Bộ đếm web cho blog miễn phí

Trang chủ www.docsachysinh.com

Ebook online

Đọc sách Y sinh || www.docsachysinh.com || Microworld - Macromind

INCRETINS VÀ CHỨC NĂNG ĐIỀU HÒA ĐƯỜNG HUYẾT

Phùng Trung Hùng - Nguyễn Phước Long

Đại cương

Sự khám phá ra incretins rất ngẫu nhiên khi người ta thấy một số thổ dân và du khách ở vùng Tây Bắc Mexico thì bị thiệt mạng do bị một loại thằn lằn cắn. Giống thằn lằncó tên khoa học là Heloderma suspectum hay còn được gọi là quái vật Gila (Gila monster). Sau đó người ta biết rằng, chính glucagon-like peptide-1 (GLP-1) trong nước bọt của loại thằn lằn này là thủ phạm gây hạ đường huyết.

Hình 35.1: Một con quái vật Gila.

Người ta giải mã chuỗi peptide này và nhận thấy nó cũng được tiết ra trong cơ thể người từ niêm mạc của đường tiêu hóa. Điều này là minh chứng rõ rệt cho một quan điểm đã có từ trước đó: “Hệ tiêu hóa cũng là hệ nội tiết.” Cũng từ đây, một hi vọng mới về phương pháp chữa trị bệnh tiểu đường týp 2 cũng dần được phát triển và mở ra nhiều triển vọng trong tương lai.

Hình 35.2: Sự xuất tiết incretins trong cơ thể người. Đường, amino acid và cả acid béo đều có khả năng kích thích sự phóng thích incretins từ niêm mạc ruột. Incretins tác động kích thích lên tế bào β gây ra sự phóng thích inslin. Thứ nữa, incretins sẽ hoạt động trên sự dẫn truyền thần kinh, dẫn đến sự ức chế tế bào α giảm giải phóng glucagon. Cũng như thức ăn, có khả năng ức chế gián tiếp tế bào α thông qua tế bào δ.

Hình 35.3: Các thụ thể vị giác trên lưỡi và trên tế bào ruột có khả năng điều khiển sự phóng thích incretins xuyên qua thần kinh X để vào hệ tuần hoàn đi đến tế bào đích. Điều này xảy ra  ngay trước khi quá trình tiêu hóa bắt đầu.

Incretins là (những) hormone có chức năng làm tăng sự chế tiết insulin. Nó được biết đến và  được nghiên cứu từ khi người ta nhận thấy các đáp ứng tiết insulin tăng lên khi glucose được thu nhận từ đường miệng so với đường tĩnh mạch. Người ta đề ra giả thuyết rằng, glucose trong hệ thống tiêu hóa đã hoạt hóa một cơ chế điều hòa tiến tới để tăng tiết insulin, trước cả khi nồng độ glucose trong máu tăng lên.

Có hai hormone incretin chính ở người: GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide, thường được biết tới như là một peptide ức chế dạ dày) và GLP-1 (glucagon-like peptide-1). Cả hai hormone này được tiết ra từ các tế bào nội tiết ở tế bào biểu mô hồi tràng và kết tràng. Cơ chế tiết incretins được điều hòa bởi nhiều hormone đường tiêu hóa khác, đáp ứng xảy ra khi có sự gia tăng nồng độ thức ăn trong lòng ống. Ngoài ra, một số tài liệu còn nhắc đến vai trò của CCK (cholecystokinin).

Tuy nhiên, cũng cần lưu ý rằng đó không phải là cơ chế điều hòa duy nhất. Glucose trong ruột non kích hoạt sự chế tiết incretins, sau đó nó đi vào hệ tuần hoàn để đến các tế bào β tụy tạng. Incretins kích hoạt tế bào β và khiến chứng tiết ra nhiều insulin hơn so với đồng lượng glucose trong máu.

Hình 35.4: Minh họa Chức năng của incretins

Các thành phần của incretins

Hình 35.5: Thứ tự chuỗi amino acid của glucagon-like peptide-1 (30 amino acid, Histamine và Alanin là dipeptide bị phân cắt) và GIP (42 amino acid,Tyrosine và Alanin là dipeptide bị phân cắt).

GLP-1

Đây là một peptide hormone, nó được tạo ra từ quá trình điều hòa hậu dịch mã của gene mã hóa proglucagon trên tế bào L của ruột non. Các nghiên cứu cho thấy, proglucagion có chứa hai chuỗi glucagon-like peptides (GLP-1, ưu thế hơn và GLP-2). Lưu ý, GLP-1 có 2 thể tồn tại (7-37 và 7-36, cả hai thể này đều hoạt động thông qua thụ thể liên kết với GPCR). Người ta còn thấy rằng, cơ chế phân cắt proglucagon để tạo thành glucagon ở tế bào α tụy tạng cũng tạo ra một ít GLP-1.

Tế bào L nhận dạng glucose thông qua một cơ chế giống như trong tế bào vị giác của lưỡi. Quá trình tiêu hóa chất béo, đặc biệt là acid béo chuỗi dài có một nối đôi cũng kích thích tế bào L chế tiết GLP-1 (vì acid béo gắn kết với GPCR loại GPR119, hiện diện nhiều ở bề mặt tế bào).

GLP-1 có chu kì bán hủy ngắn và nó được tiết vào hệ tĩnh mạch cửa của gan và sau đó thực hiện chức năng thông tin ở tế bào β tụy (tăng tiết insulin, ức chế sự tân tạo đường vì có khả năng ức chế sự tiết glucagon và ức chế hoạt động của ống tiêu hóa). Các nghiên cứu trên động vật còn cho thấy, GLP-1 agonist cũng làm giảm quá trình apoptosis xảy ra ở tế bào β của tụy tạng.

GIP

Được tổng hợp ở tế bào K của màng nhầy ở tá tràng hỗng tràng từ tiền protein gồm 153 amino acid và thể hoạt động của nó là một peptide có 42 amino acid.

Hoạt tính tăng tiết insulin của nó được kích hoạt bởi sự tăng nồng độ glucose trong tá tràng. Ngoài ra, nó còn có vai trò trong chuyển hóa acid béo thông qua hoạt động của lipoprotein lipase ở tế bào mỡ.

Tế bào K có tính tương đồng với tế bào β của tụy tạng, đây là lý do tại sao lượng GIP đi vào trong hệ tuần hoàn phụ thuộc phần lớn vào lượng glucose tiêu thụ. Sự hấp thu chất béo cũng kích hoạt sự tiết GIP, nhưng sự giải phóng GIP trong đáp ứng với tín hiệu của chất béo đơn thuần không tác động vào sự chế tiết insulin.

CCK

Đây là một peptide gồm 33-amino acid đường tiều hóa, đóng vai trò quan trọng trong cơ chế tiết dịch tụy ngoại tiết, sự co túi mật, động học ruột dạ dày và cơ chế điều biến thần kinh của cảm giác thèm ăn. Nó hoạt động thông qua thụ thể liên kết GPCR.

Hoạt tính sinh học của incretins

GIP và GLP-1 tuần hoàn trong máu để đến tế bào đích và gắn vào GPCR và kích hoạt lộ trình tín hiệu của nó. Thụ thể GIP phần lớn có mặt ở tế bào β tụy và cũng có mặt ở mô mỡ, xương và mô não. Ngược lại, thụ thể GLP-1 có nhiều ở cả tế bào α và β của tụy và các mô ngoại  biên, bao gồm cả thần kinh ngoại biên, tim, thận, phổi và ống tiêu hóa.

Hình 35.6: Các thành phần khác nhau trong cơ chế tiết insulin ở tế bào β. (a) Glucose, GLP-1 và GIP làm tăng hoạt động của các túi tiết chứa insulin. Cơ chế phân tử chính xác vẫn còn đang được nghiên cứu. Một tác động chính yếu của glucose là làm tăng dòng Ca2+ nhập bào thông qua kênh Ca2+ týp L sau khi đóng kênh K+ phụ thuộc điện thế. Tác động chính của thụ thể incretins là tạo ra cAMP. Cả cAMP và Ca2+ tương tác với nhau để điều hòa sự xuất bào. (b) Cùng thời điểm quá trình xuất bào được kích hoạt, glucose và incretins bắt đầu tham gia vào quá trình phiên mã gene thông qua các chất điều hòa dị lập thể hoặc các kinase/phosphatase, yếu tố phiên mã, RNA-polII,… Các thành phần được chỉ mũi tên đậm được cho là có liên quan đến việc tổng hợp các protein làm tăng sự chế tiết insuline.(1. Tăng chuyển hóa, 2 và 3. Khuếch đại lộ trình tín hiệu. 4. Tăng tái tạo các túi tiết mới, 5. Xuất bào gián tiếp, 6. Trở thành yếu tố điều hòa phiên mã, 6. Đợt sóng thứ cấp của quá trình phiên mã. Một mặt của quá trình điều phối hoạt động của glucose và incretins ở mức độ này là NFAT – một yếu tố phiên mã làm tăng biểu hiện gene mã hóa insulin. cAMP phosphoryl hóa PKA và rồi phosphoryl hóa CREB và ICER. Thụ thể incretins cũng có thể gây phiên mã thông qua lộ trình tín hiệu của PI 3-kinase của thụ thể EGFR (epidermal growth factor). (c) Sự tổng hợp các túi tiết insulin cân bằng với quá trình xuất bào để ngăn chặn sự thoái giáng tế bào β. Một cơ chế phân tử gần đây được phát hiện đó là glucose có thể điều hòa polypyrimidine track-binding protein (PTB) gây ra sự chuyển vị nhân-tế bào chất (nucleo-cytoplasmic translocation) do vậy làm tăng độ ổn định của motif phiên mã có đầu 3’- giàu pyrimidine. Các kinase/phosphatase tham gia trong quá trình này nhưng vẫn còn chưa hiểu rõ cơ chế. mRNA ở tế bào β mã hóa insulin cũng như các thành phần tiết khác (IA-2, PC1/3, PC2, chromogranin A,…), nhưng sự tổng hợp của túi tiết mới được ưu tiên. cAMP cũng gây ra một tác dụng tương tự trên tế bào PTB và PC-12 thông qua lộ trình PKA. (d) Sự kích hoạt sinh tổng hợp các thành phần của túi tiết insulin được tăng cường mạnh mẽ bởi các thành phần gấp nếp protein ở trong ER. Đồng thời, quá trình này cũng ngăn chặn sự tích tụ các protein không được gấp nếp, giúp lộ trình tế bào diễn ra thuận lợi.

Ở đây, chúng ta không nói đến vai trò của nó trong các đáp ứng thần kinh (ghi nhớ, nhận thức, hành vi,…) hay sự hình thành xương,… mà chỉ đề cập đến vai trò của GIP và GLP-1 trong quá điều ổn định nội môi glucose. Một điểm cần lưu ý là, tuy cả hai phân tử này đều có liên quan đến quá trình hoạt hóa sự tiết chế insulin nhưng chỉ có GLP-1 đặc hiệu kiểm soát đường huyết cấp tính.

Hình 35.7: Lộ trình tín hiệu thông qua cAMP/PKA/CREB, Ca2+ và IP 3-Kinase đến các quá trình tăng sinh, biệt hóa và apoptosis.

 

Tác động lên sự sinh tổng hợp và chế tiết insulin

Chức năng cơ bản của GIP và GLP-1 là tăng cường sự tiết chế insulin phụ thuộc glucose. Cơ chế này có sự chồng lấp và bao gồm sự tăng cAMP nội bào, sự ức chế kênh K+ phụ thuộc ATP và hiện tượng tăng Ca2+ nội bào cũng như kích hoạt các quá trình xuất bào. Ngoài ra, incretins cũng tăng điều hòa biểu hiện gene tổng hợp nên insulin và quá trình sinh tổng hợp của nó.

Hình 35.8: Lộ trình tín hiệu cAMP/PKA, Ca2+ nội bào và Epac/Rim/Rab3 trong sự tiết insulin.

GIP tác động thông qua cơ chế tăng cAMP nội bào và bất hoạt kênh K+ phụ thuộc ATP và do vậy kích hoạt quá trình xuất bào của tế bào β. GLP-1 thì lại tăng quá trình phiên mã gene mã hóa insulin và quá trình sinh tổng hợp insulin thông qua lộ trình cAMP/PKA cũng như Ca2+. GLP-1 cũng ăng chức năng của tế bào β bằng cách tăng biểu hiện của thụ thể sulphonylurea và chỉnh lưu lại dòng K+ ở tế bào β.

 

Sửa lần cuối ngày 4/12/2012 - www.docsachysinh.com  

 Hãy cùng nhau chung tay xây dựng cộng đồng Y sinh học của Việt Nam bằng tri thức khoa học!

 Diễn đàn Đọc sách Y Sinh