Bộ đếm web cho blog miễn phí

Trang chủ www.docsachysinh.com

Ebook online

 

5-Hydroxytryptamine (Serotonin) và Dopamine (DA)

Phùng Trung Hùng - Nguyễn Phước Long

Giới thiệu chung

5-HT và DA là 2 neurotransmitter của hệ thần kinh trung ương và cũng có nhiều hoạt động ở các tế bào ngoại vi. 5-HT có nồng độ cao ở tế bào enterochromaffin (có mặt ở lớp biểu mô của niêm mạc ruột non), hạt dự trữ của tiểu cầu và nhiều nhất ở hệ thần kinh trung ương. 5-HT điều hòa cơ trơn của hệ tim mạch, hệ tiêu hóa và tăng cường sự kết tập tiểu cầu. Còn về DA, nó có nồng độ cao nhất trong não và đồng thời dự trữ nhiều ở tủy thượng thận. Ngoài ra, người ta còn phát hiện thấy có DA ở đám rối thần kinh (ruột) của hệ thống tiêu hóa. DA điều biến trương lực mạch ngoại biên và do vậy tác động vào quá trình lọc của thận, nhịp tim và sự co/giãn của cơ trơn mạch máu.

Cho tới nay, người ta đã phát hiện được có ít nhất 14 phân nhóm thụ thể của 5-HT và 5 phân nhóm thụ thể của DA. Trong mục này, chúng ta sẽ chỉ tập trung nghiên cứu vào các loại thụ thể chính của 5-HT, DA và một vài chức năng sinh lý của hai phân tử này.

5-Hydroxytryptamine

Thụ thể 5-HT1

Nhóm này có 5 thành viên và tất cả các thụ thể này đều ưu tiên gắn vào Gi/o (nhạy cảm với độc tố ho gà) và bất hoạt AC. Các thụ thể 5-HT1A, 5-HT1B, và 5-HT1D cũng hoạt hóa kênh K+ và bất hoạt kênh Ca2+ phụ thuộc điện thế. Thụ thể 5-HT1A được tìm thấy trong raphe nuclei của thân não, nó có đặc tính ức chế, thuộc loại tự thụ thể (autoreceptor – loại thụ thể nhạy cảm với neurotransmitter mà nó chế tiết), nằm nhiều ở thân đuôi gai và các serotonergic neurons. Thụ thể 5-HT1D và 1B cũng là tự thụ thể và nằm ở đầu tận của sợi trục. Chúng ức chế việc chế tiết 5-HT. Cần lưu ý rằng, thụ thể 5-HT1D có nhiều ở chất đen (substanita nigra) và hạch nền (basal ganglia), hoạt động như một thành phần điều hòa nồng độ của DA có trong tế bào và quá trình giải phóng DA ở đầu tận sợi trục.

Hình 34.1: Hai loại tự thụ thể 5-HT với vị trí phân bố khác nhau.

Thụ thể 5-HT2

Có 3 phân nhóm thụ thể loại này liên quan đến protein Gq/G11 (không nhạy cảm với độc tố ho gà) và chúng hoạt hóa PLC để sinh ra DAG (một chất truyền tin thứ hai và là một cofactor trong quá trình hoạt hóa PKC), IP3 (liên quan đến quá trình điều hòa nồng độ Ca2+ nội bào). Thụ thể 5-HT2A và 5-HT2C cũng hoạt hóa PLA2 để điều hòa sự giải phóng acid arachidonic. Thụ thể 5-HT2A là là một trong những thành phần cơ bản của hệ thần kinh trung ương và chính yếu phân bố ở khu vực sợi thuộc serotonergic. Cụ thể như thùy trán trước, thùy đỉnh, vỏ somatosensory cũng như là trong tiểu cầu và tế bào cơ trơn. Thụ thể 5-HT2A trong ống tiêu hóa tương đồng với thụ thể 5-HT nhóm D.

Thụ thể 5-HT2B phân bố giới hạn ở hệ thần kinh trung ương và thụ thể 5-HT2C thì có nồng độ cao ở đám rối màng mạch (choroid plexus). Thụ thể 5-HT2C có liên quan đến quá trình kiểm soát sự hình thành dịch não tủy, đáp ứng hành vi và cảm xúc. Ngoài ra, nó cũng là là thụ thể GPCR duy nhất được điều hòa bởi sự biên tập RNA.  Do vậy, nó có nhiều đồng phân phân biệt với nhau bởi 3 amino acid trong cấu trúc ở mặt nội bào và vì lý do đó, các đồng phân này có mức độ hoạt động khác nhau.

Thụ thể 5-HT3

Thụ thể này thuộc loại thụ thể monoamine neurotransmitter hoạt động như một kênh ion do ligand điều hành, tương đương với thụ thể Gaddum và Picarelli’s M. Khi được hoạt hóa, nó tạo nên tình trạng khử cực giải nhạy cảm nhanh chóng thông qua sự xuyên màng của các cations. Thụ thể này hiện diện ở các đầu tận đối giao cảm của thần kinh ruột, bao gồm thần kinh X và thần kinh tạng. Trong hệ thần kinh trung ương, nó tồn tại nhiều ở nhân bó đơn độc (solitary tract nucleus) và trong vùng sau (area postrema – khi bị kích thích sẽ gây nôn). Do vậy, thụ thể 5-HT3 ở hệ thần kinh trung ương và ống tiêu hóa đều tham gia trong phản ứng nôn (emetic response), đây là nền tảng cơ sở về cơ chế hoạt động của các thuốc chống nôn trên thụ thể thông qua các antagonist của nó.

Về mặt cấu trúc, thụ thể 5-HT3 là một kênh ion có 5 tiểu đơn vị (pentameric) thuộc về siêu họ thụ thể Cys-loop (cùng với thụ thể colinergic hướng ion và thụ thể GABAA). Các gene tạo nên 5 tiểu đơn vị của nó đã được xác định.

Thụ thể 5-HT4

Thụ thể 5-HT4hoạt động thông qua protein Gs và do vậy nó hoạt hóa AC, tăng nồng độ cAMP trong nội bào. Nó phân bố ở nhiều cơ quan trong cơ thể. Ở hệ thần kinh trung ương, nó có mặt nhiều ở trong củ não sinh tư (colliculus) trên & dưới và ở vùng hải mã của hệ thống viền (hippocampus – điều khiển trí nhớ và hành vi). Nó còn có mặt ở tế bào cơ trơn, tế bào tiết và ở hệ tiêu hóa thì nó nằm trong bó thần kinh ruột (myenteric plexus, liên quan đến nhiều rối loạn bệnh lý ).

 

 

Hình 34.2: Sự tổng hợp và ức chế 5-HT. Tên enzyme được viết màu đỏ và các cofactor được viết màu xanh

 

Hình 34.3: Minh họa sự điều hòa tiền synapse của serotonin. Các 5-HT mới được tạo thành đều được chuyển vào trong các túi synapse nhờ tác dụng của VMAT (vesicular monoamine transporter). Sự chế tiết của 5-HT phụ thuộc vào điện thế động của tiền synapse mà cơ sở của quá trình này là hoạt động của Ca2+. 5-HT có thể hoạt hóa thụ thể 5-HT1D để tạo thành một tác hồi âm.

Bảng 33.1: Các phân nhóm thụ thể serotonin

Phân nhóm

Cấu trúc gene

Sự truyền tín hiệu

Vị trí tồn tại

Chức năng

Agonist chọn lọc

Antagonist chọn lọc

5-HT1A

Intronless

$AC

Raphe nuclei

Autoreceptor

8-OH-DPAT

WAY 100135

Cortex

Hippocampus

5-HT1Ba

Intronless

$AC

Subiculum

Autoreceptor

Globus pallidus

Substantia nigra

5-HT1D

Intronless

$AC

Cranial blood vessels

Vasoconstriction

Sumatriptan

Globus pallidus

Substantia nigra

5-HT1E

Intronless

$AC

Cortex

Striatum

5-HT1Fb

Intronless

$AC

Brain and periphery

5-HT2A (D receptor)

Introns

#PLC và

#PLA 2

Platelets

Aggregation

Contraction

Neuronal excitation

α-Methyl-5-HT, DOI, MCPP

Ketanserin

Smooth muscle

Cerebral cortex

LY53857

MDL 100, 907

5-HT2B

Introns

#PLC

Stomach fundus

Contraction

α-Methyl-5-HT, DOI

LY53857

SB206553

5-HT2C

Introns

#PLC

Choroid plexus

CSF production

α-Methyl-5-HT,

LY53857

#PLA 2

Hypothalamus

Neuronal excitation

DOI, MK 2.2

SB 2022084

Mesulergine

5-HT3 (M receptor)

Introns

Ligand-operated ion channel

Parasympathetic nerves

Neuronal excitation

2-Methyl-5-HT

Ondansetron

Tropisetron

Solitary tract

Area postrema

5-HT4

Introns

#AC

Hippocampus

Neuronal excitation

Renzapride

GR 113808

GI tract

5-HT5A

Introns

$AC

Hippocampus

Unknown

5-HT5B

Introns

Unknown

Pseudogene

5-HT6

Introns

#AC

Hippocampus

Neuronal excitation

SB 271046

Striatum

Nucleus accumbens

5-HT7

Introns

#AC

Hypothalamus

Unknown

5-carboxamino-tryptamine

Hippocampus

GI tract

 

Chức năng của 5-HT trong hệ thống sinh lý của cơ thể

Tiểu cầu

Hình 34.4: Minh họa các hoạt động của thụ thể 5-HT

Khác với các yếu tố khác trong máu, tiểu cầu có một cơ chế thu nhận, dự trữ và giải phóng 5-HT riêng. 5-HT không được tổng hợp tại đây mà được lấy từ hệ thống tuần hoàn, sau đó được dự trữ trong các túi tiết tương tự như  quá trình thu nhận và dự trữ serotonin bởi đầu tận của thần kinh serotonergic. Do vậy, nó thành lập các transporter thu nhận 5-HT phụ thuộc Na+.

Chức năng chính của tiểu cầu bao gồm bám dính, kết tập và hình thành huyết khối. Khi tiểu cầu tương tác với tế bào nội mô bị tổn thương, nó sẽ giải phóng các chất để thực hiện quá trình kết tập tiểu cầu, và do vậy nó cũng giải phóng 5-HT. Phân tử này sau đó sẽ bám vào thụ thể 5-HT2A và sinh ra đáp ứng kết tập tiểu cầu yếu, phản ứng này được tăng lên nếu có sự hiện diện của collagen. Tế tế bào mạch máu bị tổn thương đủ nhiều để lộ tế bào cơ trơn mạch máu, 5-HT sẽ gắn trực tiếp vào các thụ thể và gây ra tác dụng co mạch trực tiếp, do vậy hạn chế sự mất máu và làm ổn định nội môi. Tác dụng này được tăng cường bởi các phân tử cận tiết như (thrmboxan A2, kinins và các peptide hoạt mạch). Ngược lại, 5-HT cũng đôi khi có thể tương tác với lại tế bào nội mô để sinh ra NO và sinh ra tác dụng giãn mạch, đối kháng với hiện tượng co mạch.

Hệ tim mạch

Đán ứng kinh điển của 5-HT đối với mạch máu là tác dụng co mạch, tác dụng lên hệ động mạch nội tạng, thận, phổi và cả mạch máu thần kinh. Ngoài ra, nó cũng tạo ra nhiều trạng thái đáp ứng khác nhau của tim, kích hoạt hay ức chế hoạt tính của hệ thần kinh thực vật,… Do vậy, 5-HT có hoạt tính inotropic (sự co bóp) và chronotropic (nhịp đập) trên tế bào tim và có thể bị giảm tác dụng khi kích thích đồng thời hoạt động thần kinh hướng tâm từ thụ thể áp suất và thụ thể hóa học. Sự hoạt hóa thụ thể 5-HT3 trên đầu tận của thần kinh số X sẽ sinh ra phản xạ Bezold-Jarisch – tình trạng nhịp tim rất chậm và huyết áp rất thấp. Các đáp ứng tại chỗ của động mạch với 5-HT cũng có thể là một tác dụng ức chế và kết quả là sự sản xuất NO của tế bào nội mô, tổng hợp prostaglandin và ngăn chặn sự phóng thích norepinephrine từ thần kinh đối giao cảm. Mặc khác, 5-HT tăng cường hoạt động co cục bộ của norepinephrine, angiotensin II và histamine. Từ dữ kiện đó ta có thể thấy rằng những tác chất co mạch này ít nhất cũng phụ thuộc một phần vào tác động trực tiếp của 5-HT trên tế bào cơ trơn mạch máu.

Hệ thần kinh trung ương

Có vô số chức năng của nào chịu ảnh hưởng của 5-HT; bao gồm ngủ, nhận thức, thụ cảm cảm giác, hoạt động vận động, điều hòa thân nhiệt, thụ cảm đau, cảm xúc, cảm giác thèm ăn/ngon miệng, hành vi tình dục và sự chế tiết của hormone. Tất cả các loại thụ thể của 5-HT đều nằm trong não bộ và chồng lấp lẫn nhau. Mặc dù cơ chế điển hình của loại thụ thể này trên một neurons chưa được xác định rõ, nhưng người ta đã xác định được các nhóm thụ thể 5-HT có các chức năng tương đồng và trái ngược nhau đều hiện diện ở một neuron chuyên biệt, điều này dẫn đến một loạt các cơ chế hoạt động rất đa dạng và phức tạp. Thân tế bào cơ bản của neurons có 5-HT nằm ở nhân vách (raphe nuclei) của thân não và xuyên suốt từ não cho đến tủy sống.

Ngoài sự phóng thích trực tiếp ở các nút synapse, sự phóng thích serotonin dường như cũng xảy ra ở những vùng phì đại của trục thần kinh (hay còn được gọi là varicosities). 5-HT được giải phóng tại các varicosities không synapse được khuếch tán đến các phân tử đích ở xa hơn là hoạt động tại các synapse. Kiểu giải phóng không synapse và kế tiếp là tác dụng lan rộng của nó là bằng chứng chắc chắn cho quan niệm rằng 5-HT là một phân tử điều biến cho tế bào thần kinh cũng như là một neurotransmitter.

Đầu tận của thần kinh serotonergic chứa các protein cần thiết để tổng hợp nên 5-HT có nguồn gốc từ L-tryptophan. Khi 5-HT được tạo ra, nó nhanh chóng được dự trữ trong các túi synapse (thông qua VMAT2) để tránh tác động của MAO. 5-HT được giải phóng bởi dòng tín hiệu thần kinh có thể được tái hấp thu vào đầu tiền synpase bởi SERT (SLC6A4, là một loại transporter của 5-HT). Hiện tượng tái hấp thu này có một cơ chế chuyên biệt và do vậy có thể kiềm hãm bớt hoạt động của 5-HT đã được chế tiết. MAO là một yếu tố nằm ở phần hậu synapse và có khả năng bất hoạt 5-HT một cách nhanh chóng, không cho nó được tái hấp thu và dự trữ.

Chu kì thức – ngủ

Đây là một trong những chức năng được biết đến sớm nhất của 5-HT. Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng, tác dụng phân giải 5-HT bởi p-chlorophenylalanine (một phân tử bất hoạt tryptophan hydroxylase) sẽ gây ra tình trạng mất ngủ. Tình trạng này có thể được đảo ngược khi gia tăng trở lại 5-HT. Ngược lại, việc chữa trị với L-tryptophan hoặc các agonist không chọn lọc của 5-HT gây ra cảm giác buồn ngủ và làm tăng tổng thời gian ngủ. Các antagonist của 5-HT có thể tăng và giảm giấc ngủ sóng chậm, điều này phản ánh sự tương tác và đối kháng của các phân nhóm thụ thể loại này. Một trong những phát hiện được tìm thấy ở người và ở động vật trong phòng thí nghiệm là có sự tăng giấc ngủ sóng chậm khi sử dụng antagonist chọn lọc trên thụ thể 5-HT2A và 2C, như ritanserin chẳng hạn.

Đồng vận thụ thể 5-HT và Migraine

Migraine ảnh hưởng đến 10-20% dân số. Mặc dù migraine là một hội chứng thần kinh đặc biệt, các biểu hiện bệnh thay đổi rất đa dạng. Các loại chính gồm cơn migraine không có tiền triệu (aura) còn gọi là migraine thông thường (common migraine); migraine với tiền triệu còn gọi là migraine cổ điển hay điển hình (classic migraine), thực thể bệnh lý này có thể bao gồm nhiều biến tướng như migraine với tiền triệu điển hình, migraine có tiền triệu kéo dài, migraine chỉ có tiền triệu không nhức đầu, và migraine khởi đầu với tiền triệu cấp tính, có thể còn có những loại migraine hiếm hơn. Tiền triệu báo trước có thể kéo dài tới 24 giờ trước khi xuất hiện nhức đầu và có thể đi kèm với chói mắt (photophobia), chói tai (hyperacusis), đa niệu (polyuria), tiêu chảy (diarrhea), có thể có rối loạn khí chất và thèm ăn. Một cơn migraine có thể kéo dài nhiều giờ hay nhiều ngày sau đó là khoảng thời gian không có triệu chứng bất thường nào cả. Tần xuất của cơn migraine hết sức biến động. Điều trị migraine thường rất phức tạp vì sự đáp ứng thay đổi ở từng cá thể và giữa các cá thể bệnh nhân và chính yếu là do chưa biết rõ bệnh sinh của hội chứng này. Hiệu quả của các thuốc trị migraine thay đổi tùy theo có tiền triệu hay không, thời gian kéo dài của triệu chứng nhức đầu, cường độ và độ nặng nhẹ của triệu chứng nhức đầu và còn lệ thuộc nhiều yếu tố môi trường cũng như di truyền chưa xác định (Silberstein, 2008).

Bệnh sinh của migraine phức tạp, do ảnh hưởng đền cả hai yếu tố thần kinh và mạch máu (Mehrotra et al., 2008). Bằng chứng gợi ý 5-HT là chất trung gian chính trong quá trình bệnh sinh của migraine gồm:

Tương ứng với giả thuyết bệnh sinh migraine của 5-HT, các chất đồng vận của thụ thể 5-HT trở nên trụ cột trong điều trị cơn migraine cấp. Các biện pháp phòng ngừa cơn migraines, như các chất đối vận adrenergic và vài thuốc chống chống động kinh mới có lẽ chẳng liên quan gì đến 5-HT (Mehrotra et al., 2008).

Dopamine

Hình 34.5: Sự tổng hợp và bất hoạt Dopamin

Nhóm thụ thể này hoạt động theo cơ chế thông qua GPCRs. Chúng được phân làm 5 phân nhóm, tùy thuộc vào chức năng sinh lý, dược lý, phân bố và trình tự amino acid.

Thụ thể D1

Thụ thể D1 là loại thụ thể được bảo tồn cao nhất và phong phú nhất trong tất cả các loại thụ thể DA. Mật độ của loại thụ thể này cao nhất ở hệ thần kinh trung ương, hạch đuôi của nhân đuôi, chất đen, nhân accumbens, hạ đồi, vỏ trán và hành khứu. Ngoài ra, thụ thể D1 cũng có trong thận, võng mạc và hệ tim mạch. Nó là thụ thể liên kết với protein Gs – hoạt hóa lộ trình tín hiệu của cAMP-PKA. Tuy nhiên, thể vân mới (neostriatum) có nồng độ thụ thể D1 cao nhất mà lại không có sự tồn tại của protein Gαs. Do vậy tại vùng này, thụ thể D1 có sự hiện diện của protein Golf, cũng có khả năng tạo ra cAMP và kích hoạt lộ trình tín hiệu sau đó.

Hình 34.6: Sự phân bố và tính chất của các thụ thể.

Gần đây, có một số báo cáo ghi nhận rằng thụ thể D1 cũng có liên kết với Gq và từ những dữ kiện này, người ta tin rằng có sự tồn tại của thụ thể giống D1 thứ 3 (ngoài thụ thể D1 và D2). Nói thêm một chút về sự tạo lập các phức hợp protein với các thụ thể DA, thụ thể D1 có khả năng tương tác với nhiều loại protein, trong đó bao gồm thụ thể A1 adenosine, NMDA,  Na+,K+-ATPase, calnexin, và caveolin. Sự tương tác của thụ thể DA và các phân tử thuốc vẫn còn chưa sáng tỏ.

Thụ thể D2

Thụ thể D2 là thụ thể dopamin đầu tiên được tìm thấy. Nó tồn tại trong não tại thể vân, nhân accumbens, rễ khứu giác, vỏ trước trán, amygdala, vùng nóc bụng, móc hải mã, hạ đồi và phần đặc liềm đen. Khác với thụ thể D1, thụ thể D2 có 6 introns, dựa vào kiểu cắt thì có hai loại ngắn và dài. Thụ thể D2 ngắn (D2S) thiếu 29 amino acid ở quai nội bào thứ 3 có trong thụ thể D2 dài (D2L). Thụ thể D2L phân bố chủ yếu ở trong não bộ và thường ở vùng hậu synapse, nó có chức năng điều hòa hín hiệu nhập và sự truyền tín hiệu. Thụ thể D2S thì lại có nhiều ở vùng tiền synapse và có chức năng giới hạn sự giải phóng DA. Cả hai thụ thể D2S và D2L đều có thuộc tính dược lý giống nhau và cả hai đều thuộc loại tự thụ thể, ức chế hoạt động của AC thông qua thụ thể Gi/o.

Lộ trình tín hiệu của thụ thể D2 qua protein Gβγ cũng điều hòa nhiều chức năng của tế bào, như kênh nhập dòng chỉnh lưu K+ (inwardly rectifying K+), kênh Ca2+ týp N, nồng độ arachidonic acid (thông qua PLA2), kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào, sự dự trữ Ca2+nhạy cảm với IP3 và kênh Ca2+ týp L. Thụ thể D2 còn có khả năng hoạt hóa protein Gi/o không phụ thuộc agonist, đây được xem như một hoạt tính cơ hữu của nó. Cũng như thụ thể D1, thụ thể D2 cũng có khả năng tạo nhiều phức hợp ổn định với nhiều protein khác, như thụ thể AMPA, , Na+,K+-ATPase, calnexin, và DA transporter.

Thụ thể D3

Thụ thể D3 có 5 introns. Nó không phổ biến như thụ thể D2 và chỉ có mặt ở vùng viền (limbic regions). Thụ thể D3 có mật độ cao nhất ở tiểu đảo Calleja, nhân accumbens, phần đặc liềm đen (substantia nigra pars compacta), vùng nóc bụng (ventral tegmental area). Độc tố ho gà có tác dụng trên thụ thể này vì nó hoạt động qua hệ Gi/o protein.

Thụ thể D4

Thụ thể D4 có 3 introns. Nó có nhiều trong võng mạc (retina) và cũng tồn tại trong vùng hạ đồi, vùng vỏ trước trán, anygdala (một trong 4 hạch nền của mỗi bán cầu đại não, thuộc hệ viền), móc hải mã và tuyến yên. D4 là thụ thể DA đa hình nhất, có chứ nhiều trình tự lập lại (VNTR) ở quai thứ 3 trong nội bào.Ở người, trình tự lập 4 là phổ biến nhất. Có một vài biểu hiện đa hình đơn nucleotide (SNPs) đối với thụ thể D4, làm thay đổi rất mạnh mẽ khả năng gắn kết với ligand của nó.  Trình tự VNTR lặp 7 có liên quan đến tình trạng bệnh tâm thể ở trẻ em có tên là “attention deficit hyperactivity disorder” (tạm dịch là bệnh lý hiếu động kèm rối loạn tập trung).

Thụ thể D5

Thụ thể D5 được tạo từ gene intronless. Các gene giả (pseudogenes) của thụ thể D5 tổng hợp một vài loại protein nhưng chúng không có chức năng gì cả. Cũng như thụ thể D4, thụ thể D5 có tính đa hình và do vậy cũng có mặt SNPs. Thụ thể D5 hoạt động chính thông qua protein Gs và cũng có những hoạt động nội tại không phụ thuộc vào ligand. Thụ thể D5 cũng hoạt hóa Gz nhưng trình tự và vai trò của sự tương tác này còn chưa rõ ràng. Thụ thể D5 có mặt chủ yếu ở liềm đen, hạ đồi, thể vân (striatum), vỏ não, nhân accumbens và rễ thần kinh khứu giác.

Chức năng của DA trong hệ thống sinh lý cơ thể

Tim và mạch máu

Ở nồng độ thấp, DA tuần hoàn chủ yếu tác động lên thụ thể D1, gây ra sự giãn mạch và giảm áp lực hậu tải. Do vậy về tổng thể, nó làm giảm huyết áp và tăng sự co cơ tim. Khi nồng độ DA tuần hoàn tăng lên, nó có thể hoạt hóa cả thụ thể adrenergic để tăng cường thêm khả năng co bóp cơ tim. Tại nồng độ rất cao, DA tuần hoàn hoạt hóa cả thụ thể adrenergic ở hệ mạch, gây ra co mạch. Từ những dữ kiện trên, ta thấy là nồng độ DA cao sẽ gây tăng huyết áp. Trên lâm sàng, DA được dùng để chữa suy tim, nhiễm trùng máu hay shock tim. Nó được chỉ định truyền qua tĩnh mạch và không được xem như một phương pháp trị liệu lâu dài.

Thận

DA có hoạt động cận tiết và tự tiết trong thận và gắn vào cả thụ thể D1-like và D2-like. DA thận về cơ bản có chức năng tăng đào thải điện giải, do vậy nó cũng có thể tăng dòng máu thận và mức lọc cầu thận. Trong điều kiện chuyển hóa Na+ cơ bản, DA điều hòa sự giải phóng Na+ bằng cách ức chế hoạt động của nhiều Na transporter, bao gồm kênh Na+-H+ ở đình và Na+,K+-ATPase ở bên. DA cũng có thể có tác động đến hệ renin-angiotensin: Hoạt hóa thụ thể D1 tăng tiết renin, nhưng khi thụ thể D3 hoạt động thì nó lại làm giảm sự tiết chế renin. Bất thường trong hệ thống DA và các thụ thể của nó sẽ dẫn đến tình trạng cao huyết áp. Trong một số trường hợp, quá trình đào thải điện giải bị giảm điều hòa do thụ thể D1 bị giải nhạy cảm và không còn khả năng duy trì hệ thống truyền tin nữa. Mặc dù hiện tượng đa hình có mặt ở thụ thể DA, không có loại nào liên quan mạnh mẽ và có tác động lâu dài tới hiện tượng cao huyết áp ở người.

Tuyến yên

DA là một phân tử điều hòa cơ bản quá trình tiết prolactin từ tuyến yên. DA được giải phóng từ vùng hạ đồi và sau đó đi vào hệ mạch cửa để rồi ngấm vào lactotrophs trong tuyến yên với một lượng lớn. DA hoạt động trên lactotroph D28 và D2L để giảm tiết prolactin.

Sự giải phóng catecholamine

Cả thụ thể D1 và D2 đều điều biến sự giải phóng của NE và epinephrine. Thụ thể D2 ức chế sự giải phóng epinephrine từ tế bào chromaffin của tủy thượng thận và sự giải phóng norepinephrine ở đầu tận thần kinh đối giao cảm. Ngược lại, thụ thể D1 đáp ứng với tình trạng kích thích liên tiếp của DA sẽ tăng giải phóng catecholamine từ tủy thượng thận. Khả năng kích thích này của thụ thể D1 được cho là tham gia vào trong đáp ứng “chống trả hoặc chạy”.

THẦN KINH TRUNG ƯƠNG

DA trong não phóng chiếu qua 4 lộ trình chính - mesolimbic, mesocortical, nigrostriatal và tuberoinfundibular - điều tiết nhiều chức năng khác nhau. Tiến trình sinh lý được DA kiểm soát xử lý gồm tưởng thưởng (reward), cảm xúc, nhận biết, ký ức và vận động. Rối loạn điều tiết của hệ thống dopaminergic đạt tới đỉnh điểm trong một số tình trạng bệnh lý như bệnh Parkinson, hội chứng Tourette, trầm cảm lưỡng cực, tâm thần phân liệt, loạn động/giảm chú ý và nghiện/lạm dụng hóa chất.

Lộ trình mesolimbic phối hợp với sự tưởng thưởng và mức độ kém hơn với khả năng học tập. Rối loạn điều tiết trong lộ trình này kết hợp với nghiện thuốc, tâm thần phân liệt, và loạn thần kinh (gồm cả trầm cảm lưỡng cực), và giảm khả năng học tập. Lộ trình mesocortical quan trọng trong những chức năng ghi nhận “cao hơn“ như  thúc đẩy sự kiểm soát tưởng thưởng, cảm xúc và xung động. Đường dẫn truyền này cũng có ảnh hưởng đến các trường hợp rối loạn tâm thần như tâm thần phân liệt, và  loạn động/giảm chú ý. Hai lộ trình mesolimbic và mesocortical đôi khi được nhập thành một nhóm gọi là mesolimbocortical (thực chất là  hai phân nhánh này có cùng nguồn gốc trung não. Lộ trình nigrostriatal là cơ cấu thực thể chính điều tiết vận động. Khiếm khuyết của lộ trình này rõ rệt trong bệnh Parkinson và trong những loạn động thứ cấp do điều trị hệ thống dopaminergic, bao gồm cả loạn động chậm (tardive dyskinesia).DA phóng thích từ lộ trình tuberoinfundibular đổ vào các mạch máu vùng hạ đồi cung cấp cho thùy sau tuyến yên điều tiết sự chế tiết prolactin.

Hình 34.7: Các lộ trình DA chính trong não bộ

Sinh lý điện

Thụ thể DA điều tiết nhiều kênh ion cảm ứng điện thế khác nhau ảnh hưởng trên sự khởi phát điện thế động và dẫn truyền thần kinh. Thụ thể nhóm D1hoạt hóa sự điều biến Na+, cũng như N-, P- và dòng Ca 2+ của kênh calcium loại L, qua lộ trình lệ thuộc PKA. Thụ thể D2 điều tiết dòng K+. DA cũng điều tiết hoạt động của kênh ion do thụ thể vận hành, bao gồm các thụ thể NMDA&AMPA. Vì lẽ đó, DA không phải là một neurotransmitter cổ điển kích thích hay ức chế, mà thật ra hoạt động như một điều biến tố (modulator) của sự dẫn truyền thần kinh. Do chưa biết ligands đặc hiệu cho từng tiểu loại, và biểu hiện theo kiểu trùng lấp sự nghiên cứu từng loại thụ thể riêng lẻ rất khó khăn. Hệ quả của sự kiện này là hầu hết nghiên cứu được tiến hành trên các họ thụ thể D1 &D2 (với họ ligands đặc hiệu) tại những vùng não khác nhau, nhất là vùng striatum và vỏ não thùy trước trán.

Các neuron Dopaminergic chịu ảnh hưởng mạnh của thông tin nhập kích thích glutamate và ức chế GABA. Một cách tổng quát, thông tin nhập glutamate có thể gây phóng xung dạng gai ở các neuron dopaminergic, tạo nên mật đô cao của synapse DA. GABA ức chế các neuron DA-ergic gây ra một trương lực cơ bản (tonic), kiểm soát nồng độ cơ bản (basal level) của DA phóng thích vào khe synapse (Goto et al., 2007). Điều lý thú là sự phóng thích DA cũng điều biến các neuron GABA &glutamate, như vậy lại tạo nên một mức độ tương tác và sự phức tạp nữa giữa DA và các neurotransmitters khác. Phóng thích DA trong phase mạnh hay trương lực cơ bản chậm cùng với sự hoạt hóa tiếp theo đó ở các thụ thể DA, có nhiều hiệu quả khác nhau trong việc tạo ra sự hoạt tác dài hạn (long-term potentiation-LTP) và ức chế dài hạn (long-term depression-LTD). Trong nhân striatum, hoạt hóa theo nhiều phase của các neuron DA và kích thích thụ thể D1 ưu tiên cho sự thành lập LTP, trong khi phóng thích nồng độ cơ bản đồng thời với hoạt hóa cả hai nhóm thụ thể D1&D2 thuận lợi cho sự thành lập LTD (Gerdeman et al., 2003).

Hình 34.8: Bên trái: Cocaine ức chế kênh vận chuyển dopamine (DAT) do vậy giảm sự thanh lọc DA và tăng nồng độ gian bào của phân tử này. Bên phải: amphetamine (Amph) là một cơ chất của DAT, nó ức chế cạnh tranh kênh vận chuyển DA.

Vai trò của DA trên hành vi: Nghiên cứu thương tổn và Knockout (loại bỏ bớt một vài thành phần gene có chủ đích)

Trong nhiều thập kỷ, các dược chất được dùng để loại bỏ các neuron dopaminergic đặc hiệu. Kỹ thuật này cho phép nhận diện những vùng não dopaminergic cụ thể trên mô hình động vật. Gần đây, thế hệ chuột knockout gen dẫn đến sự vắng mặt của nhiều tiểu loại thụ thể DA cho sự hiểu biết sâu hơn về hệ thống dopaminergic từ những vùng não chịu ảnh hưởng của từng loại thụ thể riêng lẻ. Những công cụ này, cùng với những ligands dopaminergic, nới rộng khả năng thám sát hiệu quả của DA trên các quá trình sinh lý và hành vi.

Sửa lần cuối ngày 11/9/2012 - www.docsachysinh.com  

 Hãy cùng nhau chung tay xây dựng cộng đồng Y sinh học của Việt Nam bằng tri thức khoa học!

 Diễn đàn Đọc sách Y Sinh