Trang chủ www.docsachysinh.com

Ebook online

Đọc sách Y sinh || www.docsachysinh.com || Microworld - Macromind

TỔNG QUAN  HỆ RENIN – ANGIOTENSIN

Phùng Trung Hùng - Nguyễn Phước Long

Giới thiệu chung

Hệ renin-angiotensin (RAS) góp phần đáng kể trong sinh lý bệnh của tình trạng tăng huyết áp, suy tim, nhồi máu cơ tim và tiểu đường do bệnh lý thận. Ngày nay người ta đã hiểu tương đối rõ hệ này và đã vận dụng nhiều phương pháp ức chế hoạt động của nó để chữa bệnh. Chương này sẽ đề cập một số vấn đề từ phương diện hóa sinh, sinh học phân tử cho đến sinh lý của hệ renin-angiotensin để chúng ta có được cái nhìn từ tổng quan đến chi tiết vấn đề này.

Hình 37.1: Tính quyết định của Na⁺ đối với sự cân bằng nước. (a) Nồng độ Na⁺ trong huyết tương là một marker đại diện cho tính ưu trương/nhược trương của dung dịch và cách biểu hiện của tế bào trong một dung dịch. Trương lực được quyết định bởi nồng độ osmol hiệu dụng (effective osmols) được xác định bởi tổng thể tích nước trong cơ thể. Chúng ta có thể hiểu đơn giản hơn khi xét tổng nồng độ Na⁺ thể và anions ngoại bào trong cơ thể riêng lẽ với tổng nồng độ K⁺ nội bào trong cơ thể. Sự cân bằng nước tổng thể được quyết định bởi cơ chế gây khát, thụ cảm thẩm thấu(osmoreception), tái hấp thu Na, sự giải phóng vasopressin,… và nồng độ osmol bình thường vào khoảng 280 mosmol/L. Khi quá trình chuyển hóa nước bị gián đoạn, tổng lượng nước trong cơ thể tăng lên sẽ gây giảm natri máu, dung dịch nhược trương và sự nhiễm độc nước (intoxication) xảy ra. Ngược lại, khi tổng lượng nước trong cơ thể giảm sẽ gây tăng natri máu, dung dịch ưu trương và các quá trình dehydrate hóa xảy ra.(b) Thể tích máu ngoại bào (extracellular blood volume) và áp suất của nó được duy trì bởi tổng nồng độ Na⁺ trong cơ thể, tổng lượng H₂O trong cơ thể, trương lực mạch máu, nhịp tim và thể tích tống máu. Thể tích máu ngoại bào này được xác định bởi tổng cân bằng Na dưới sự kiểm soát của vị giác, baroreceptor (trong cơ chế tác hồi âm kiểm soát huyết áp), thói quen ăn uống, sự tái hấp thu Na⁺, vòng tác hồi vết đặc/cầu thận và các peptide lợi niệu. Sự chuyển hóa Na⁺ bị gián đoạn và tổng lượng Na+ trong cơ thể tăng lên sẽ gây phù và ngược lại.

Các thành phần cấu tạo nên hệ renin-angiotensin

Hình 37.2: Các thành phần của RAS. Các mũi tên lớn biểu thị lộ trình cổ điển và các mũi tên nhạt hơn biểu thị các lộ trình thay đổi.

AngII là peptide angiotensin hoạt động nhất, hoạt động qua thụ thể AT₁ và AT₂ (theo lộ trình tín hiệu của GPCR). Nó được tổng hợp từ angiotensinogen qua hai giai đoạn phân cắt protein (proteolytics). Trước hết, renin được giải phóng ở thận sẽ xúc tác cho phản ứng phân cắt angiotensinogen thành AngI (một decapeptide). Sau đó, khi ACE loại bỏ 2 peptide ở đầu C của AngI để tạo nên AngII.

Ngày nay, quan niệm khi nhìn nhận về RAS đã có nhiều thay đổi. Người ta thấy nhiều phương diện hơn về RAS như nó có thành phần mang tính chất cục bộ (local RAS), các lộ trình tổng hợp AngII thay đổi (không phụ thuộc ACE), sự hình thành và hoạt tính sinh học của các peptide angiotensin khác như III, IV, 1-7 và các thụ thể gắn angiotensin mới (angiotensin subtypes 1,2 và 4, [AT₁, AT₂, AT₄]; Mas). Tất cả các điều trên tham gia vào tất cả sự biệt hóa, tăng trưởng của tế bào, sự phì đại, phản ứng viêm, xơ hóa và apoptosis. Sau đây, chúng ta sẽ lần lược tiềm hiểu các thành phần của hệ renin-angiotensin và tính chất của chúng. 

Renin

Hình 37.3: (A) Minh họa 3 lộ trình sinh lý chính điều hòa sự tiết renin. (B) Cơ chế vết đặc điều hòa sự tiết renin. Sự thay đổi của quá trình đưa NaCl đến vết đặc gây ra một luồng tín hiệu thích hợp đến các tế bào cận tủy thận. Sự giảm nồng độ Na⁺ sẽ gây tăng điều hòa nNOS và COX-2 trong vết đặc để tăng tổng hợp prostaglandins. PGs và catecholamines kích hoạt sự tổng hợp cAMP và từ đó renin được tạo ra ở tế bào cận tủy thận. Tăng vận chuyển NaCl làm giảm nồng độ ATP và tăng nồng độ ADO. ADO sẽ khuếch tán tới tế bào cận tủy thận, bất hoạt AC và sự tạo renin thông qua protein G_i của thụ thể A₁. Sự tăng vận chuyển NaCl trong vết đặc cũng có thể tăng hiện tượng xuất bào của ATP và do vậy có thể gây ra hiện tượng ức chế sự tiết renin trực tiếp qua thụ thể P2Y và hoạt hóa lộ trình G_q-PLC-IP₃-Ca²⁺ ở tế bào cận tủy thận. AngII tuần hoàn cũng có thể bất hoạt sự tiết renin thông qua thụ thể AT₁.

Renin là yếu tố quyết định tiên quyết số lượng AngII sẽ được tạo ra. Nó được tổng hợp, dự trữ và tiết (bởi quá trình xuất bào vào trong hệ tuần hoàn động mạch thận) bởi các tế bào hạt cận tủy thận nằm trên thành của động mạch vào cầu thận.

Hình 37.4: Lộ trình tín hiệu chi tiết về tác động của AngII, Adenosine, ATP, Norepineprine,… lên sự co mạch máu.

Renin là một aspatyl protease(nó phân cắt giữa vị trí amino acid 10 và 11 của angiotensinogen để tạo ra AngI).Dạng ban đầu, preprorenin có 406 amino acids sẽ được chuyển thành prorenin. Prorenin sau đó phân cắt để tạo thành thể hoạt động renin bởi quá trình được xúc tác bởi proconvertase 1 hay cathepsin B (loại bỏ 43 amino acid tại đầu N của nó). Thể hoạt động của renin có 340 amino acids và là một glycoprotein, vị trí hoạt động của renin nằm ở trong khe ở giữa hai thùy tương đồng (homologous lobes) của enzyme.Có một điều cần lưu ý là, sự hoạt hóa không kèm phân cắt protein (nonproteolytic activation) là trung tâm của quá trình hoạt hóa RAS cục bộ (local/tissue RAS), quá trình này xảy ra khi prorenin gắn vào thụ thể prorenin/renin, gây biến đổi cấu trúc của proreninkhiến nó không gấp nếp và do vậy để lộ vị trí xúc tác của enzyme. Cả renin và prorenin đều được dự trữ trong các tế bào cận tủy thận và khi được giải phóng, chúng sẽ tuần hoàn trong máu. Nồng độ của prorenin tuần hoàn cao gấp 10 lần renin. Điều cần lưu ý thêm ở mục này đó là thời gian bán hủy của renin chỉ có khoảng 15 phút.

Hình 37.5: Sự hoạt hóa prorenin và sự ức chế bởi các yếu tố dược lý của renin.

Kiểm soát sự chế tiết renin

Hình 37.6: AngII và/hoặc các một số quá trình trao đổi chất chính.

Sự chế tiết renin từ tế bào cận tủy thận được điều hòa chủ yếu bởi 3 lộ trình:

-          Lộ trình vết đặc (macula densa): Vết đặc là các tế bào biểu mô trụ đặc biệt nằm cạnh sát các tế bào cận tủy thận. Khi sự tái hấp thu NaCl của vết đặc bị thay đổi sẽ sinh ra một luồng tín hiệu hóa học điều hòa sự tiết renin. Cụ thể, tăng dòng NaCl qua vết đặc sẽ ức chế tiết renin và ngược lại, giảm NaCl qua vết đặc sẽ kích hoạt tiết renin.

ATP, adenosine và prostaglandins điều biến lộ trình tín hiệu này:

o   ATP và adenosine được tiết ra khi các kênh tải NaCl tăng lượng ATP tác động lên thụ thể P2Y để ức chế sự tiết renin. Khi adenosine tác động thông qua thụ thể A1, nó cũng ức chế sự tiết renin.

o   Prostaglandins (PGE2, PGI2) được giải phóng khi các kênh giảm tải NaCl và kích hoạt sự giải phóng renin thông qua quá trình tăng hình thành cAMP. Sự tổng hợp prostaglandins được kích hoạt bởi COX-2. Lưu ý là cả COX-2 và nNOS tham gia vào cơ chế tiết renin của vết đặc.Khi chế độ ăn uống quá thiếu Na⁺, sự biểu hiện của COX-2 và nNOS sẽ bị quá điều hòa (upregulated). Nhưng nếu một trong hai phân tử trên bị ức chế, nó sẽ ức chế sự tiết renin. Lộ trình nNOS/NO có thể tăng sự biểu hiện của COX-2, điều này phát sinh khi chế độ ăn uống có nồng độ Na⁺ thấp, tuy nhiên sự tồn tại của COX-2 ở vết đặc lại không làm giảm biểu hiện của nNOS (khi thử nghiệm trên chuột). Điều này gợi ý rằng có các cơ chế khác bù trừ cho nNOS trong sự điều hòa của COX-2.

Sự điều hòa theo lộ trình tín hiệu của vết đặc phụ thuộc nhiều vào nồng độ của Cl^- trong lòng ống hơn là Na⁺. NaCl vận chuyển vào trong vết đặc qua trung gian bởi kênh đồng vận chuyển Na⁺-K⁺-2Cl^- và nồng độ bán tối đa (half-maximal concentrations) của Na⁺ và Cl^- để có thể được vận chuyển qua kênh đồng vận chuyển lần lượt là 2-3 và 40 mEq/L. Trên thực tế, nồng độ Na⁺ trong lòng ống tại vết đặc thường cao hơn rất nhiều nồng độ cần thiết do vậy sự biến đổi sinh lý nồng độ Na⁺ tại vết đặc có ít tác động lên sự giải phóng renin. Tuy nhiên, sự thay đổi nồng độ sinh lý của Cl^- trong khoảng từ 20-60 mEq/L ở vết đặc, do vậy nó mới thực sự tác động có ý nghĩa trong sự tiết renin ở vết đặc.

-          Lộ trình thụ thể áp suất nội thận (intrarenal baroreceptor): Sự tăng hay giảm huyết áp hoặc áp suất tưới máu thận (renal perfusion pressure) ở tiền mạch cầu thận (preglomerular vessel)có thể bất hoạt hay kích thích sự tiết renin. Khi áp suất trong thành động mạch đến giảm thì nó sẽ tạo ra một kích thích trực tiếp đến sự tiết renin. Tuy nhiên, sự giải phóng prostaglandins thận và sự kết hợp của 2 yếu tố hóa – cơ học  thông qua kênh ion hoạt hóa bởi sức căng cũng có thể đóng vai trò trung gian trong lộ trình tín hiệu này.

Hình 37.7: Cấu trúc nephron cận tủy và hệ thống cấp máu của chúng.

-          Lộ trình thụ thể adrenergic β1: Cơ chế điều hòa này hoạt động qua trung gian sự giải phóng của norepinephrine thông qua các thần kinh giao cảm hậu hạch (postganglionic sympathetic nerves), nó tác động lên thụ thể β1 trên các tế bào cận tủy thận để tăng sự tiết renin.

Hình 37.8: Các hoạt động phụ thuộc/không phụ thuộc AngII của prorenin.

Từ 3 cơ chế trên ta có thể thấy rằng sự tiết renin dẫn đến tăng sự hình thành AngII. Đến lượt mình, AngII kích hoạt thụ thể AT1 trên tế bào cận tủy thận để ức chế sự tiết renin (người ta gọi là hiện tượng tác hồi âm vòng ngắn). AngII làm tăng máu động mạch thông qua thụ thể AT₁ và quá trình này ức chế sự tiết renin như sau:

-          Hoạt hóa thụ thể áp suất ở áp suất cao do vậy làm giảm trương lực giao cảm thận.

-          Tăng áp suất ở mạch tiền cầu thận.

-          Giảm tái hấp thu NaCl ở ống lượn gần (áp suất thải Na⁺, pressure natriuresis) sẽ làm tăng sự vận chuyển NaCl đến vết đặc.

Sự bất hoạt sự tiết renin thông qua sự tăng áp suất máu cảm ứng thông qua AngII còn được gọi là vòng tác hồi âm vòng dài.

Các lộ trình sinh lý điều hòa sự tiết renin đều có liên quan đến áp suất máu, chế độ muối đưa vào và các tác nhân dược lý,… Vòng lợi tiểu (loop diuretics) hoạt hóa sự tết renin vì giảm áp lực động mạch do ngăn chặn được sự tái hấp thu NaCl ở vết đặc. Các thuốc thuộc nhóm NSAID ức chế sự tổng hợp prostaglandin và do vậy giảm tiết renin. Các chất bất hoạt ACE, khóa thụ thể angiotensin (ARBs) và chất ức chế renin đều làm gián đoạn cả 2 cơ chế tác hồi âm và vì vậy tăng tiết renin. Sự gia tăng cAMP ở tế bào cận tủy thận cũng kích hoạt renin.

Hình 37.9: Vị trí tương đối của vết đặc và tế bào hạt.

Angiotensinogen

Cơ chất của renin là angiotensinogen, một glycoprotein hình cầu có khối lượng phân tử từ 55000 đến 60000 kDA. AngI là dạng bị cắt bớt amino acid ở đầu N của angiotensinogen. Ở loài người, angiotensinogen có chứa 452 amino acids và được tổng hợp từ preangiotensinogen, có chứa 24 đến 33 amino acid thuộc chuỗi peptide tín hiệu. Angiotensinogen được tổng hợp và tiết chủ yếu bởi tế bào gan mặc dù yếu tố phiên mã gene của nó cũng được tìm thấy trong tế bào não, tế bào mỡ và thận. Sự tổng hợp angiotensinogen được kích hoạt bởi phản ứng viêm, insulin, estrogens, glucocorticoids, hormone tuyến giáp và AngII. Trong giai đoạn mang thai của nữ giới, nồng độ angiotensin huyết tương tăng lên gấp vài lần kèm theo quá trình tăng nồng độ estrogen.

Hình 37.10: Công thức peptide của một số loại Angiotensin chính.

Nồng độ angiotensinogen tuần hoàn xấp xỉ mức cân bằng với hằng số K_m của renin đối với cơ chất của nó (khoảng 1 µM). Do vậy, mức tổng hợp AngII và huyết áp đều bị tác động bởi sự thay đổi nồng độ của angiotensinogen. Ví dụ, chuột thí nghiệm mất khả năng tổng hợp angiotensinogen bị huyết áp thấp và điều này có mối quan hệ tới số lượng gene tổng hợp angiotensinogen, nồng độ angiotensinogen trong huyết tương và huyết áp động mạch. Phương pháp tránh thai bằng đường uống chứa estrogen tăng nồng độ angiotensinogen tuần hoàn và do vậy có thể gây tăng huyết áp. Đột biến thay thế 1 cặp nu gene mã hóa cho angiotensinogen (biến methionine hay threonine ở vị trí 235 của angiotensinogen) làm tăng nồng độ angiotensinogen có liên quan đặc biệt tới tình trạng cao huyết áp chu sinh.

Hình 37.11: Minh họa sơ bộ các cấu trúc tham gia tổng hợp AngII.

Angiotensin-Converting Enzyme (ACE, Kininase II, Dipeptidyl Carboxypeptidase)

Hình 37.12: So sánh tác động của ACE và ACE2.

ACE là một ectoenzyme (enzyme ngoại bào) có bản chất là glycoprotein với khối lượng phân tử khoảng 170000 kDa. ACE ở người có chứa 1277 amino acid và có 2 domain tương đồng, mỗi domain có chứa một vị trí xúc tác và một vùng gắn Zn2+. ACE cũng có một domain đầu N của chuỗi amino acid lớn ở ngoại bào, một domain đầu C của chuỗi amino acid ngắn ở nội bào và vùng kị nước 17 amino acid neo enzyme vào màng tế bào. ACE có khả năng cắt không chuyên biệt một dipeptide bất kì trên chuỗi amino acid từ cơ chất. Các cơ chất thích hợp của nó thường phải có một nhóm carboxyl tự do ở đầu C của chuỗi và không có proline ở vị trí áp chót, do vậy nó không thể phân giải AngII (có proline ở vị trí số 7). ACE thực chất là một kininase II, một enzyme có khả năng bất hoạt bradykinin và các peptide giãn mạch khác. Mặc dù sự chuyển đổi AngI và AngII xảy ra từ từ trong tế bào chất, quá trình trao đổi chất xảy ra rất nhanh trong cơ thể là do có sự hiện diện của ACE trên bề của tế bào biểu mô ở phía lòng ống của hệ mạch.

Hình 37.13: Dòng tác lộ trình tín hiệu của Ang và mối tương tác của hệ thụ thể AT₁ và AT_(1-7). ACE2 thủy phân AngI để tạo thành Ang_(1-7). ACE cũng chuyển Ang(1-7) thành Ang(1-5). Ngoài ra, Ang(1-12) cũng có thể được tạo ra từ quá trình phân cắt Angiotensinogen. Ang(1-7) có thể giảm bớt phản ứng viêm và tác động xơ hóa của lộ trình AngII-AT₁ vì nó có khả năng bất hoạt lộ trình MAPKK, COX2 và các yếu tố tiền viêm khác.

Gene mã hóa ACE có hiện tượng đột biến thêm/bớt đa hình(insertion/deletion polymorphism, còn gọi là indel) ở intron 16. Điều này giải thích tại sao có tới 47%  trường hợp có sự khác nhau vềbiểu hiện kiểu hình của ACE trong huyết thanh. Sự mất allele (deletion allele) có liên quan tới hiện tượng gia tăng nồng độ ACE trong huyết thanh và tăng chuyển hóa bradykinin có thể là một yếu tố nguy cơ đối với các rối loạn tăng huyết áp, phì đại cơ tim, xơ vữa mạch máu và tiểu đường do bệnh lý thận.

Angiotensin-Converting Enzyme 2

Có 2 nhóm carboxypeptidase liên quan ACE được phát hiện độc lập và ngày nay được gọi là ACE2. ACE2 ở người có 805 amino acid và một trình tự tín hiệu giả định ngắn. ACE2 có chứa một domain xúc tác có độ tương đồng là 42% với domain xúc tác của ACE. ACE2 loại bỏ một amino acid từ đầu C để chuyển AngI thành Ang(1-9) và AngII thành Ang(1-7). AngII là cơ chất “được ưa thích” của ACE2, có ái lực gấp 400 lần so với AngI. Ý nghĩa sinh lý của ACE2 cho đến nay vẫn còn chưa được biết đầy đủ. tuy nhiên, nó có thể có cơ chế điều hòa đối nghịch lại với ACE. Vì ACE2 điều hòa nồng độ của AngII và giới hạn tác động của nó bằng cách chuyển AngII thành Ang(1-7). Ang(1-7) gắn vào thụ thể Mas và sinh ra bradykinin - phân tử gây giãn mạch và đáp ứng chống tăng sinh, ngoài ra nó còn có thể tạo ra NO và PGI2. Ở động vật có vú, giảm biểu hiện ACE2 có liên quan đến rối loạn cao huyết áp, giảm co cơ tim và tăng nồng độ AngII. Quá biểu hiện gene mã hóa ACE2 sẽ ngăn chặn tình trạng phì đại cơ tim do tác động của AngII ở các con chuột thí nghiệm bị cao huyết áp. ACE cũng đóng vai trò như một thụ thể của coronavirus SARS.

Angiotensin Peptides

Hình 37.14: Vị trí giải phẫu của OVLT, PSO và AP.

Khi AngI được bài tiết vào tĩnh mạch, chúng nhanh chóng chuyển thành AngII, lượng AngI chỉ bằng 1% lượng AngII có trong cơ trơn, tim và vỏthượng thận.  AngIII được tạo thành từ AngII qua tác động của aminopeptidase hay từ Ang(2-10) nhờ ACE. AngII và AngIII đều có vai trò và khả năng kích thích tiết aldosterone như nhau nhưng AngIII chỉ có khả năng tăng huyết áp bằng 25% khả năng của AngII và khả năng kích thích tủy thượng thận cũng chỉ bằng 10% của AngII.

Ang(1-7) được tạo thành bởi rất nhiều con đường (AngI chuyển thành Ang(1-7) nhờ vào endopeptidase, AngII chuyển thành Ang(1-7) thông qua tác động của prolylcarboxypeptidase (Ferrario et al., 1997)). ACE2 chuyển AngI thành Ang(1-9), chuyển AngII thành Ang(1-7) và đồng thời xúc tác quá trình chuyển hóa qua lại giữa Ang(1-9) và Ang(1-7). Theo các nghiên cứu trên động vật, ta nhận thấy Ang(1-7) có tác động ngược với AngII: chúng gây giãn mạch, điều khiển quá trình tạo NO, giúp bradykinin có khả năng gây giãn mạch, ngăn chặn sự hoạt hóa ERK1/2 bởi AngII; nó ngăn tái tạo mạch, ức chế tăng sinh và chống tạo thành huyết khối. Chúng có vai trò bảo vệ tim trong bệnh thiếu máu cơ tim cục bộ và suy tim. Hoạt động của Ang(1-7) được điều hòa bởi thụ thể Mas. Tiền gene gây ung thư Mas mã hóa cho GPCR đơn độc (orphan G protein–coupled receptor). Năm 1997, Ferrario và cộng sự nhận ra rằng Ang(1-7) có tác dụng cân bằng hoạt động của AngII dựa vào tỉ số hoạt động của ACE-AngII/ACE2-Ang(1–7). ACE inhibitors tăng nồng độ của Ang(1-7) trong bào tương và mô bởi 2 nguyên nhân: (1) Nồng độ AngI tăng lên nhưng chúng không tham gia vào quá trình tạo thành Ang II, (2) ACE  góp phần vào độ thanh thải huyết tương của Ang(1-7). Thụ thể AT₁ bị khóa làm tăng lượng AngII chuyển thành Ang(1-7) nhờ vào ACE2.

Hình 37.15: RAS và các lộ trình tín hiệu cơ bản.

Angiotensin IV (AngIV) hay còn gọi là Ang(3-8) được tạo thành từ AngIII thông qua sự xúc tác của aminopeptidase M và có ảnh hưởng đến trí nhớ và nhận thức. Chức năng của AngIV được điều hòa bởi thụ thể AT₄ (có chức năng như là insulin-regulated amino peptidases, IRAPs). AngIV bám vào thụ thể AT₄, làm cho IRAP không còn chức năng hoạt hóa, qua đó tích tụ các neuropeptide có liên quan đến khả năng ghi nhớ. AngIV còn có vai trò trong quá trình giãn mạch máu thận, gây đào thải natri qua nước tiểu (natriuresis), quá trình biệt hóa thần kinh, sự phì đại (hypotrophy), quá trình viêm và quá trình tái cấu trúc chất nền ngoại bào. Người ta tạo ra những chất tương tự AngIV trong chữa trị Alzheimer’s và chấn thương đầu thông qua khả năng điều trị quá trình nhận thức của chúng.

Angiotensinases

Nhóm này bao gồm các aminopeptidase, endopeptidase, carboxypeptidase và các peptidase khác có khả năng phân giải và bất hoạt peptides angiotensin. Cần lưu ý là không có enzyme nào có tác động đặc hiệu.

Các loại thụ thể của Angiotensin

AngII và AngIII gắn kết với thụ thể AT₁ (359 amino acid) và AT₂ (363 amino acid), hai thụ thể có lộ trình thông qua GPCRs. Điều thú vị là thụ thể AT₁ có ái lực với losartan cao hơn gấp 10000 so với thụ thể AT₂.Hai thụ thể có 34% trình tự tương đồng.

Hầu hết các tác dụng ính học được biết cho tới nay của AngII là qua trung gian của thụ thể AT₁. Gene mã hóa cho thụ thể AT₁ có một hiện tượng đa hình (sự chuyển A thành C ở vị trí thứ 1166) sẽ liên quan tới tình trạng cao huyết áp, bệnh lý phì đại cơ tim và chứng hẹp động mạch vành. Hơn nữa, thể allele C liên hợp với ACE mất allele (synergize) sẽ tăng yếu tố nguy cơ tới bệnh lý mạch vành. Chứng preeclampsia (toxemia) có liên quan tới một tự kháng thể (agonistic auto-antibody) agonist đối kháng với thụ thể AT₁.

Hình 37.16: Các lộ trình được đề nghị để tăng tổng hợp angiotensin IV và angiotensin(3-7).

Chức năng của thụ thể AT₂ chưa được biết nhiều lắm, nhưng chúng có thể làm ngang bằng (counterbalance) nhiều chức năng của thụ thể AT₁ vì nó có tác dụng chống tăng sinh, proapoptotic, giãn mạch, yếu tố lợi niệu và chống tăng huyết áp.

Thụ thể AT₂ có ở nhiều loại mô trong giai đoạn phôi thai, nhưng bị giới hạn lại ở người lớn. Mặc dù thụ thể AT₂ được xem như là một thụ thể bảo vệ hệ tim mạch, sự quá biểu hiện và hoạt hóa của nó được cho là góp phần làm phì tại cơ tim và xơ hóa tim. Sự biểu hiện của thụ thể AT₂ bị quá điều hòa trong các tình trạng bệnh tim mạch, bao gồm suy tim, xơ hóa tim, thiếu máu cục bộ cơ tim,… Tuy nhiên, ý nghĩa thật sự của việc tăng biểu hiện thụ thể AT₂ vẫn còn chưa biết rõ.

Thụ thể Mas liên quan đến tác động của Ang(1-7), có chức năng trong cơ chế gây giãn mạch và chống tăng sinh. Trong nghiên cứu, các con chuột thí nghiệm mất gene mã hóa Mas có biểu hiện rối loạn chức năng tim.

Thụ thể AT₄ (IRAP) là trung gian hoạt động của AngIV. Thụ thể này là một protein xuyên màng đơn gồm 1025 amino acid và cùng tồn tại với GLUT4. Thụ thể AT₄được xác nhận là tồn tại ở nhiều loại mô, như mô tim, mạch máu, vỏ thượng thận và vùng não xử lý chức năng cảm giác và vận động.

Sự gắn kết của Angiotensin – thụ thể và các phân tử tác hiệu

Thụ thể AT₁ hoạt hóa một lượng lớn các hệ thống truyền tin, tạo ra nhiều loại tác động đến các loại tế bào khác nhau để sinh ra các đáp ứng sơ cấp và thứ cấp. Thụ thể AT₁ gắn kết với một số GPCR như G_q, G_12/13 và G_i. Trong hầu hết các loại tế bào, thụ thể AT₁ gắn kết với protein G_q để hoạt hóa lộ trình PLCβ-IP₃-Ca²⁺. Sau đó, như một sự hoạt hóa thứ cấp, các yếu tố truyền tin khác như PKC, PLA₂ và PLD hoạt động,eicosanoid được tạo ra và kích hoạt hiện tượng hoạt hóa phụ thuộc Ca²⁺, hoạt hóa  lộ trình MAP kinase và hoạt hóa phụ thuộc Ca²⁺-calmodulin của NOS cũng có thể xảy ra.

Sự hoạt hóa protein G_i có thể xảy ra, làm giảm hoạt tính của AC và giảm nồng độ cAMP.Mặt khác, cũng có bằng chứng cho thấy có sự bắt chéo lộ trình Gq " Gs, như sự hoạt hóa lộ trình AT1-G_q-PLC có thể tăng cường sự sản xuất cAMP. Tiểu đơn vị βγ của G_i và sự kích hoạt protein G_12/13 hoạt hóa tyrosine kinase, hoạt hóa protein G nhỏ (như Rho chẳng hạn). Sau cùng, lộ trình JAK/STAT có thể được hoạt hóa và nhiều yếu tố điều hòa quá trình phiên mã cũng được tạo ra.

Bằng các cơ chế này, ta thấy rằng angiotensin có tác động tới sự biểu hiện của các gene liên quan đến sự tăng trưởng của tế bào và sự tổng hợp các thành phần của chất nền ngoại bào. Thụ thể AT₁ cũng kích hoạt hoạt động của NADH/NADPH oxidase để sinh ra ROS. ROS có thể góp phần vào các tác dụng hóa sinh học (sự hoạt hóa của MAPK, tyrosine kinase và phosphatase; sự bất hoạt NO và sự biểu hiện của các monocyte chemoattractant protein-1) và tác dụng sinh lý (hiệu ứng cấp tính lên chức năng thận, hiệu ứng mạn tính lên huyết áp, sự phì đại cơ tim và phản ứng viêm,…).

Hình 37.17:  Sự liên quan giữa các yếu tố ảnh hưởng đến huyết áp.

Người ta còn chưa biết nhiều về thụ thể AT₂. Tín hiệu từ thụ thể AT₂ có thể có hoặc không phụ thuộc vào lộ trình tín hiệu của protein G. Kết quả của sự hoạt hóa thụ thể AT₂ bao gồm sự hoạt hóa của phosphoprotein phosphatase, kênh K⁺, sự tổng hợp NO và cGMP, sự tổng hợp bradykinin và sự bất hoạt chức năng của kênh Ca²⁺. Thụ thể AT₂ cũngcó thể tham gia vào nhiều hoạt động sinh học cơ hữu trong cơ thể.

Sự quá biểu hiện của thụ thể AT₂cũng được cho rằng có liên quan đến sự tổng hợp NO ở tế bào cơ trơn mạch máu và sự phì đại tế bào cơ tim thông qua các hoạt tính nội tại của thụ thể AT₂ không phụ thuộc vào sự gắn kết với angiotensin. Một số các báo cáo cũng ghi nhận, sự đồng oligomer hóa thụ thể AT₂ cũng gây ra hiện tượng apoptosis,…

Chức năng và tác dụng của hệ renin-angiotensin

Các tác dụng chính của AngII trên hệ tim mạch bao gồm:

-          Đáp ứng tăng áp nhanh.

-          Đáp ứng tăng áp chậm.

-          Sự phì đại và tái cấu trúc tế bào tim và mạch.

Sự gia tăng nồng độ AngII trong huyết tương một cách vừa phải vẫn có thể làm tăng huyết áp đáng kể. Về mặt nồng độ hiệu dụng, AngII có tác động mạnh gấp 40 lần NE. EC₅₀ của AngII để có thể tăng huyết áp là khoảng 0.3 nM. Khi tiêm AngII qua đường tĩnh mạch, huyết áp hệ thống sẽ tăng lên chỉ trong vài giây, đạt định nhanh và trở về mức bình thường trong vài phút.Hiện tượng đáp ứng nhanh này của AngII là kết quả của sự tăng tổng sức cản ngoại vi nhanh chóng (một đáp ứng giúp duy trì áp suất trong lòng mạch) trong trường hợp hạ huyết áp hay mất máu, giãn mạch,… Mặc dù AngII tăng lực co cơ tim một cách trực tiếp (thông qua khả năng mở kênh Ca²⁺ phụ thuộc điện thế ở tế bào cơ tim) và tăng nhịp tim không trực tiếp (thông qua trương lực giao cảm, tăng dẫn truyền thần kinh adrenergic và giải phóng catecholamine), sự gia tăng nhanh chóng của huyết áp hoạt hóa phản xạ thụ thể áp suất, do vậy làm giảm trương lực giao cảm và tăng trương lực dây thần kinh số X. Do vậy, trong các tình trạng sinh lý, AngII có thể tăng, giảm hoặc không thay đổi lực co cơ, nhịp tim và cung lượng tim. Từ đó ta có thể thấy rằng, xét cho cùng, sự thay đổi cung lượng tim cũng góp phần nhỏ trong đáp ứng tăng huyết áp nhanh tạo ra bởi AngII.

AngII cũng có thể gây ra các đáp ứng chậmgiúp ổn định áp suất máu động mạch trong thời gian dài, có khi vài ngày mới đạt hiệu quả. Hiện tượng đáp ứng chậm này có nền tảng từ sự giảm chức năng bài tiết của thận, làm đường cong áp suất thận-đào thải natri bị lệch sang phải. AngII kích hoạt tổng hợp endothelin-1 và các anion superoxide, các thành phần sau đó cũng tham gia vào quá trình này. Khi đề cập sâu hơn về tác dụng tăng huyết áp động mạch, người ta cũng biết là AngII kích hoạt hiện tượng tái cấu trúc (remodeling) hệ tim mạch, gây ra sự phì đại của tế bào mạch máu và tế bào tim, tăng sự tổng hợp và lắng động collagen bởi các nguyên bào sợi cơ tim.

Hình 37.18: Tổng thể 3 cơ chế tác động chính của AngII và cơ chế của nó.

Hiện tượng đáp ứng nhanh

Co mạch trực tiếp

AngII co các tiểu động mạch tiền mao mạch (precapillary arterioles) và các tiểu tĩnh mạch hậu mao mạch (postcapillary) thông qua thụ thể AT1 ở trên tế bào cơ trơn và hoạt hóa lộ trình tín hiệu G_q-PLC-IP3-Ca²⁺. AngII có nhiều mức tác dụng lên các loại tế bào mạch máu khác nhau. Nó là chất co mạch mạnh nhất ở thận và yếu hơn một chút ở các mạch máu tạng. Sự co mạch do AngII có mức độ thấp nhất ở mạch máu não, yếu hơncả ở phổi và cơ bám xương. Tuy nhiên, nồng độ AngII tuần hoàn cao có thể làm giảm dòng máu não và mạch vành.

Sự tăng dẫn truyền thần kinh noradrenergic ngoại biên

AngII tăng tiết norepinephrine từ các đầu tận của hệ thần kinh giao cảm bằng cách ức chế quá trình tái hấp thu norepinephrine vào lại đầu tận thần kinh và bởi nó tăng cường đáp ứng của mạch máu đối với NE. Lưu ý thêm, nồng độ AngII cao sẽ hoạt hóa trực tiếp các tế bào hạch.

Hình 37.19: Đường cong áp suất thận – đào thải Natri: Tác dụng của Na⁺ lên sự tiết renin và huyết áp. Sự bất hoạt hệ thống renin-angiotensin sẽ gây ra hiện tượng tụt huyết áp ở người thiếu hụt Na⁺.

Tác động lên hệ thần kinh trung ương

Một lượng nhỏ AngII được đưa vào động mạch ở cột sống làm tăng huyết áp động mạch này nhờ vào sự tăng hiệu ứng giao cảm của hormone trên các nhân quanh tĩnh mạch (circumventricular nuclei) không được bảo vệ bởi hành rào máu não. Ví dụ như ở vùng sau, cơ quan dưới trụ não (subfornical organ), cơ quan chứa đựng mạch máu của phiến tận cùng (organum vasculosum of the lamina terminalis, điều hòa áp suất thẩm thấu của máu). AngII cũng làm giảm sự giáng cấp qua trung gian baroreceptor của hệ giao cảm qua đó làm tăng huyết áp động mạch. AngII được tạo ra từ máu và trong não (có vai trò như một neurotransmitter) đều ảnh hường đến hệ thần kinh trung ương. Não chứa tất cả thành phần cấu tạo nên RAS. Nói sâu hơn về hiện tượng tăng trương lực giao cảm, AngII còn làm tuyến yên sau (neurohypophysis) tăng tiết vasopressin.  

Sự giải phóng catecholamine từ tủy thượng thận

AngII kích hoạt sự giải phóng catecholamine từ tủy thượng thận bởi vì nó khử cực tế bào chromaffin.

Hiện tượng đáp ứng chậm

Tới chức năng của thận

AngII ảnh hưởng tới chức năng của thận rất rõ rệt, nó làm giảm sự bài tiết Na⁺ và nước và tăng sự bài tiết K⁺. Tác dụng tổng thể của AngII ở thận là làm cho đường cong áp suất thận-đào thải Natri lệch sang bên phải.

Tác dụng trực tiếp của AngII lên sự tái hấp thu Na⁺ ở ống thận

Hình 37.20: Các yếu tố bất hoạt RAS. ACE-I (angiotensin-converting enzyme inhibitor), ARB (angiotensin receptor blocker), DRI (direct renin inhibitor).

AngII dù ở nồng độ rất thấp cũng kích hoạt sự chuyển đổi Na⁺/H⁺ ở ống lượn gần do vậy tăng sự tái hấp thu Na⁺, Cl^- và HCO₃^-. Có khoảng 20-30% lượng bicarbonate được điều khiển bởi nephron chịu tác động theo cơ chế này. AngII cũng tăng biểu hiện của kênh đồng vận chuyển Na⁺-glucose ở ống lượn gần. Một nghịch lý là, ở nồng độ cao AngII lại ức chế kênh vận chuyển Na⁺ ở ống lượn gần. AngII cũng trực tiếp kích hoạt kênh đồng vận chuyển Na⁺-K⁺-2Cl^- ở đoạn dày cành lên quai Henle. Ống lượn gần tiết angiotensinogen và ống nối (connecting tubule, theo cách phân chia của một số tài liệu, nối ống lượn xa và ống góp vỏ, tuy nhiên về mặt phôi thai người ta thấy rằng nó thuộc về nephron, phát triển từ nhú niệu quản) giải phóng renin, do vậy RAS cận tiết có thể góp phần vào sự tái hấp thu Na⁺.

Sự giải phóng Aldosterone từ vỏ thượng thận

AngII kích hoạt tế bào zona glomerulosa (nằm ngoài cùng) ở vỏ thượng thận để tăng tổng hợp và tiết aldosterone. Aldosterone hoạt động ở ống lượn xa và ống góp, gây tái hấp thu Na⁺ và đào thải K⁺ với H⁺. Yếu tố kích hoạt của AngII trên sự tổng hợp và chế tiết aldosterone được tăng cường trong tình trạng giảm natri máu, tăng Kali máu (hyperkalemia) và giảm bớt khi nồng độ Na⁺ và K⁺ trong bào tương ở một tỉ lệ sinh lý thích hợp.

Biến đổi huyết động học của thận

AngII giảm dòng máu qua thận và chức năng bài tiết của thận vì nó gây co trực tiếp mạch máu thận, tăng trương lực giao cảm cảm thận (tác dụng của hệ thần kinh trung ương) và tăng dẫn truyền hệ adrenergic thận (một tác động nội thận). Một cách hệ thống, chúng ta cũng nên nhớ rằng hiện tượng co mạch do AngII gây ra ở các vi mạch máu tiền cầu thận được tăng cường bởi adenosine nội sinh thông qua hệ thống truyền tín hiệu được hoạt hóa bởi thụ thể AT₁ và A₁.

AngII ảnh hưởng tới mức lọc cầu thận (GFR) theo một số cơ chế sau:

-          Co động mạch vào – giảm áp suất nội cầu thận và làm giảm GFR.

-          Làm teo tế bào gian mạch (mesangial cells) do vậy làm giảm bề mặt mao mạch lọc máu trong cầu thận do vậy cũng gây giảm GFR.

-          Co động mạch ra, do vậy làm tăng áp suất nội cầu thận và do vậy tăng GFR.

Thông thường, GFR sẽ giảm nhẹ bởi AngII. Tuy nhiên, khi áp suất động mạch thận giảm, tác động của AngII lên động mạch đi chiếm ưu thế hơn, do vậy AngII sẽ găng GFR. Từ đó ta thấy rằng, khóa RAS có thể gây suy thận cấp ở bệnh nhân bị hẹp động mạch thận 2/1 bên đối với bệnh nhân có 2 thận và 1 thận.

Sự phì đại tim – mạch và hiện tượng tái cấu trúc

Các thay đổi bệnh lý bao gồm phì đại cơ tim và tái cấu trúc tăng mức độ nguy hiểm của bệnh tật (morbidity) và tỉ lệ tử vong (mortality). Những thay đổi bệnh lý của cấu trúc hệ tim mạch phụ thuộc vào sự gia tăng của hiện tượng di cư (migration), tăng sinh (proliferation, hyperplasia) và phì đại tế bào cũng như tăng chất nền ngoại bào. Các tế bào (tế bào cơ trơn mạch máu, tế bào cơ tim, nguyên bào sợi) bị biến đổi liên quan tới AngII như sau:

-          Ang II kích hoạt di cư, tăng sinh và phì đại cơ trơn mạch máu.

-          Tăng tổng hợp chất nền ngoại bào bởi tế bào cơ trơn.

-          Gây ra hiện tượng phì đại tế bào cơ tim.

-          Tăng tổng hợp chất nền ngoại bào bởi nguyên bào sợi tim.

Hình 37.21: Minh họa tác động của TGF-β lên hiện tượng phì đại cơ tim và hiện tượng tái cấu trúc.

Các tác động của AngII ảnh hưởng trực tiếp đến tế bào, gây ra sự biểu hiện của các proto-oncogene (c-fos, c-jun, c-myc và egr-1). Các yếu tố này gây ra sự biểu hiện của các yếu tố tăng trưởng như FGF, PDGF và TGF-β. Hơn nữa, AngII cũng tăng hiện tượng tổng hợp và phân giải chất nền ngoại bào một cách gián tiếp thông qua aldosterone.

Sửa lần cuối ngày 20/10/2012 - www.docsachysinh.com  

 Hãy cùng nhau chung tay xây dựng cộng đồng Y sinh học của Việt Nam bằng tri thức khoa học!

 Diễn đàn Đọc sách Y Sinh