Bộ đếm web cho blog miễn phí

Trang chủ www.docsachysinh.com

Ebook online

 

ĐẠI CƯƠNG TĂNG TRƯỞNG TẾ BÀO BẤT THƯỜNG

Phùng Trung Hùng - Nguyễn Phước Long

Tổng quan

Tế bào thường bị phân giải bởi apoptosis hoặc tử hoại (necrosis). Biểu hiện đại thể như sự bong tróc (sloughing) gặp trong tế bào ống tiêu hóa và da; các thương tổn gây chảy máu,… Sự chết và sống xen kẽ nhau, tế bào mới sẽ thay thế tế bào chết cùng mức độ nhờ các cơ chế cân bằng nội môi của cơ thể. Nếu các cơ chế điều hòa tế bào bình thường bị rối loạn, sự phân chia tế bào không kiểm soát sẽ xảy ra, hiện tượng nặng nề nhất là ung thư.

Hình 33.1: Một số hoạt động của protooncogene đã đề cập.

Ta cần biết rằng các protooncogene điều hòa hoặc sản sinh ra protein kiểm soát sự tăng trưởng và phát triển của tế bào. Các đột biến xảy ra khiến protooncogene chuyển thành oncogene (nguyên nhân gây ung thư). Hơn nữa, các đột biến có thể gây mất chức năng các gene có vai trò ức chế gene sinh ung và do vậy cũng góp phần gây ung thư.

Hầu hết mọi thay đổi di truyền xảy ra trong quá sinh ung thư hóa (carcinogenesis) là đột biến bản thể (somatic mutation). Mỗi lần phân bào là mỗi lần đột biến có cơ hội xảy ra, do vậy mà bất kì ai trong chúng ta đều có một nguy cơ nền (background risk) mắc phải ung thư. Các quá trình này không nằm ngoài sự chi phối của môi trường (ta đã khảo sát lần lượt qua các chương trong quyển sách này).

Gene và ung thư

Quá trình điều hòa chu kì tế bào được kiểm soát bởi các protooncogene – tác động vào cả giai đoạn thúc đẩy phân bào và tác động vào các gene ức chế sinh ung.

Hình 33.2: Các cơ chế chuyển protooncogene thành oncogene.

 

Protooncogene và oncogene

Sự phân bào được kiểm soát bởi nhiều protein trong tế bào (đã thảo luận kĩ ở chương chu kì tế bào). Tất cả các protein này là sản phẩm của gene, do vậy đột biến gene có thể làm rối loạn sự tăng trưởng của tế bào.

Protooncogene là các gene mà sản phẩm protein của nó kiểm soát sự tăng trưởng và biệt hóa của tế bào.  Khi các gene này bị đột biến nó sẽ gây ra các thay đổi cả về chất (qualitative) và lượng (quantitative), lúc này nó trở thành oncogene. Các protooncogene kích thích chu kì tế bào và thay đổi chuỗi truyền tín hiệu quyết định sự tăng trưởng, tăng sinh và biệt hóa tế bào. Một số quá trình được thể hiện ở hình ở trên.

Một số con đường hoạt hóa quá trình chuyển protooncogene thành oncogene là: Đột biến điểm, đột biến chèn thêm, khuếch đại gene, chuyển vị chromosome và có thể là sự biểu hiện của các oncoprotein (tác động ngược lại vào gene).

Gene ức chế sinh ung

Các gene ức chế sinh ung rất quan trọng trong việc giữ vững sự tăng trưởng bình thường của tế bào bằng cách loại bỏ các tiến trình không được điều hòa (unregulated progression) trong chu kì tế bào. Khi các gene này lộn xộn, nó gây ra các hậu quả sau:

Hình 33.3: Minh họa cơ chế hoạt động của p53

-          Mất chức năng – Mất/mất chức năng gene ức chế sinh ung sẽ dẫn tế bào đến ung thư.

-           p53 – đây là gene ức chế sinh ung “nổi tiếng” nhất (nó được gọi tên như vậy bởi vì nó mã hóa cho các protein có trọng lượng 53kD). Nhiều hơn một nữa ung thư ở người đều có kèm sự đột biến của p53. Mất chức năng của gene này sẽ gây mất ổn định toàn bộ hệ thống di truyền trong tế bào vì:

o   Nó điều hòa biểu hiện gene và kiểm soát một vài gene điều hòa tăng trưởng.

o   Giúp quá trình sửa chứa DNA xảy ra. Khi DNA bị tổn thương, p53 cảm ứng tổn thương và gây dừng chu kì tế bào ở G1 cho đến khi tổn thương đó được khắc phục.

o   Hoạt hóa apoptosis của tế bào bị tổn thương. Cơ chế này xảy ra nếu thương tổn của DNA vượt quá khả năng sửa chữa.

Hình 33.4: Cơ chế hình thành và thực hiện chức năng của miRNA

Đặc tính “trội” (dominant) – “lặn” (recessive) của oncogene và gene ức chế sinh ung

Một vài đột biến gene hoạt hóa quá trình chuyển đổi protooncogene thành oncogene nhưng lại bất hoạt và xóa bỏ các gene ức chế sinh ung. Đây là 2 điều kiện hoạt hóa ung thư “hiệu quả”.

Hình 33.5: Oncogene có tính trội và gene ức chế sinh ung có tính lặn.

MicroRNA (miRNA) điều hòa biểu hiện gene ở mức độ sau phiên mã. Nó được mã hóa ở vùng không mã hóa (noncoding) và intron của nhiều gene khác nhau. Các RNA chuỗi dơn này có khoảng 21 – 23 nucleotide và được tạo ra theo trình tự pri-miRNA – pre-miRNA – miRNA. miRNA trưởng thành được bổ sung không hoàn toàn vào một hoặc một vài mRNA và giải nhạy cảm biểu hiện gene.

miRNA được cho là ảnh hưởng đến quá trình sản xuất cytokine, growth factor, transcription factor,… Thuộc tính biểu hiện của miRNA thường thay đổi trong các khối u. Quá biểu hiện miRNA có thể giảm nồng độ các protein được tạo ra bởi gene ức chế sinh ung. Ngược lại, khi miRNA bị mất chức năng tác dụng lên các oncogene thì sẽ tăng biểu hiện các gene đích. Do vậy, miRNA vừa đóng vai trò như một oncogene, vừa có thể được xem là một gene ức chế sinh ung. Các tiến bộ đạt được hiện nay về miRNA giúp chẩn đoán và điều trị ung thư hiệu quả hơn.

Cơ chế phân tử của ung thư

Trước hết cần phải xác định rằng ung thư là một quá trình diễn ra theo thứ bậc (stepwise). Thông thường một vài biến đổi gene phải xảy ra tại các vị trí đặc biệt trước khi các biến đổi ác tính biểu hiện ở hầu hết các ung thư ở người trưởng thành. Các loại ung thư ở trẻ em không đòi hỏi nhiều sự đột biến nhiều như vậy. Một vài đột biến di truyền hiếm gặp có thể gây ra ung thư ở một hay nhiều vị trí trên các cá thể đó. Và cuối cùng, chúng ta phải luôn ghi nhớ rằng các đột biến này có dạng bản thể.

Ở chương này chúng ta sẽ khảo sát qua tổng quan các giả thuyết và bằng chứng ghi nhận được của các nhà khoa học trong giải thích cơ chế ung thư.

Điều hòa tăng trưởng

Tế bào bình thường đáp ứng với các tín hiệu hóa sinh phức tạp để có thể tăng trưởng, phát triển, biệt hóa và chết. Ung thư xảy ra khi một tế bào nào đó được “giải phóng” khỏi hệ thống kiểm soát trên và do vậy tăng sinh không ngừng. Cơ chế chính liên quan tới mTOR.

Hình 33.6: mTOR là tiểu đơn vị xúc tác của 2 phức hợp tín hiệu là mTORC1 (bên trái) và mTOR2 (bên phải). mTORC1 có thêm raptor và mLST8. mTORC2 cũng có mLST8 nhưng thay vì có raptor, nó lại có rictor và mSin1. Lộ trình tín hiệu của mTORC2 kiểm soát sự tăng trưởng của tế bào thông qua việc phosphoryl hóa Kinase S6 và 4E-BP1 (mũi tên đỏ bên trái). mTORC2 kiểm soát sự tồn tại, tăng sinh, chuyển hóa và sự phát triển của khung xương tế bào thông qua hoạt động của Akt/PKB kinase (mũi tên đỏ bên phải). mTORC2 và các growth factor hoạt động bởi lộ trình tín hiệu PI3K. mTORC1 được điều hòa nghịch dòng bởi phức hợp TSC1/TSC2. Tuy nhiên, người ta dự đoán rằng có nhiều nguồn cung (như từ thức ăn chẳng hạn) điều hòa hoạt động của mTORC1 mặc dù cơ chế không rõ. Người ta cũng chưa biết hoạt động của mTORC2 được điều hòa như thế nào dù đã dự đoán được nó bị chi phối bởi các growth factor.

Hình 33.7: Sự tương tác giữa growth factor và lộ trình tín hiệu sinh ra từ các chất dinh dưỡng bởi TOR (target of rapamycin). TOR là một serine/threonine kinase chịu tránh nhiệm truyền thông tin từ các thụ thể của growth factor và từ các lộ trình tín hiệu chuyển hóa để đánh giá tình trạng của tế bào (đặc biệt là tình trạng dinh dưỡng). Tất cả các thông tin này đều được tương tác thông qua TSC1 và TSC2 (tuberous sclerosis complex) – 2 phức hợp truyền tin đến TOR thông qua Ras/Rheb. TOR cũng đóng vai trò quan trọng trong ức chế tự thực (autophagy).

Sinh ung thư – quá trình đa giai đoạn

Các đột biến xảy ra ở các gene đóng vai trò chìa khóa sẽ tích tụ dần và làm cơ sở của việc tạo ra hàng loạt các thế hệ sau mất chức năng kiểm soát tăng trưởng, do vậy các tế bào này lúc nào cũng tăng trưởng quá mức. Bất kì đột biến nào cũng sẽ có cách góp phần vào việc thúc đẩy tình trạng ác tính (malignant state). Quá trình tích tụ đột biến cần nhiều thời gian do vậy mà ung thư cần một thời gian dài để biểu hiện (đặc biệt là ở người). Cả quá trình ngoại sinh và nội sinh đều có thể gây tổn thương DNA. Các tổn thương DNA này không được sửa chữa đầy đủ sẽ dẫn tới đột biến trong nguyên phân. Các lỗi di truyền này thông qua sự nhân đôi DNA mà nhân lên hoặc làm giảm khả năng sửa chữa DNA tiếp tục tăng khả năng gây đột biến gene. Tế sẽ bị ung thư hóa khi đột biến xảy ra ở protooncogene và gene ức chế sinh ung.

Hình 33.8: Một số lộ trình tín hiệu và các thành phần có liên quan tới sinh ung thư. Hầu hết các lộ trình này đã được trình bày ở chương lộ trình tín hiệu (p53, MAPK,…).

Bảng 33.1: 6 con đường sửa chữa DNA chính yếu

Các học thuyết về ung thư

Từ lâu người ta đã biết tế bào ung thư có đặc tính không ổn định về mặt di truyền. Nhưng mọi chuyện chỉ dần sáng tỏ trong 2 thập kỉ gần đây, khi người ta nhận ra và xác định được các gene đặc hiệu cho tính không ổn định này. Gần 200 oncogene và 170 gene ức chế sinh ung đã được phát hiện cho đến nay. Các gene mã hóa sản phẩm ở lớp màng đáy giúp tế bào có thể di chuyển cũng đóng vai trò quan trọng trong cơ chế sinh ung thư. Mặc dù có rất nhiều cách sắp xếp/hoán vị gene, người ta chỉ xác định được một số lượng nhất định các cách kết hợp của các gene đột biến này trong ung thư, các cách sắp xếp khác nhau có thể gây ra nhiều loại ung thư trong cùng một loại mô. Từ các dữ kiện trên, người ta đã xây dựng một số học thuyết về ung thư mà ta sẽ tìm hiểu dưới đây.

Mô hình phát triển dòng (clonal evolution model)

Mô hình này lần đầu tiên được giới thiệu vào những năm 70 của thế kỉ trước để giải thích sự tiến triển của ung thư. Theo học thuyết này, một đột biến gene xảy ra ở một tế bào đơn lẻ và khiến nó có được một hướng tăng trưởng chọn lọc và thời gian để tăng số lượng nhiều hơn các tế bào lân cận. Trong dân số cùng dòng này, mỗi một tế bào có khả năng trải qua một đột biến lần thứ hai, giúp nó tạo ra được một lượng cùng loại tế bào có ưu thế hơn hẳn các tế bào khác. Chu kì này lập đi lập lại là cơ sở phát triển của khối u ác tính. Các đột biến được tích tụ ở các gene đóng vai trò chìa khóa có khả năng biến một tế bào bị biến đổi thành một khối u ác tính.

 

Hình 33.9: Các giai đoạn của ung thư đại tràng.

Hình 33.10: Minh họa mô hình phát triển dòng.

Tăng sinh mạch và sự tiến triển của khối u cũng cần được đề cập. Khi quá trình ung thư diễn ra, nó sẽ tạo thành một “khối”. Để có thể thu nhận đủ chất dinh dưỡng và oxygen cho quá trình tồn tại và tăng trưởng, nó cần phát triển hệ mạch máu nuôi. Tế bào ung thư có thể tạo  mạch máu để thực hiện vai trò này bằng một vài cơ chế khác nhau. Sự tăng sinh mạch (gồm angiogenesis và neovascularization) có thể cùng được hoạt hóa hay ức chế. Khối u giải phóng 2 yếu tố tiền tăng sinh mạch là VEGF (vascular endothelial growth factor) và bFGF (basic fibroblast growth factor). Một trong các cơ chế tăng sinh mạch là đột biến gene p53 bởi vì bình thường p53 sẽ biểu hiện thrombospondin (phân tử ức chế tăng sinh mạch).

Hình 33.11: Các sự kiện chính xảy ra trong sự phát triển mạch máu. Một vài phân tử trong các lộ trình tín hiệu chính được thể hiện ở trên hình. Các tiền thân mạch (vascular progenitor) bắt nguồn từ tế bào có VEGFR2/Flk-1 ở tấm bên trung bì (lateral plate mesoderm). Các nguyên bào tạo máu (hemangioblast) phát triển HSC (tế bào gốc tạo máu) và tiền thân mạch máu (vascular endothelial precursor – angioblast). Ở trong túi noãn, tiền thân mạch máu tạo thành mạng lưới mạch (vasculogenesis). Các mạng lưới mao mạch nẩy chồi (sprouting) – thông qua tăng sinh và di cư thế bào biểu mô (angiogenesis). 2 quá trình vasculogenesis và angiogenesis đều phụ thuộc vào VEGF, angiopoietin và thụ thể của nó. Sự trưởng thành của hệ thống mạch máu đòi hỏi sự tái cấu trúc của mạng mạch máu lớn và mạch máu bé. PC, perictye; Ang, angiopoietin; Tie2/Tek and Tie1, Tie family of endothelial receptor tyrosine kinases; Notch/Delta4, Notch receptor/Delta4 ligand; Robo/Slit, roundabout receptor/slit ligand; PDGF-B, platelet-derived growth factor B; PDGFR-B, PDGF receptor B; TGF-b, transforming growth factor-β.

Tiêu chuẩn ung thư (Hallmarks of cancer)

Số lượng gene được xác định trong ung thư ngày một tăng lên và sự phức tạp của các quan sát chúng đã tạo thành một chuỗi các nguyên lý gene và tế bào có thể giải thích hầu như toàn bộ (không phải tất cả) loại ung thư ở người. Dựa vào học thuyết này, ung thư hóa cần tế bào phải có các tiêu chuẩn cơ bản (và đã bổ sung thêm)

-          Tín hiệu tăng trưởng đầy đủ.

-          Không còn nhạy cảm với các tính hiệu ức chế tăng trưởng.

-          Tránh apoptosis.

-          Phân bào không giới hạn.

-          Kèm tăng sinh mạch.

Hình 33.12: Tiêu chuẩn ung thư.

Dựa vào mô hình này, tất cả các loại ung thư đều cần có sự hiện diện của các thương tổn nhiều loại gene khác nhau cho đến khi mất hẳn một số nhất định nào đó cơ chế tăng trưởng và đủ điều kiện sinh ung thư.

 

Tế bào gốc ung thư

Học thuyết này nhằm giải thích cho các quan sát thấy rằng khối u có chứa tế bào gốc ung thư với khả năng phân chia giống như tế bào gốc trưởng thành (adult stem cell). Do hiện nay chúng ta chỉ mới đạt được sự hiểu biết tương đối hoàn chỉnh về dòng tế bào gốc tạo máu, do vậy hầu hết bằng chứng cho học thuyết này đều đến từ các nghiên cứu về leukemia. Tế bào gốc ung thư được cho rằng có thể tự làm mới (self-renewing) và chịu trách nhiệm cho toàn bộ khối u hỗn tạp (heterogeneous tumor). Những tế bào khởi đầu quá trình sinh ung có khả năng đề kháng với thuốc và nó biểu hiện các marker đặc hiệu cho tế bào gốc.

Mô hình tế bào gốc ung thư rất vững chắc do “vượt qua” được các khảo sát và thực nghiệm. Ví dụ các phương pháp hóa trị liệu chuẩn không thể tiêu diệt toàn bộ khối u.

Hình 33.13: Sự tương đồng giữa mô bình thường và khối u. Khối u cũng như mô bình thường đều có một số lượng nhất định tế bào gốc có khả năng tự làm mới và đa năng (multipotentiality), các tế bào tiền thân (precursor cell) có khả năng tăng sinh và biệt hóa giới hạn.

Các nghiên cứu gần đây cho thấy là CD15 (tên gọi khác là stage-specific embryonic antigen 1, SSEA1 hay Lewis X) là một marker phổ biến của các tế bào gốc ung thư trong trường hợp u nguyên bào thần kinh (medulloblastoma).

Hình 33.14: Nguồn gốc tế bào của tế bào ung thư. Về mặt nguyên lý, tế bào gốc ung thư có thể hình thành từ các đột biến của các tế bào gốc bản thể, các tế bào tiền thân xuôi dòng bị giới hạn hoặc thậm chí tế bào đã biệt hóa. Trong trường hợp này, các đột biến có thể làm tế bào mất khả năng điều hòa để tự làm mới cũng như tăng khả năng sinh ung thư. Trong thực hành, một vài loại ung thư có thể tiến triển theo cách này.

Kết luận tiến trình phát triển khối u

Tế bào ung thư có khả năng di căn. Điều này xuất phát từ hiện tượng phá vỡ các cấu trúc mô và xâm chiếm được màng đáy, cho phép tế bào có thể di chuyển. Hơn nữa, khi khối u tăng lên về khối lượng, nó cũng kèm theo sự tăng trưởng mạch máu.

 

Hình 33.15: Mô hình sản sinh các nguyên bào sợi của carcinoma. (a) Lựa chọn dòng từ một lượng nhỏ các nguyên bào sợi hoặc tế bào tiền thân đã xảy ra rối loạn gene. (b) Hiện tượng transdifferentiation (dị biệt hóa – tế bào biệt hóa đã trưởng thành) ở tế bào bình thường, như nguyên bào sợi bình thường. (c) Sự biệt hóa từ tế bào tiền thân.

 

Sửa lần cuối ngày 11/9/2012 - www.docsachysinh.com  

 Hãy cùng nhau chung tay xây dựng cộng đồng Y sinh học của Việt Nam bằng tri thức khoa học!

 Diễn đàn Đọc sách Y Sinh