Bộ đếm web cho blog miễn phí

Trang chủ www.docsachysinh.com

Ebook online

 

SINH LÝ HỌC MẠCH MÁU

Phùng Trung Hùng - Nguyễn Phước Long

Tổng quan

Mạch máu tham gia điều hòa cân bằng nội môi một cách nhanh chóng (moment-to-moment) và góp phần vào các rối loạn sinh lý bệnh của tất cả các cơ quan trong cơ thể. Do vậy, việc tìm hiểu các  hoạt tính sinh học nền tảng của mạch máu sẽ giúp chúng ta hiểu được các hoạt động bình thường của các hệ cơ quan trong cơ thể, kể cả các rối loạn bệnh lý nói chung.

Hình 32.1: Cấu trúc mao mạch và tĩnh mạch. Mao mạch có lớp pericyte không liên tục và tĩnh mạch có lớp ngoài dày.

Mao mạch là mạch máu nhỏ nhất, có một lớp tế bào biểu mô và có cấu trúc phân cực với một màng đáy, sát bên các tế bào giống cơ trơn (smooth-muscle-like cell) hay còn gọi là pericytes. Không giống như các mạch máu lớn, pericytes không bao lấy toàn bộ lớp vi mạch để tạo thành vỏ bao liên tục (continuous sheath).

Tĩnh mạch và động mạch có cấu trúc gồm 3 lớp: (1) Lớp màng trong (intima) có một lớp tế bào biểu mô liên tục với các mao mạch. (2) Lớp giữa (tunica media) có một lớp tế bào cơ trơn. Lưu ý; trong tĩnh mạch, lớp giữa chỉ có một vài lớp tế bào cơ trơn. (3) Lớp ngoài (adventitia) bao gồm các chất dịch ngoại bào lỏng cùng nhiều nguyên bào sợi, dưỡng bào và các đầu tận thần kinh. Các động mạch lớn hơn có các mạng mạch riêng (vasculature); cấu trúc vasa vasorum nuôi dưỡng phần mặt ngoài của lớp giữa. Lớp ngoài của tĩnh mạch dày hơn lớp trong.

Hình 32.2: Các động mạch nhỏ có lớp giữa đáng chú ý. Động mạch lớn có lớp giữa và lớp cơ trơn bao lấy dịch ngoại bào.

Sinh học tế bào của mạch máu

Tế bào nội mô

Là loại tế bào chính của lớp trong mạch máu. Chúng có nhiều chức năng quan trọng trong sức khỏe và bệnh tật. Trong hầu hết các trường hợp, lớp nội mô là nơi tiếp xúc giữa mô và các thành phần có trong máu. Do vậy, nó điều hòa dòng phân tử và tế bào vào mô một cách có chọn lọc. Tế bào biểu mô có các kênh bán thấm chọn lọc và nó sẽ bị hủy hoại trong các trường hợp bệnh lý như xơ vữa động mạch và cao huyết áp. Tình trạng rối loạn điều hòa (dysregulation) tính bán thấm cũng có thể xảy ra trong trường hợp phù phổi và các tình trạng rò mao mạch (capillary leak).

Bảng 32.1: Chức năng của nội mô trong sức khỏe và bệnh tật. (Harrison’s principles of internal medicine 18th)

Lớp nội mô cũng tham gia các quá trình điều hòa cục bộ của dòng máu và kích thước mạch. Các chất nội sinh được tổng hợp bởi tế bào biểu mô như prostacyclin, endothelium-derived hyperpolarizing factor (yếu tố quá phân cực có nguồn gốc nội mô), NO và H2O2 có chức năng gây giãn mạch trong điều kiện sinh lý của cơ thể. Rối loạn tiết NO (chất giãn mạc phụ thuộc nội mô) sẽ gây ra hiện tượng co mạch quá mức trong nhiều tình trạng bệnh lý. Ngược lại, tế bào nội mô cũng có thể sản xuất các chất co mạch mạnh như endothelin như một “lực đối kháng” lại với các chất gây giãn mạch. Sự sản xuất quá mức ROS (các gốc oxygen tự do hoạt động) như anion O2- bởi tế bào nội mô hay tế bào cơ trơn trong bệnh lý có thể bất hoạt NO và tạo nên tình trạng stress oxi hóa.

Lớp nội mô góp phần quan trọng vào các quá trình viêm trong các cơ chế tự vệ bình thường và trong tình trạng bệnh lý. Bình thường lớp nội mô hạn chế bớt sự tiếp xúc với tế bào bạch cầu. Tuy nhiên, khi được hoạt hóa bởi các sinh vật ngoại lai, nội độc tố hay là các cytokines tiền viêm do nhiễm trùng hoặc tổn thương, tế bào nội mô sẽ“trình diện” các phân tử kết dính tế bào bạch cầu. Tùy tình trạng bệnh lý mà tế bào nội mô sẽ có ái lực với các loại bạch cầu khác nhau.

Toàn bộ các phân tử kết dính và các chemokines được tạo ra trong quá trình nhiễm khuẩn cấp huy động ưu thế các bạch cầu hạt. Tuy nhiên, trong các trường hợp bệnh lý viêm mạn tính như lao hay xơ vữa động mạch, tế bào nội mô có các phân tử kết dính ưu thế với việc huy động các bạch cầu đơn nhân hơn.

Tế bào nội mô còn điều hòa sự hình thành huyết khối (thrombosis) và cầm máu (hemostasis). Ngoài chức năng giãn mạch, NO còn có thể giới hạn quá trình hoạt hóa và kết tụ tiểu cầu. Cũng giống như NO, prostacyclin trong điều kiện bình thường không chỉ kích hoạt giãn mạch mà còn là một antagonist, ngăn cản hoạt hóa và kết tụ tiểu cầu. Thrombomodulin hiện diện ở bề mặt tế bào biểu mô có khả năng gắn với thrombin ở nồng độ thấp và ức chế quá trình đông (coagulation) bằng cách kích hoạt lộ trình tín hiệu của protein C. Do vậy, nó bất hoạt các yếu tố đông máu Va, VIIIa và chống lại sự hình thành huyết khối.

Hình 32.3: Mặt cắt ngang của thành động mạch lớn đàn hồi (large elastic artery)

Bề mặt tế bào biểu mô có chứa heparan sulfate glycosaminoglycans – một lớp chống đông máu nội sinh (endogenous antithrombotic coating) cho các mạng mạch (vasculature). Và các tế bào này cũng tham gia quá trình phân giải fibrin (fibrinolysis) và sự điều hòa của nó. Chúng trình diện các thụ thể cho plasminogen, chất hoạt hóa plasminogen (plasminogen activators) và tổng hợp các chất hoạt hóa plasminogen thuộc týp mô. Thông qua sự sản sinh các plasmin cục bộ này, tế bào nội mô có thể kiểm soát quá trình tiêu các cục máu đông mới hình thành.

Khi được hoạt hóa bởi các cytokines phản ứng viêm, nội độc tố hay angiotensin II, các tế bào nội mô tạo ra các chất ức chế chính của quá trình phân giải fibrin, plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1). Do vậy, trong tình trạng bệnh lý, tế bào nội mô có thể tạo huyết khối thay vì chống lại quá trình đó. Các yếu tố kích thích trong đáp ứng viêm cũng trình diện các yếu tố tiền đông máu mô mạnh, gây ra tình trạng đông máu nội mạch lan tỏa (disseminated intravascular coagulation) trong trường hợp nhiễm trùng máu (sepsis).

Tế bào nội mô cũng có vai trò trong các bệnh lý liên quan miễn dịch (immune-mediated disease), như sự phân giải tế bào nội mô chẳng hạn. Sự hiện diện của các phức hợp tương hợp mô (histocompatibility complex) ngoại lai trong kháng nguyên của tế bào nội mô ở trường hợp cấy ghép mô rắn (solid-organ allografts) có thể gây ra phản ứng đào thải. Do vậy ta thấy là tế bào nội mô cũng tham gia vào các đáp ứng miễn dịch bẩm sinh.

Các tế bào nội mô điều hòa sự tăng trưởng (growth) của các tế bào cơ trơn bên dưới. Heparan sulfate glycosaminoglycans được tạo ra bởi tế bào nội mô có thể kiểm soát quá trìnhphát triển (proliferation) của tế bào cơ trơn. Ngược lại, khi bị tổn thương, các tế bào biểu mô có thể sản sinh ra các yếu tố tăng trưởng và hóa hướng động như platelet-derived growth factor chẳng hạn để kiểm soát sự di trú và phát triển của các tế bào cơ trơn mạch máu. Các rối loạn điều hòa trong việc tạo ra các phân tử kích thích tăng trưởng này có thể khiến hình thành các mảng xơ vữa.

Tế bào cơ trơn mạch máu

Hình 32.4: Các lộ trình tín hiệu gây co cơ trơn mạch máu. Lưu ý là các agonist co mạch tương tác với GPCRs, liên quan đến lộ trình của PLC, PLD, DAG, IP3, Ca2+, PKC, p38MAPK, JNK và ERK 1/2.

Là loại tế bào chính trong mạch máu, liên quan nhiều đến các bệnh lý mạch máu. Sự co và giãn tế bào cơ trơn kiểm soát huyết áp, lưu lượng máu và áp lực hậu tải (afterload experienced) ở tâm thất trái.Trương lực vận mạch của tĩnh mạch thì bị chi phối bởi trương lực cơ trơn, nó điều hòa dung tích (capacitance) của mạng tĩnh mạch và áp lực tiền tải (preload experienced) ở cả hai tâm thất. Điều đặc biệt là, tế bào cơ trơn ở mạch máu người trưởng thành ít khi được tái tạo. Trạng thái “ngủ đông” (homeostatic quiescence) của các tếbào cơ trơn thay đổi trong các tổn thương động mạch hay hoạt hóa phản ứng viêm. Sự phát triển và di cư của các tế bào cơ trơn mạch máu có liên quan tới sự phân hóa kiểu hình (phenotype) do giảm hàm lượng protein co và tăng sản xuất các đại phân tử trong chất nền ngoại bào. Điều này gây ra hẹp động mạch (arterial stenoses) trong xơ vữa động mạch, tái cấu trúc động mạch trong cao huyết áp và đáp ứng tăng sản của động mạch bị tổn thương khi đặt stent.

Trong tuần hoàn phổi, sự di cư và phát triển của tế bào cơ trơn liên quan chặt chẽ với các bệnh mạch máu phổi xảy từ từ trong đáp ứng chống đỡ (sustained) trạng thái lưu lượng máu cao, như trong trường hợp shunts trái phải chẳng hạn. Các bệnh mạch máu phổi này là chướng ngại lớn nhất trong việc kiểm soát các bệnh nhân bị bệnh tim bẩm sinh.Hiểu biết của nhân loại về các lộ trình tín hiệu điều hòa giai đoạn “quá độ” (transition) của việc tái cấu trúc kiểu hình các tế bào cơ trơn mạch máu đang được tiếp tục tập trung nghiên cứu. Tuy nhiên, người ta đã xác định được microRNA là phân tử điều hòa mạnh mẽ quá trình này.

Cũng giống như các tế bào nội mô, tế bào cơ trơn mạch máu không chỉ đơn thuần đáp ứng lại các kích thích vận mạch hay đáp ứng viêm của các loại tế bào khác mà còn tự mình đóng vai trò đó. Ví dụ, khi nhiễm nội độc tố hoặc các kích thích tiền viêm, tế bào cơ trơn có thể sinh ra cytokines và các chất sinh viêm khác. Trong quá trình hoạt hóa phản ứng viêm, tế bào cơ trơn động mạch có thể tạo ra các mediator của prothrombotin như yếu tố mô, antifibrinolytic protein PAI-1 và các phân tử khác để điều biến sự đông máu và phân giải fibrin. Các tế bào cơ trơn cũng có thể sinh ra các yếu tố tăng trưởng theo hình thức tự tiết để “khuếch đại” các đáp ứng tăng sản trong thương tổn động mạch.

Chức năng của tế bào cơ trơn mạch máu

Tế bào cơ trơn mạch máu chi phối trương lực cơ. Những tế bào này co lại khi được kích thích bởi sự gia tăng nồng độ calcium nội bào từ dòng Calcium nhập bào (influx) và từ nguồn calcium được giải phóng trong các nguồn dự trữ nội bào.

Trong tế bào cơ trơn mạch máu, kênh calcium phụ thuộc điện thế týp L mở ra khi màng tế bào bị khử cực, nó được điều hòa bởi bơm Na+-K+-ATPase và các kênh ion như kênh K+ nhạy cảm với Ca2+. Sự thay đổi cục bộ nồng độ Ca2+ nội bào được gọi là Calcium sparks, có được bởi dòng Ca2+ nhập bào thông qua các kênh Ca2+ phụ thuộc điện thế và sự hoạt hóa hiệp đồng của các kênh Ca2+nhạy cảm với ryanodine trên màng SR. Calcium sparks trực tiếp làm tăng nồng độ Ca2+ nội bào và gián tiếp tăng nồng độ Ca2+ nội bào thông qua việc hoạt hóa các kênh Cl-. Hơn nữa, calcium sparks làm giảm lực co cơ trơn vì hoạt hóa một lượng lớn các kênh K+ nhạy cảm với Ca2+, quá khử cực màng tế bào và do vậy giới hạn sự gia tăng nồng độ Ca2+ phụ thuộc điện thế.

Hình 32.5: Quá trình điều hòa nồng độ Ca2+ trong tế bào cơ trơn mạch máu và cơ chế co cơ phụ thuộc ATP của actomyosin (phức hợp actin, myosin và ATP)

Các agonist cũng làm tăng nồng độ Ca2+ nội bào thông qua hoạt động của phospholipase C. Lộ trình này xảy ra bởi sự thủy phân của PtdIns4,5P2, sinh ra DAG và IP3, sau đó hoạt hóa PKC kết quả là tăng nồng độ Ca2+ nhập bào. Hơn nữa, IP3 vào các thụ thể đặc hiệu trên màng SR để tăng dòng Ca2+ đi vào tế bào chất từ các “vũng dự trữ Ca2+” (calcium storage pool).

Sự co các tế bào cơ trơn mạch máu được kiểm soát cơ bản bởi sự phosphoryl hóa myosin sợi nhỏ, một quá trình được điều hòa chặt chẽ bởi sự cân bằng trong hoạt động của myosin light chain kinase và myosin light chain phosphatase. Ca2+ hoạt hóa MLCK thông qua phức hợp calcium-calmodulin. Sự phosphoryl hóa MLC bởi kinase này làm tăng hoạt tính của myosin ATPase và tăng co cơ. Ngược lại, MLC phosphatase dephosphoryl hóa MLC, làm giảm hoạt tính của ATPase và lực co cơ. Sự phosphoryl hóa tiểu đơn vị gắn myosin (Thr695) của MLCP bởi Rho kinase sẽ ức chế hoạt tính của phosphatase và giảm sự nhạy cảm với Ca2+ của các thành phần co cơ. Rho kinase tự hoạt hóa nó bởi GTPase RhoA nhỏ (phân tử này được hoạt hóa bởi các yếu tố chuyển đổi guanosine và bị bất hoạt bởi các protein hoạt hóa GTPase).

Cả cAMP và cGMP đều “giải phóng” tế bào cơ trơn bởi các cơ chế phức tạp. β agonist hoạt động thông qua GPCR hoạt hóa AC để chuyển ATP thành cAMP; NO hoạt động trực tiếp còn các peptide lợi niệu nhĩ hoạt độngn thông qua GPCR để hoạt hóa GC và chuyển GTP thành cGMP. Những tác nhân này sau đó sẽ hoạt hóa PKA và PKG để bất hoạt MLCK và làm giảm trương lực cơ. Hơn nữa, PKG có thể tương tác trực tiếp với các tiểu đơn vị cơ chất gắn myosin của MLCP, tăng hoạt tính phosphatase và giảm trương lực cơ. Còn một số cơ chế điều hòa liên quan đến hoạt động của RhoA, cGMP kinase, IP3, phospholamban,… sẽ được đề cập ở chương lộ trình tín hiệu.

Sự kiểm soát trương lực cơ trơn mạch máu

Hình 32.6: Sự kiểm soát trương lực cơ của tế bào nội mô. Tế bào nội mô tổng hợp sau đó tiết NO, EDHF, PGI2 (các yếu tố giãn cơ) và Angiotensin II, ET-1 (các yếu tố co cơ)

Trương lực cơ trơn mạch máu được kiểm soát bởi hệ thần kinh tự động và bởi tế bào nội mô. Các neuron tự động đi vào lớp giữa của mạch máu từ lớp ngoài và điều biến (modulate) trương lực tế bào cơ trơn thông qua các thụ cảm áp suất (baroreceptor) và thụ cảm hóa(chemoreceptor) ở cung động mạch chủ, thân động mạch cảnh và các thụ cảm nhiệt ở da. Các thành phần điều hòa bao gồm các cung phản xạ nhanh được điều hòa bởi các đáp ứng với tín hiệu cảm giác và xúc cảm. 3 loại điều hòa thần kinh tự động của trương lực cơ là:

-          Trực giao cảm (sympathetic): Các neurotransmitter như epinephrine và norepinephrine.

-          Đối giao cảm (parasympathetic): Các neurotransmitter như acetylcholine.

-          Nhóm phân tử nonadrenergic/noncholinergic bao gồm hai phân nhóm:

o   Nitrergic: Neurotransmitter là NO.

o   Peptidergic: Neurotransmitter là chất P, vasoactive intestinal peptide, calcitoningene-related peptide và ATP.

Mỗi neurotransmitter hoạt động thông qua thụ thể đặc hiệu của nó trên tế bào cơ trơn để điều biến dòng Ca2+ nội bào và trương lực cơ.

Norepinephrine hoạt hóa thụ thể α, epinephrine hoạt hóa thụ thể α và β; trong hầu hết mạch máu, norepinephrine hoạt hóa thụ thể α1 hậu khớp nối (postjuntion) ở các động mạch lớn và α2 trong các động mạch nhỏ và tiểu động mạch, gây co cơ.

Hầu hết các mạch máu đều có thụ thể β2 trên tế bào cơ trơn và đáp ứng với các β agonist gây giãn mạch phụ thuộc cAMP.

Acetylcholine được giải phóng từ các neuron trực giao cảm gắn kết với các thụ thể hướng chuyển hóa (có 5 týp M1 – M5) trên tế bào cơ trơn mạch máu để gây ra sự giãn mạch. Hơn nữa, NO hoạt hóa các thụ thể tiền synapse để giải phóng acetylcholine, sau đó Ach hoạt hóa việc giải phóng NO từ các tế bào nội mô.

Các neuron nitrergic giải phóng NO bởi nNOS gây giãn cơ thông qua lộ trình cGMP và một số cơ chế khác. Các peptidergic neurotransmitter đều là các chất giãn mạch, hoạt động trực tiếp hay gián tiếp thông qua NO để làm giảm trương lực cơ.

Tế bào nội mô điều biến trương lực cơ trơn mạch máu bằng các chất tác hiệu trực tiếp như NO, prostacyclin, H2S và các yếu tố quá phân cực có nguồn gốc nội mô. Tất cả các chất tác hiệu này đều là chất giãn mạch và endothelin, angiotensin II có chức năng gây co mạch. Tế bào nội mô phóng thích các chất tác hiệu này khi bị kích hoạt bởi các yếu tố cơ học (đứt mạch máu, căng thẳng kéo dài,…) và các mediator hóa sinh học (purinergic agonist, muscarinic agonist, peptidergic agonist). Các mediator này hoạt động thông qua các thụ thể đặc hiệu trên tế bào nội mô.

Sự tái tạo mạch máu

Hình 32.7: Sơ đồ mô tả quá trình hình thành mạch máu phôi thai (vasculogenesis) và sự tái tạo mạch máu (angiogenesis). Các yếu tố tái tạo mạch của từng giai đoạn cũng được mô tả.

Sự tăng trưởng của các mạch máu mới đáp ứng lại các tình trạng thiếu oxy máu mạn (chronic hypoxemia) và thiếu máu mô. Các yếu tố tăng trưởng như VEGF và FGF (fibroblast growth factor) hoạt hóa các lộ trình tín hiệu để kích hoạt sự tăng sinh mạch máu và sự hình thành cấu trúc ống. Sự phát triển của hệ thống mạch bàng hệ (collateral vascular networks) trong tình trạng thiếu máu cục bộ cơ tim (ischemic myocardium) cho thấy quá trình này có thể là kết quả của hiện tượng hoạt hóa có chọn lọc các tế bào gốc của tế bào nội mô (endothelial progenitor cell). Sự tái tạo mạch máu thật sự phải tạo các mạch máu có đủ 3 lớp thường không xảy ra ở hệ tim mạch của người trưởng thành.

Hình 32.8: Cơ chế khác nhau của HIF-1α và HIF-2α trong sự phát triển của mạch máu.

Sự kiện tăng sinh mạch máu hay tái cấu trúc ở người trưởng thành không bao giờ có đủ 3 lớp như trạng thái ban đầu cho thấy tái cấu trúc hay tăng sinh không thể tái tạo mạch máu hoàn hảo và luôn là tiền đề của mọi sự rối loạn ở mô tân tạo. Các phần mạch máu tân tạo cũng không có sự biểu hiện bình thường của các protein thiết yếu như thụ thể và kênh ion điều này cho thấy sác lộ trình tín hiệu bình thường cũng như đáp ứng với thuốc có thể hoàn toàn sai lạc. Trong điều kiện đó lực ma sát (shear force) tác động lên thành mạch thường không có tác động dãn mạch vì sự biểu hiện kém của eNOS (endothelial nitric oxide synthetase) & iNOS (inducible Nitric Oxide Synthetase) cũng như EDHF (endothelial derived hyperpolarization factor), lực ma sát lúc đó thành một yếu tố phá hoại. Mặt khác, Angiotensin II có thể hoạt hóa men MAPK (mitogen activating protein kinase) tạo ra những protein bất thường như Fibronectin, Tenescin xâm lấn vào tổ chức cơ trơn tạo nên sự tái cấu trúc sai lạc, điều này giúp giải thích vai trò tối ưu của các thuốc ức chế ACE trong tác dộng chống tái cấu trúc sai lệch, ưu điểm mà các nhóm thuốc khác không thể có được kể cả thuốc ức chế thụ thể AT1.

Thiếu máu cục bộ mãn tính hoạt hóa HIF1α & HIF2α (hypoxia induced factor) cục bộ gây ra sự tập hợp và biệt hóa của EPC (endothelial progenitor cell)cũng như tế bào myeloid CD45+ hình thành mạng lưới mạch máu sơ cấp để hình thành vascular bedcũng bị khiếm khuyết do đó ở cấp độ vascular bed sự tái tạo cũng không hoàn hảo đưa đến tắc mạch điều này giải thích vì sao sự tái cấu trúc hay kèm theo với hiện tượng đông máu cục bộ.

Có thể tóm tắt 2 điểm quan trọng mà người ta biết được từ khảo sát sinh học mạch máu:

1.      Mạch máu của phần thân trên có diện tích rộng tiếp xúc với các tế bào di trú có nguồn gốc từ neural crest (mào thần kinh), mạch máu tại phần thân trên có tác động như một rào chắn sự di trú của các tế bào của mào thần kinh (neural crest - barriers to crest cell migration) do đó có sự biểu hiện protein tích hợp màng tương đối khác với mạch máu phần thân dưới; sự di trú của tế bào từ neural crest lên phía nội sọ không có khoảng không gian đủ và nhất là không tiếp xúc với môi trường chất nền ngoại bào (extracellular matrix) đặc biệt là ở mô thần kinh nên có sự biệt hóa khác biệt với mạch máu phần thân dưới. Chính sự tiếp xúc với ECM đã làm cho mạch máu nội sọ và mạch máu ngoại sọ phản ứng hoàn toàn khác nhau với những thuốc “giãn mạch máu não”, thật vậy những thuốc giãn mạch máu mà người ta đã tưởng chỉ làm giãn mạch máu ngoại sọ. Mạch máu phần thân dưới đáp ứng mạnh và ưu thế với hệ thần kinh tự động trong khi mạch máu phần thân trên nhất là mạch máu nội sọ đáp ứng với nhiều yếu tố vận mạch hơn đặc biệt là phản ứng với pCO2 cao. Hệ thống mạch máu của thận vị là hệ thống đáp ứng đa dạng nhất với các yếu tố điều chỉnh gần như là một ngoại lệ của toàn thể hệ thống mạch máu.

2.      Những mạch máu tân tạo không bao giờ hoàn chỉnh và luôn là tiền đề cho những rối loạn chức năng phức tạp tỷ lệ tái cấu trúc mạch máu càng cao thì sự đáp ứng với thuốc càng không thể tiên liệu được tác động.

 

Sửa lần cuối ngày 24/9/2012- www.docsachysinh.com

 

Hãy cùng nhau chung tay xây dựng cộng đồng Y sinh học của Việt Nam bằng tri thức khoa học!

 

Diễn đàn Đọc sách Y Sinh