), aconitase và mitochondrial monoamine oxidase (MAOA và MAOB), các enzyme liên quan tới chuyển hóa của serotonin, norepinephrine và dopamine đều liên quan tới việc sản xuất gốc tự do. Ti thể cũng có nhiều hệ thống bảo vệ trước tác động của ROS và khử độc. Trong những năm gần đây, người ta tìm thấy nhiều bằng chứng dẫn tới giả thuyết rằng các ROS nội sinh không nhất thiết có ý nghĩa trình bày như là các sản phẩm nguy hiểm mà chúng có thể đóng vai trò là phân tử điều biến các dòng thác lộ trình tín hiệu khác nhau.

Hình 39.11: Sự kích hoạt Ca2+ bởi quá trình phosphoryl hóa oxy hóa và sự sản xuất ROS. Nồng độ Ca2+ ti thể tăng sẽ kích hoạt các enzyme của chu trình TCA (tricarbossilic acid) và gia tăng sản xuất ROS. Superoxide được tạo ra bởi phức hợp chuỗi hô hấp nội bào (chủ yếu là phức hợp I và III, có đánh dấu bằng ngôi sao) dưới sự xúc tác của MnSOD hoặc Cu/ZnSOD. OMM  outer mitochondrial membrane,  IMS   intermem-brane mitochondrial space,  IMM  inner mitochondrial membrane,  VDAC  voltage-dependent anion channel,  RaM   rapid mode of uptake,  MCU  mitochondrial calcium uniporter,  MPTP  mitochondrial permeability transition pore,  UCPs uncoupling proteins,  InsP3R  and  RyR   InsP3 và  Ryanodine  receptors.

Gốc tự do chính được sản xuất trong cơ thể là anion superoxide, nó có khả năng phản ứng rất nhanh với nhiều phân tử (ví dụ với NO để tạo ONOO-, gây nitrate  hóa protein tại tiểu phân tyrosine và phá hủy chức năng của nó). Superoxide cũng tự động hình thành H2O2. Thông thường thì H2O2 sẽ biến thành nước bởi sự xúc tác của catalase hoặc GSH-peroxidase (và được ‘xử lý bởi GSH, một tripeptide có chứa cysteine) hoặc bởi thioredoxin (TR) – một protein có chứa cầu disulfide. NADPH-dependent GSH- và TR- reductase sau đó tái thiết lập thể GSH và TR chưa bị oxy hóa. Tuy nhiên, H2O2 có thể còn phản ứng với ion kim loại (như Fe2+ và Cu+) để hình thành gốc tự do hydroxyl bởi phản ứng Fenton.

Ở điều kiện bình thường, chuỗi truyền điện tử từ các cơ chất liên quan tới NAD trải qua chuỗi hô hấp sẽ sinh ra rất ít superoxide. Nhưng khi chuỗi truyền điện tử bị gián đoạn, sự ‘tích tụ’ electron ở phức hợp I và coenzyme Q tăng, tăng tạo superoxide (nơi superoxide đáng ra được giải phóng dưới dạng oxygen). Điện thế màng ti thể ở mức cao thuận lợi cho việc tạo ra ROS từ phức hợp I.  Do vậy việc thu nhận Ca2+ bên trong ti thể gây ra sự khử cực nhẹ của bào quan và hoạt hóa các lộ trình chuyển hóa có thể làm tăng tạo ROS. Mặt khác, nồng độ ROS tăng lên cũng góp phần tăng sự nhạy cảm lộ trình tín hiệu của Ca2+ thông qua RyR và InsP3R ở ER.

Từ một số dữ kiện trên, chúng ta có thể thấy rằng sự tương quan giữa Ca2+ và ROS đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì chức năng của tế bào. Các rối loạn chức năng của ti thể có thể làm quá trình suy thoái hoặc sự chết của tế bào xảy ra.

Hình 39.12: Ngoài các chức năng trên, Ca2+ còn gây ra apoptosis tế bào. Ở điều kiện bình thường, Bcl-2 trực tiếp tương tác với InsP3R bằng cách điều hòa và kiểm soát dòng Ca2+ đi ra khỏi ER. Khi tế bào bị tổn thương và bị kích thích liên tục, các protein tiền apoptosis như Bax/Bak tăng cường giải phóng Ca2+ qua trung gian InsP3R và ti thể trở nên nhạy cảm với tình trạng quá tải Ca2+. Sự mở ra của MPTP (mitochondrial permiability transition) và các kênh đặc biệt khác của Bax/Bak cho phép giải phóng cytochrome c và các yếu tố tiền apoptosis khác (như Apaf-1 chẳng hạn). Cyt c lại giải phóng nhiều Ca2+ qua InsP3R nữa do vậy tình trạng quá tải Ca2+ trong ti thể là không thể tránh khỏi. Bcl-2 và Bcl-xL có thể bảo vệ tế bào nhờ vào cơ chế tạo thành các heteropolymer với Bax và Bak và giảm chức năng của chúng.

Sửa lần cuối ngày 26/10/2012 - www.docsachysinh.com  

 Hãy cùng nhau chung tay xây dựng cộng đồng Y sinh học của Việt Nam bằng tri thức khoa học!

 Diễn đàn Đọc sách Y Sinh