Bộ đếm web cho blog miễn phí

Trang chủ www.docsachysinh.com

Ebook online

GIỚI THIỆU VỀ MÔ MỠ

Phùng Trung Hùng - Nguyễn Phước Long - Nguyễn Thị Huyền Trang

Mô mỡ không chỉ đơn thuần là một cơ quan được thiết kế để dự trữ thụ động carbon dư thừa dưới dạng các acid béo glycerol ester (triacylglycerol). Những tế bào mỡ trưởng thành tổng hợp và tiết ra một số enzyme, các yếu tố tăng trưởng (growth factors), các cytokine và hormone có liên quan đến tổng cân bằng năng lượng nội môi. Nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sự tạo mỡ (adipogenesis) cũng liên quan đến các quá trình khác như cân bằng lipid nội môi và điều hòa phản ứng viêm. Ngoài ra, một lượng protein được tiết ra từ tế bào mỡ đóng vai trò quan trọng trong những quá trình tương tự. Thật vậy, những bằng chứng gần đây đã chứng minh rằng nhiều yếu tố được tiết ra từ tế bào mỡ là tiền chất trung gian của phản ứng viêm (pro-inflamlatory mediators) và những protein này được gọi là adipocytokines hay adipokines. Hiện có trên 50 adipokines khác nhau được  tiết ra từ mô mỡ. Những adipokines này liên quan đến sự điều khiển hàng loạt các phản ứng sinh lý bao gồm kiểm soát việc thèm ăn và cân bằng năng lượng. Quá trình trao đổi chất đặc biệt của mô mỡ bao gồm trao đổi lipid, cân bằng glucose nội môi , viêm nhiễm, hình thành mạch, cầm máu (theo quy định của đông máu ) và huyết áp.

Hình 29.1: Tế bào mỡ và tình trạng bệnh lý

Dạng chủ yếu của mô mỡ ở động vật có vú (thường gọi là “mỡ”) là mỡ trắng, WAT (white adipose tissues). Mô mỡ biệt hóa có nhiệm vụ sinh nhiệt (thermogenesis), đặc biệt ở trẻ sơ sinh, là mỡ nâu, BAT (brown adipose tissues). BAT  được gọi như thế vì có màu đậm do mật độ ty thể cao trong cytochromes. BAT chuyên sản xuất nhiệt và oxy hóa lipid. WAT bao gồm các tế bào mỡ liên kết lỏng lẻo với nhau tập trung nhiều mạch máu và các dây thần kinh. Ngoài ra, WAT chứa các đại thực bào, bạch cầu, nguyên bào sợi, tế bào mầm của mô mỡ  (adipocyte progenitor cells), và tế bào nội mô. Các nguyên bào sợi, các đại thực bào, bạch cầu hiện diện cùng với các tế bào mỡ, có rất nhiều loại protein được tiết ra từ WAT trong các điều kiện khác nhau. Nơi tích lũy WAT cao nhất ​​là các vùng dưới da của cơ thể, xung quanh các nội tạng (nội tạng của ngực và bụng).

Hình 29.2: Sự hình thành mô mỡ

WAT có thể được tìm thấy ở một số cơ quan, nó không chỉ có vai tròcách nhiệt mà còn là một kho dự trữ để sản xuất năng lượng mà còn có nhiều chức năng khác. Tùy thuộc vào vị trí của nó, WAT có chức năng chuyên biệt. WAT ở các cơ quan bụng và ngực (không bao gồm tim), gọi là mỡ nội tạng, tiết cytokine viêm và do đó liên quan đến các quá trình viêm khu trú và viêm hệ thống. WAT ở cơ xương tiết ra acid béo tự do, interleukin-6 (IL-6) và yếu tố hoại tửu-α (tumor necrosis factor-α)(TNFα), đóng vai trò quan trọng trong sự đề kháng insulin.WAT ở mô tim tiết nhiều cytokine trong các phản ứng viêm khu trú và hóa hướng viêm, điều này có thể phát triển xơ vữa động mạch và tăng huyết áp tâm thu. WAT ở thận đóng vai trò trong việc tái hấp thu natri và do đó có thể ảnh hưởng đến thể tích máu nội mạch và cao huyết áp.

Trọng tâm chính của bài viết này tập trung vào các hoạt động sinh học liên quan đến WAT, tuy nhiên, BAT cũng sẽ được đề cập. WAT có nhiều chức năng bao gồm cách nhiệt, dự trữ năng lượng carbon dư thừa dưới dạng triacylglycerol và là trung gian cân bằng glucose nội môi. WAT cũng đóng vai trò quan trọng như một cơ quan nội tiết/miễn dịch bằng cách tiết adipokines như các cytokine viêm, yếu tố bổ trợ, chemokine, và protein giai đoạn cấp tính. Chức năng nội tiết của WAT ​​điều khiển sự thèm ăn, chuyển hóa năng lượng, chuyển hóa glucose và lipid, quá trình viêm, hình thành mạch, và các chức năng sinh sản.

Hình 29.3: Cơ chế dự trữ và huy động lipid của tế bào mỡ. Triglycerides được vận chuyển trong máu và bạch huyết từ ruột non về gan nhờ chylomicrons và VLDLs. Ở tế bào nội mô mao mạch của mô mỡ, các phức hợp lipoprotein trên sẽ được phân hủy bởi tác dụng của lipoprotein lipase, giải phóng acid béo và glycerol. Acid béo tự do khuếch tán từ mao mạch vào tế bào mỡ. Sau đó, acid béo sẽ được gắn trở lại vào glycerol phosphate để tạo thành triglyceride. Norepinephrine từ đầu tận của dây thần kinh sẽ hoạt hóa hệ thống tín hiệu cAMP (thụ thể β3) và hoạt hóa lipase nhạy cảm hormone để thủy phân các triglyceride dự trữ trở lại thành acid béo và glycerol. Các phân tử này sẽ khuếch tán trở lại vào mao mạch và tại đó, acid béo tự do sẽ gắn kết với albumin để chuyển tới các vị trí cần sử dụng năng lượng.

Điều hoà sự tạo mỡ

Các quá trình biệt hoá tế bào mỡ từ các tiền tế bào (precursor preadipocyte) thành tế bào mỡ hoàn toàn trưởng thành một loạt các trật tự chính xác các sự kiện sắp xảy ra. Các tiền tế bào mỡ xuất hiện từ tế bào gốc trung mô (MSCs) có nguồn gốc từ lớp trung bì của phôi thai. MSCs toàn năng (pluripotent) nhận được tín hiệu ngoại bào dẫn đến các thông tin chắc chắn đối với dòng preadipocyte. Những tiền tế bào mỡ không được phân biệt về mặt hình thái từ các MSCs tiền thân của chúng, nhưng chúng đã mất khả năng biệt hóa thành các loại tế bào khác. Sự biệt hoá hay sự xác định các tế bào mỡlà bước đầu tiên và dẫn đến sự tăng về số lượng nhưng ngừng tăng trưởng các tiền tế bào mỡ. Sự ngừng tăng trưởng ban đầu xảy ra trùng khớp với các biểu hiện của hai nhân tố sao chép chính, CCAAT / protein liên kết tăng cường α (C/EBPα) và thụ thể kích hoạt peroxisome proliferator-γ (Peroxisome proliferator-activated receptor,PPARγ). Kế tiếp sự cảm ứng của hai yếu tố phiên mã quan trọng đó giai đoạn ngừng tăng trưởng, tiếp theo là biểu hiện của kiểu hình biệt hoá hoàn toàn tế bào mỡ. Giai đoạn sau của sự  tạo mỡ này là sự biệt hoá cuối cùng.

Mặc dù PPARγ và C / EBPα là những yếu tố quan trọng nhất điều hoà sự tạo mỡnhưng  yếu tố phiên mã bổ sung khác cũng được biết là ảnh hưởng đến quá trình này. Những yếu tố bổ sung này bao gồm sterol-regulated element binding protein 1c (SREBP1c, còn được gọi là ADD1 for adipocyte differentiation -1), đầu dò tín hiệu,chất kích hoạt phiên mã 5 (STAT5), AP-1 và các thành phần giống như yếu tố Krüppel (Krüppel-like factor) (Klf4, KLF5, KLF15), C / EBPβ và C / EBPδ.  Mặc dù những yếu tố phiên mã này đã được chứng minh ảnh hưởng đến sự tạo mỡ, cách tích cực hay tiêu cực, PPARγ là yếu tố duy nhất cần thiết cho sự tạo mỡ diễn ra. Trong thực tế, nếu vắng mặt của PPARγ thì sự biệt hoá tế bào mỡ khôngxảy ra và không có yếu tố nào xác định có thể thay thế sự tạo mỡ trong sự vắng mặt của PPARγ. Mặc dù vậy nhưng PPARγ không phải là yếu tốbiểu hiện đầu tiên trong quá trình kích hoạt biệt hoá tế bào mỡ ,nó chỉ xảy ra sau khi đáp ứng bởisự tác dụng của STAT5, Klf4, KLF5, AP-1, SREBP1c, và C / EBPβ và C / EBPδ .

PPARγ ban đầu biểu hiện trong sự biệt hoá tế bào mỡ và bây giờ công nhận là hệ thống điều chỉnh sự tạo mỡ tổng thể. PPARγ được xác định là mục tiêu của các thiazolidinedione (TZD) lớp thuốc nhạy cảm insulin. Cơ chế hoạt động của các TZDs là kích hoạt các PPARγ và khởi phát chuyển kết quả cho các gen cần thiết cho sự biệt hoá tế bào mỡ. Gen PPARγ của người (biểu tượng PPARG) nằm trên nhiễm sắc thể 3p25 kéo dài hơn 100kb và bao gồm 9 exon mã hóa hai đồng dạng sinh học hoạt động như mRNA thay thế và sử dụng như một codon bắt đầu quá trình dịch mã. Các sản phẩm protein chủ yếu của gen PPARG được xác định là PPARγ1 và PPARγ2. PPARγ1 mã hóa bởi exon A1 và A2 exon chung từ 1 đến 6. PPARγ2mã hóa bởi exon B và exon chung từ 1 đến 6. PPARγ2 hầu như đặc biệt dành riêng cho các tế bào mỡ. Giống như tất cả các thụ thểnhân, các protein PPARγ chứa một DBD và LBD. Ngoài ra, như PPARα, các protein PPARγ chứa ligand-dependent activation function domain (được xác định là AF-2) và ligand-independent activation function domain (được xác định là AF-1). Vùng AF-2 nằm trong LBD và vùng AF-1 ở khu vực N-terminal của protein PPARγ.PPARγ2 protein chứa 30 acid amin N-terminal liên quan đến PPARγ1 và các acid amin bổ sung này tăng 5-6 lần trong quá trìnhkích hoạt sao mã (transcription-stimulating activity) của AF-1 khi so sánh với vùng tương tự trong protein PPARγ1. PPARγ1 hiện diện ở khắp nơi. PPARγ2 gần như dành riêng cho  mỡ trắng (WAT), liên quan đến dự trữ lipid và mỡ nâu (BAT), liên quan đến tiêu hao năng lượng.

Hình 29.4:  Minh họa một số quá trình tạo thành mô mỡ

Như đã nói ở trên, trong quá trình biệt hoá tế bào mỡ một số gen ngược dòng (upstream genes)  được yêu cầu để kích hoạt các gen PPARG. Chúng bao gồm C / EBPβ và C / EBPδ, SREBP-1c, KLF5, KLF15, protein zinc-finger 423 (Zfp423), và các yếu tố tế bào B sớm (early B-cell factor)  (Ebf1). PPARγ kích hoạt hầu hết các gen cần thiết cho quá trình biệt hoá tế bào mỡ. Những gen này bao gồm aP2-cần thiết để vận chuyển các acid béo tự do (FFAs) và perilipin-một loại protein bao phủ bề mặt của các giọt lipid trưởng thành trong tế bào mỡ. Các gen quy định cho PPARγ có liên quan đến chuyển hóa lipid hay cân bằng glucose nội môi bao gồm lipoprotein lipase (LPL), acyl-CoA synthase (ACS), acetyl-CoA acetyltransferase (ACAT), vài gen phospholipase A  (PLA) , adiponectin, enzyme gluconeogenic PEPCK, và glycerol-3 phosphate dehydrogenase (GPDH). PPARγ cũng có chức năng trong quá trình chuyển hóa lipid đại thực bào bằng cách gây ra sự biểu hiện của các macrophage scavenger receptor, CD36. Thụ thể CD36 cũng được gọi là translocase acid béo (FAT) và nó là một trong các thụ thể chịu trách nhiệm cho sự hấp thu các acid béo của tế bào.

Vai trò của SREBP-1c trong việc kích thích sự biệt hoá tế bào mỡ được cho là kết quả của yếu tố phiên mã này bắt đầu biểu hiện của gen đó, như là một phần hoạt động của mình, tạo ra các chất gắn PPARγ. Thực tế, sự biểu hiện của SREBP trước PPARγ là cần thiết. Mặc dù vậy, người ta chứng minh rằng những con chuột thiếu SREBP-1 không cho thấy việc giảm đáng kể WAT. Tuy nhiên, mức SREBP-2 tăng lên ở những động vật chỉ ra rằng điều này có thể là một cơ chế đền bù. Mặc dù mất SREBP-1 không dẫn đến một mức  thiếu hụt đáng kể trong phát triển mô mỡ, sự biểu hiện quá mức của SREBP-1c tăng cường hoạt động adipogenic của PPARγ.

Các yếu tố phiên mã họ C/EBP đóng vai trò đầu tiên trong sự biệt hoá tế bào mỡ. Ba thành viên của họ (C / EBPα, C / EBPβ và C / EBPδ) được bảo tồn các yếu tố leucine-cơ bản nơi chứa các yếu tố phiên mã. Tầm quan trọng của các yếu tố này trong sự tạo mỡ đã được chứng minh trong các con chuột biến đổi gen. Ví dụ như toàn bộ cơ thể gián đoạn sự biểu hiện của C / EBPα trong toàn bộ cơ thể bị gián đoạn dẫn đến cái chết ngay sau khi sinh do khiếm khuyết gan, hạ đường huyết, và không tích luỹ WAT ​​hoặc BAT. Sử dụng chuột biến đổi gen, người ta xác định vai trò của C / EBPβ và C / EBPδ tác dụng sớm trong quá trình biệt hoá tế bào mỡ trong khi C / EBPα tác dụng sau. Trong thực tế,  C / EBPα biểu hiện trễ hơn trong sự tạo mỡ và phong phú nhất trong các tế bào mỡ trưởng thành. Biểu hiện của  C / EBPα và PPARγ một phần được điều hoà bởi những hoạt động của C / EBPβ và C / EBPδ. Một trong những tác động chủ yếu của sự biểu hiện C / EBPα trong tế bào mỡ là tăng cường độ nhạy cảm insulin của các mô mỡ. Thực tế này sau đó được chứng minh rằng biến đổi gen C / EBPα không phá huỷ sự tạo mỡ nhưng WAT không nhạy cảm với các hoạt động của insulin.


Mô hình chung của
yếu tố phiên mã hoạt hoá sự tạo mỡ cho thấy rằng AP-1, STAT5, Klf4, và KLF5 được kích hoạt sớm và dẫn đếnviệc tăng sự biểu hiện gen trung gian qua phiên mã (transactivation) của C / EBPβ và C / EBPδ. Hai yếu tố này lần lượt hoạt hoá sự biểu hiện của SREPB-1 và KLF15 dẫn đến hoạt hoá PPARγ và C / EBPα. Điều quan trọng là phải giữ quan điểm rằng nó không chỉ là yếu tố sao chép kích hoạt các tiền tế bào mỡ điều khiển sự tạo mỡ. Ngoài ra còn có một sự cân bằng tác dụng ở mức độ ức chế yếu tố sao chép trung gian của sự tạo mỡ. Một số trong những yếu tố đang chống tạo mỡ (anti-adipogeneic) bao gồm các thành viên của họ yếu tố giống Krüppel (Krüppel-like factor family) như, KLF2 và KLF3.GATA2 và GATA3 cũng tác động chống tạo mỡ. Gọi là yếu tố GATA bởi vì chúng kết hợp các phân tử DNA có chứa một chuỗi GATA cốt lõi. Hai yếu tố sao chép của họ yếu tố điều hoà interferon, IRF3 và IRF4, chống lại quá trình tạo mỡ.

Những thay đổi trong biểu hiện của các yếu tố phiên mã điều khiển quá trình tạo mỡ tổng thể liên quan với những thay đổi trong động lực học nhiễm sắc. Những thay đổi trong động lực học nhiễm sắc liên quan đến việc methyl hóa protein histone và methyl hóa DNA. Nhiễm sắc thể trong tế bào gốc đa năng hiển thị một tính chất rất năng động với một mức độ cao của DNA linh động “DNA decondensed. Sự biệt hoá được cảm ứng là do có sự thay đổi trong mô hình tổng thể của gen methyl hóa. Các gen Lineage chuyên biệt được demethylated trong khi các gen đa năng bị methyl hóa dẫn đến kích hoạt phiên mã và im lặng tương ứng. Khi quá trình biệt hoá mỡ tiến hành mã hóa gen PPARγ và C / EBPα được quan sát thay đổi vị trí vào bên trong hạt nhân trùng với tỷ lệ tăng phiên mã. Kể từ khi MSCs có thể được cảm ứng để biệt hóa thành xương và cơ bắp, cũng như mỡ,các gen biệt hoá mỡ như PPARγ và C / EBPα không cần thiết biểu hiện  nếu con đường gây ra là xương hay cơ bắp.

Liên quan với không biểu hiện phiên mã là phức hợp protein gọi là đồng kìm hãm (co-repressors) và phức hợp kích hoạt phiên mã được gọi là đồng-kích hoạt (co-activators). Khi MSCs là do xương dòng  protein histone 3 trong khu vực promoter PPARγ là methyl hóa lysine 9 (xác định là H3K9) bởi một phức tạp đồng kìm hãm bao gồm SETDB1 histone methyltransferase và các protein liên quan NLK (Nemo-kinase) và CHD7 (chromodomain helicase DNA gắn protein-7). Ngoài việc không biểu hiện của các promoter PPARg, hoạt động của protein PPARγ về gen đích của nó cũng bị hạn chế bởi liên kết với các phức hợp đồng kìm hãm. Trong tiền tế bào mỡ, hoạt động của PPARγ được ngăn chặn bởi liên kết với PRB và HDAC3 (histone deacetylase 3). Sự cảm ứng của quá trình biệt hoá kéo theo phản ứng phosphoryl hóa PRB giải phóng từ phức hợp ức chế. Điều này dẫn đếntăng hoạt động acetyltransferases histone (HATs) và đồng hoạt hóa protein CBP/p300 (CBP CREB gắn protein, CREB là cAMP- response element-binding protein) đến phức hợp PPARγ kết quả là hoạt hoá phiên mãgen mục tiêu PPARγ.

Nhiều thí nghiệm đã bắt đầu xác định các mảng lớn của việc sửa đổi histone điều hoà sự biểu hiện của gen liên quan đến tổng thể sự tạo mỡ đặc biệt là biểu hiện của PPARγ. Những thay đổi phức histone bao gồm HATs, HDACs, methyltransferases histone (HMTs), và demethylases histone (HDMs). Hậu quả chung sự hoạt hóa của HATs và HMTs là kích hoạt PPARγ biểu hiện và / hoặc tăng cường các hoạt động PPARγ trong chất hoạt hoá gen mục tiêu của nó. Ngược lại, như mong đợi, hoạt hoá HDAC dẫn đến ức chế hoạt động PPARγ tại chất ức chế gen mục tiêu  của nó.

Điều hoà trao đổi lipid trong tế bào mỡ

Các triacylglycerol (TAG) được tìm thấy trong WAT là nguồn dự trữ năng lượng chính của cơ thể. Vùng chứa TAG là một vùng ổn định được điều hoà bởi lượng thức ăn vào, nhanh và bởi hậu quả của chế độ ăn uống trên mức hormon tuyến tuỵ. Ngoài ra, hồ chứa chất béo của mô mỡ thay đổi là kết quả của biến động hormon khác, quá trình viêm, và sinh lý bệnh. tổng thể quá trình hóa sinh trong  trao đổi chất củaTAG của được trình bày trong trang tổng hợp lipid và trang oxy hóa acid béo. Mục đích của phần này là để thảo luận chi tiết hơn về các hoạt động enzyme điều hoà tổng cân bằng TAG nội môi của mô mỡ cũng như sự điều hoà hormon và các quá trình sinh lý

Ban đầu người ta tin rằng việc giải phóng các acid béo từ nơi dự trữ TAG của mô mỡ được kích hoạt riêng biệt thông qua hoạt hoá hormone nhạy cảm lipase (hormone-sensitive lipase) (HSL). Tuy nhiên, khi HSL-null của chuột được tạo ra người ta đã phát hiện ra rằng quá trình này liên quan đến việc thêm adipocyte HSL-independent TAG lipase. Nghiên cứu sau đó đã dẫn đến việc xác định ít nhất là năm lipases TAG của mô mỡ ngoài HSL ra. HSL là chất xúc tác hoạt động đa dạng bao gồm TAG, diacylglycerols (DAG), và este cholesterol (CES). Khi khảo nghiệm  in vitro hoạt động của HSL ít nhất là 10 lần cao hơn so với DAG hơn TAG. Khi tác động trên TAG hoặc DAG, HSL có hoạt động mạnh nhất chống lại các acid béo có trong vị trí sn-1 hoặc sn-3 của xương sống glycerol. Cho đến khi những thí nghiệm trên chuột biến đổi gen gần đây đã chứng minh rằng, HSL được cho là enzyme cơ bản liên quan đến TAG mỡvà thủy phân DAG cũng như hoạt động chính của  neutral cholesteryl ester hydrolase (NCEH) .

Mặc dù chuột HSL-null vẫn còn biểu hiện hoạt động hydrolase TAG, kết quả từ các nghiên cứu ở những con chuột này cho thấy rằng sự phân giải lipid qua trung gian HSL có đóng góp đáng kể cho tổng thể giải phóng acid béo từ các tế bào mỡ. Ở những con chuột thiếu HSL có thấy giảm mức độ lưu thông acid béo tự do và TAG cũng như giảm lưu trữ TAG trong gan. Những kết quả này chỉ ra rằng nếu thiếu HSL thì sẽ không đủ phân giải lipid từ  mô mỡ để hỗ trợ các nhu cầu năng lượng của tế bào từ các acid béo và cũng không để tổng hợp VLDL đầy đủ trong gan. Kết quả các nghiên cứu về vai trò của HSL trong phân giải lipid tổng thể ở mô mỡ chứng minh rằng nó không hoàn toàn cần thiết cho sự thủy phân TAG như suy nghĩ ban đầu. Tuy nhiên, những con chuột HSL-null có tích luỹ DAG chỉ ra rằng vai trò quan trọng đối với HSL là giải phóng acid béo từ DAG lần lượt tạo ra monoacylglycerols (MAGs). Tỷ lệ giải phóng acid béo từ DAG là khoảng 10 - 30 lần so với tỷ lệ giải phóng từ TAG. Cho đến nay chỉ DAG lipase được xác định trong mô mỡ là HSL.

Hình 29.5: Các cơ chế điều hòa sự tạo tế bào mỡ từ các yếu tố ngoại bào

Hơn nữa sự hiểu biết về vai trò của HSL trong phân giải lipid tổng thể của mô mỡ đến từ việc xác định một lipase TAG bổ sung ban đầu được gọi là desnutrin. Cấu trúc tổng thể của desnutrin bao gồm các miền điển hình được tìm thấy trong nhiều lipases khác. Tiếp theo sau việc xác định desnutrin, một lipase khác đặc trưng và được gọi là adipose triglyceride lipase (ATGL). Desnutrin và ATGL là protein nên nó thường được gọi tên là desnutrin / ATGL. Các gen desnutrin / ATGL được biểuhiện chủ yếu trong các mô mỡ, nhưng cũng ở mức thấp hơn trong cơ tim, xương và tinh hoàn. Vị trí nội bào của desnutrin / ATGL là ở bào tương và liên kết chặt chẽ với các giọt lipid. Các hoạt động của desnutrin / ATGL biểu hiện cụ thể trên TAG được chứng minh trong các thí nghiệm nuôi cấy tế bào biểu hiện gen quá mức dẫn đến tăng giải phóng các acid béo tự do không có tác động đến dự trữ phospholipid. Ngoài ra, desnutrin / ATGL hạn chế hoạt động chống lại DAG và tương tự như trong các thí nghiệm in vitro có một sự tích lũy đáng kể DAG so với thí nghiệm cùng loại thực hiện với HSL.

Biểu hiện của desnutrin / ATGL chịu ảnh hưởng của chế độ ăn uống. Trong động vật ăn cỏ, mức desnutrin / ATGL tăng và sau đó hạ thấp sau khi cho ăn lại. Desnutrin / ATGL điều hoà chế độ ăn uống có thể đóng vai trò trong  sự phát triển bệnh béo phì, thực tế, một giả thuyết được cho là ở những con chuột biến đổi gen béo phì (ob / ob và db / db) mức độ biểu hiện desnutrin / ATGL giảm . Khi thí nghiệm nhân tạo được thực hiện làm giảm mức độ desnutrin / ATGL RNA hoặc protein, có một sự tụt giảm đáng kể trong mức độ giải phóng acid béo tự do. Sự kết hợp hoạt động giữa HSL và desnutrin / ATGL trong tế bào nơi mà cả hai enzyme giảm cũng kéo theo sự giảm giải phóng acid béo tự do. Một vai trò quan trọng của desnutrin / ATGL trong việc thủy phân TAG ở các mô khác so với mô mỡ đã được thể hiện trong kết quả ở những con chuột đột biến gen desnutrin / ATGL. Những động vật chết trong vòng  12 tuần tuổi là do việc dự trữ mỡ không đúng chỗ đặc biệt ở trong tim. Ngoài ra, tổng các hoạt động của lipase trong một vài mô để bổ sung WAT và BAT đã bị thay đổi trong chuột desnutrin / ATGL-null.Những dữ liệu này chỉ ra vai trò quan trọng của desnutrin / ATGL trong thủy phân TAG và giải phóng acid béo không chỉ từ mô mỡ mà còn từ các mô như tim, cơ xương, và tinh hoàn.

Ngoài HSL và desnutrin / ATGL ra, mô mỡ còn biểu hiện một số hydrolases TAG khác. Microsomes mô mỡ có chứa lipase TAG không HSL (non-HSL TAG lipase) được xác định như hydrolase triacylglycerol (TGH, còn được gọi là carboxylesterase 3). TGH chứa các mô típ lipase điển hình và biểu hiển hoạt động xúc tác đối với TAG chuỗi dài, trung, và ngắn cũng như neutral cholesteryl esters. Tuy nhiên, TGH không thủy phân phospholipid. Biểu hiện của TGH là chủ yếu ở gan nơi chức năng chính là huy động dự trữ TAG nội bào và tham gia trong việc tổng hợp của VLDLs giàu TAG. Biểu hiện TGH cũng gặp ở các tế bào mỡ và mức độ biểu hiện của nó tăng đáng kể khi các tiền tế bào mỡ biệt hóa thành tế bào mỡ trưởng thành. Sự điều hoà biểu hiện TGH ở mô mỡ được thực hiện, một phần, thông qua hoạt động của CCAAT / protein tăng cường ràng buộc -α (CCAAT/enhancer binding protein-α) (C / EBPα). Một loại protein liên quan, được xác định là TGH-2, cũng đã được tìm thấy chủ yếu biểu hiện trong gan nhưng cũng có mặt trong mô mỡ và thận.

Còn có một protein thú vị khác biểu hiện chủ yếu ở mô mỡ với một mức độ đáng kể tương đồng với desnutrin / ATGL. Protein này được gọi là adiponutrin. Trong khi đó, adiponutrin cho thấy hoạt động của TAG lipase trong thí nghiệm in vitro khi trên mặt các tế bào, nó không ảnh hưởng đến thủy phân TAG. Ngoài ra, trong khi desnutrin / ATGL (cũng như hầu hết các lipases khác) tăng biểu hiện trong tình trạng nhịn ăn và giảm trong khi ăn lại, adiponutrin biểu hiện ở các mặt đối lập. mRNA adiponutrin ở động vật ăn cỏ về cơ bản là không thể phát hiện và mức độ của nó tăng đáng kể trong việc ăn lại.  Mặc dù enzyme này là một thành viên của họ enzyme lipase nhưng nó có vai trò đồng hóa hơn là vai trò dị hóa trong quá trình chuyển hóa lipid mỡ.

Bước cuối cùng trong quá trình thủy phân hoàn toàn TAGs xảy ra khi glycerol và acid béo cuối cùng được giải phóng từ MAGs bởi MAG lipase. Enzyme này không có hoạt động xúc tác đối với TAG hoặc DAG cũng không có cholesteryl este. Nhiều protein khác ngoài các lipases tham gia trong cân bằng TAG tổng thể trong các mô mỡ. Một số các protein khác có liên quan với những giọt lipid bên trong các tế bào chẳng hạn như các perilipins, protein gắn kết axít béo (adipose fatty acid-binding protein) (aFABP), và caveolin-1. Protein bổ sung quan trọng trong quá trình trao đổi chất TAG tổng thể bao gồm aquaporin 7 (một protein vận chuyển nước và glycerol) và lipotransin. Perilipins đóng vai trò quan trọng trong việc hạn chế thêm lipases TAG vào cơ chất để ngăn chặn sự thủy phân không kiềm chế trong trạng thái không kích thích. Vai trò của aFABP là mang các acid béo tự do từ các giọt mỡ đến màng bào tương, nơi mà chúng có thể được giải phóng ra huyết tương.Glycerol được giải phóng từ TAGs được xuất ra ngoài thông qua hoạt động của aquaporin 7 chứng minh bởi các thí nghiệm ở chuột thiếu biểu hiện của gen này. Những con chuột này giải phóng các acid béo tự do khi kích thích các mô mỡ với catecholamine, nhưng glycerol không được giải phóng. Vai trò của lipotransin được cho là con thoi HSL từ bào tương đến giọt lipid khi sự kích thích của tế bào mỡ.

Cho dù mô mỡ dự trữ acid béo như TAGs hoặc giải phóng chúng để sản xuất năng lượng bằng các mô khác, chúng phụ thuộc vào chế độ ăn uống, hormone và tình trạng sinh lý của sinh vật. Cơ chế chính của sự kích thích thủy phân TAG của mô mỡ được thảo luận trong trang quá trình oxy hóa acid béo. Tóm lại, catecholamine như epinephrine và norepinephrine, cũng như glucagon của hormone tuyến tụy, gắn với các thụ thể cùng nguồn gốc trên các tế bào mỡ gây ra sự hoạt hoá adenylate cyclase dẫn đến gia tăng cAMP. Đổi lại cAMP hoạt hoá PKA sau đó phosphoryl và kích hoạt HSL. Thực tế, hoạt hoá PKA có một ý nghĩa trong chuột HSL-null kết quả là tăng cường thủy phân TAG mặc dù ở mức độ thấp hơn nhiều so với sự hiện diện của HSL hoạt động.Điều này cho thấy rằng có những sự kiện qua trung gian PKA trong sự phân giải lipid TAG của mô mỡ phân biệt từ quá trình cổ điển qua trung gian HSL.


Sự thay đổi cơ bản trong sự phân giải lipid TAG của mô mỡ được tác động thông qua hoạt động của insulin. Những thay đổi phụ thuộc cAMP xảy ra trong phản ứng gắn kết  insulin được thực hiện bằng cách hoạt hoá phosphodiesterase 3B là chất thủy phân cAMP có pKa lớn, ít hoạt động hơn. Sự hoạt hoá phosphodiesterase 3B xảy ra thông qua sự phosphoryl hóa qua trung gian PKB / Akt mà bản thân nó được kích hoạt sau khi insulin liên kết với thụ thể của nó. Cơ chế chính của quá trình không phụ thuộc cAMP qua việc giảm insulin trung gian trong sự phân giải lipid TAG là do sự kích thích của protein phosphatase-1,chất loại bỏ phosphate từ render HSL nó rất ít hoạt động hơn. Các hoạt động của HSL cũng bị ảnh hưởng thông qua sự phosphoryl hóa bởi AMPK. Trong trường hợp này, phosphoryl hóa ức chế enzyme. Sự ức chế HSL bởi AMPK có vẻ nghịch lý từ khi giải phóng các acid béo được lưu trữ trong TAGs có vẻ cần thiết để thúc đẩy sản xuất ATP thông qua quá trình oxy hóa acid béo và chức năng chính của AMPK là thay đổi các tế bào để sản xuất ATP từ sự tiêu thụ ATP. Mô hình này có thể được giải thích nếu người ta xem rằng các acid béo giải phóng từ TAGs không được tiêu thụ, chúng sẽ được tái chế trở lại vào TAGs tại có sử dụng năng lượng ATP.Do đó, người ta đưa ra ý kiến rằng sự ức chế HSL bởi phosphoryl hóa AMPK qua trung gian là một cơ chế đảm bảo rằng tỷ lệ giải phóng acid béo không vượt quá mức bằng cách xuất khẩu hay quá trình oxy hóa.

Leptin

Leptin là peptide 16kDa, chức năng trung tâm của nó điều hoà toàn bộ trọng lượng cơ thể bằng cách hạn chế thức ăn vào và tăng tiêu hao năng lượng. Tuy nhiên, leptin cũng liên quan đến điều hoà thần kinh nội tiết, các phản ứng viêm, huyết áp, và khối lượng xương. Các gen leptin người tương đồng với gen “béo phì” của chuột (ký hiệu OB) là một gen đột biến phát hiện đầu tiên ở chuột dẫn đến kiểu hình béo phì trầm trọng.  Thiếu Leptin (Leptin-deficient) (ob / ob) và thiếu thụ thể leptin  (leptin receptor-deficient) (db / db) ở chuột phá huỷ cân bằng năng lượng, nội tiết tố, và hệ thống miễn dịch.Những con chuột bị béo phì cho thấy sự mất cân bằng nội tiết tố,  mất sự điều nhiệt (thermoregulation), khiếm khuyết tạo máu và bị vô sinh. Mức leptin tăng trong huyết thanh ở người béo phì và tụt thấp trong quá trình giảm cân. Có mối liên hệ trực tiếp giữa lượng mỡ trong cơ thểvà mức độ lưu thông của leptin. Leptin kích thích sự chán ăn (anorexigenic) (ức chế sự thèm ăn) trong hạt nhân arcuate (ARC) của vùng hạ đồi (hypothalamus) bằng cách tăng hoạt động tế bào thần kinh vùng hạ đồi POMC bởi quá trình khử cực thông qua một kênh cation không đặc hiệu và bằng cách giảm ức chế tế bào thần kinh neuropeptide Y (NPY ) tăng khẩu vị (orexigenic) cục bộ.

Leptin gắn với thụ thể của nó, thụ thể này là một thành viên của họ thụ thể cytokine. leptin và thụ thể leptin có cấu trúc tương đồng với họ cytokine IL-6 và thụ thể cytokine lớp I. Các mRNA thụ thể leptin là cách khác ghép trong sáu sản phẩm khác nhau. Các thụ thể leptin được đặt tên là Ob-R, OB-Rb, OB-RC, Ob-Rd, Ob-Re, và Ob-Rf. OB-Rb mRNA mã hóa dạng thụ thể leptin (còn gọi là LEPR-B) có chủ yếu ở vùng dưới đồi (hypothalamus), có trong các tế bào của hệ miễn dịch bẩm sinh và thích ứng cũng như ở đại thực bào.Các phân nhóm thụ thể khác còn lại nằm ở nhiều mô gồm cơ, gan, thận, tuyến thượng thận, bạch cầu, và nội mạc mạch máu.Hoạt hoá các thụ thể dẫn đến tăng phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) và hoạt động của AMPK thông qua sự hoạt hóa của đường tín hiệu Jak / STAT. Một ảnh hưởng của hoạt hoá theo con đường Jak / STAT là kích hoạt sự ức chế tín hiệu cytokine 3 (SOCS3) mà sau đó ức chế sự truyền tín hiệu leptin trong một vòng lặp phản hồi âm tính (negative feed-back loop). Leptin gắn với thụ thể của nó dẫn đến hoạt hóa mTOR ở vùng dưới đồi (hypothalamus) và trong các mô ngoại vi. mTOR điều hòa tổng hợp protein được mô tả cụ thể trong trang tổng hợp Protein và trong trang Chức năng Insulin. Vai trò của leptin trong việc hoạt hoá chức năng mTOR là một yếu tố quan trọng để hoạt hoá đại thực bào. Một khía cạnh thú vị về vai trò của leptin trong chức năng mTOR là tế bào mỡ trưởng thành tự tổng hợp leptin cho chính nó và phụ thuộc vào sự hoạt hóa mTOR. Cho rằng mức leptin gia tăng trong huyết thanh của người béo phì và cho rằng leptin tương tác với các đại thực bào dẫn đến quá trình đại thực bào viêm tăng lên, không có gì đáng ngạc nhiên nếu có một mối liên hệ trực tiếp giữa mức độ leptin và sự phát triển của xơ vữa động mạch.

Khi leptin gắn với thụ thể của nó (LEPR-B) thụ thể phải trải qua một sự thay đổi thích ứng có thể kích hoạt receptor-associated Jak2 tyrosine kinase. Hoạt  hóa Jak2 sẽ tự động phosphoryl hóa(autophosphrylate) và phosphoryl hóa dư lượng tyrosine (Y) trong LEPR-B tại các vị trí 985, 1077, và 1138. Phosphoryl hóa Y-985 có vai trò như một docking site cho SHP2 (miền SH2 có chứa protein tyrosine phosphatase, còn được gọi là PTP1D). Các gen mã hóa SHP2 được xác định là PTPN11. Phosphoryl hóa Y-1077 có vai trò như một docking site cho STAT5 (dẫn truyền tín hiệu và kích hoạt phiên mã 5).Phosphoryl hóa Y-1138 có vai trò như một docking site cho STAT3. Khi SHP2, STAT5, và STAT3 gắn vào để phosphoryl hóa LEPR-B chính chúng cũng được kích hoạt bởi việc phosphoryl hóa qua trung gian Jak2 . Kích hoạt SHP2 lần lượt kích hoạt các dòng tín hiệu ERK1 / 2 ( extracellular-regulated kinase 1/2) dẫn đến tăng sự phiên mã gen EGR-1. Kích hoạt STAT3 lần lượt kích hoạt phiên mã SOCS3 (ức chế tín hiệu cytokine 3). SOCS3 sau đó sẽ tương tác với Y-985 và làm suy giảm tín hiệu từ SHP2 cũng như tương tác với Jak2 và làm suy giảm hoạt động tyrosine kinase của nó trong một vòng tác hồi âm tính.

Leptin chịu sự kiểm soát phức tạp và các điểm gắn với một số yếu tố sao đã được xác định trong vùng hoạt hóa của gen leptin. Mức leptin cao hơn ở nữ giới có cùng độ tuổi và trọng lượng với nam giới. Điều này một phần là do sự ức chế biểu hiện leptin bởi nội tiết tố androgen và kích thích biểu hiện bởi estrogen. Leptin biểu hiện trong tăng steroid giới tính, glucocorticoid, cytokine, và độc tố giải phóng ra trong quá trình nhiễm trùng cấp tính. Hệ thần kinh giao cảm làm giảm mức leptin lưu thông thông qua việc tiết ra catecholamine. Ảnh hưởng này của catecholamine đã được chứng minh là do hoạt hóa thụ thể β-adrenergic.
Ngoài ảnh hưởng đến sự thèm ăn tác dụng thông qua các chức năng của hệ thần kinh trung ương, leptin cũng tác động lên quá trình viêm. Leptin điều hòa chức năng tế bào T ngoại vi dẫn đến tăng mức cytokine loại 1 của tế bào T giúp đỡ (T helper). Ngoài ra leptin làm giảm cơ chế gây chết tế bào tuyến ức theo chương trình và tăng số lượng tế bào tuyến ức.Những kết quả này tương quan với việc giảm khả năng bảo vệ của hàng rào miễn dịch khi nồng độ leptin thấp. Tuy nhiên, quá nhiều leptin cũng không có lợi, nồng độ cao có thể dẫn đến đáp ứng miễn dịch bất thường mạnh dẫn đến hiện tượng tự miễn (autoimmune phenomena). Kích thích cấp tính bởi các cytokine tiền viêm dẫn đến tăng mức leptin trong huyết thanh, trong khi đó, sự kích thích mạn tính bởi IL-1, IL-6, hoặc TNFα làm giảm mức leptin trong huyết thanh.

Adiponectin
Adiponectin được tách ra một cách độc lập bởi bốn phòng thí nghiệm khác nhau dẫn đến tên gọi khác nhau. Tuy nhiên, adiponectin được coi là tên chuẩn của loại protein đặc biệt được tiết ra từ tế bào mỡ. Một số tên gọi  khác  như protein bổ sung liên quan tế bàomỡ (adipocyte complement related protein) 30kDa (ACRP30) vì có sự tương đồng với bổ thể 1q (C1q), adipoQ,protein liên kết keo (gelatin-binding protein) 28kDa (BGP28), và adipocyte most abundant gene transcript (apM1). hoạt động sinh học chủ yếu của adiponectin là tăng độ nhạy cảm insulin và oxy hóa acid béo.

Adiponectin chứa một miền hình cầu C-terminal tương đồng với C1q và miền collagen N-terminal. Miền hình cầu cho phép homotrimeric association của protein  hình thành cấu trúc chức năng của protein. Sự kết hợp của các tiểu đơn vị như vậy mà hai miền hình cầu trimeric tương tác với một thân duy nhất của miền collagen hình thành từ hai trimers. Cấu trúc phức tạp này  tương tự như  họ protein TNF mặc dù không có trình tự acid amin tương đồng nào giữa các adiponectin và protein TNF. Ngoài cấu trúc phức tạp, adiponectin được glycosyl hóa, sự thay đổi này là cần thiết cho hoạt động của adiponectin.

Hoạt động adiponectin bị ức chế bởi kích thích adrenergic và glucocorticoid. Biểu hiện giải phóng adiponectin được kích thích bởi insulin và ức chế bởi TNF-α. Ngược lại, adiponectin tác dụng điều hoà phản ứng  viêm bằng cách giảm sản xuất và hoạt động của TNF-α và IL-6. Không giống như leptin, mức adiponectin giảm ở những người béo phì và tăng ở những bệnh nhân với chứng biếng ăn tâm thần (anorexia nervosa). Cũng tương tự như leptin, giới tínhcũng có sự khác biệt về mức adiponectin, nam giới có mức adiponectin thấp hơn so với phụ nữ ở cùng độ tuổi và cân nặng. Ở những bệnh nhân bị bệnh tiểu đường loại 2, mức adiponectin giảm đáng kể.

Adiponectin tương tác với các thụ thể bề mặt tế bào  và ít nhất hai thụ thểđã được xác định. AdipoR1 được tìm thấy trong cơ xương và AdipoR2 trong gan. Mặc dù các thụ thể này có bảy miền xuyên màng điển hình của họ thụ thể of G-protein (GPCRs), nhưng chúng có cấu trúc khác nhau từ lớp GPCR.Các AdipoRs kích thích phosphoryl hóa và kích hoạt  AMPK. AMPK kích hoạt qua trung gian adiponectin dẫn đến tăng hấp thu glucose, tăng oxy hóa acid béo, tăng phosphoryl hóa và ức chế men carboxylase acetylCoA (ACC) trong cơ. Trong gan, điều này làm giảm hoạt động của các enzyme gluconeogenic và sản lượng glucose.
Adiponectin cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc cầm máu bằng cách ức chế trung gian TNFα
trong phản ứng viêm, đáp ứng của tế bào nội mô và  ức chế số lượng tế bào cơ trơn mạch máu. Kích hoạt AMPK hoạt động trong các tế bào nội mô dẫn đến tăng oxy hoá acid béo và hoạt hoá NO synthase (Enos) nội mô.

Resistin
Resistin là protein có trọng lượng 12 kDa. Protein này ban đầu được xác định ở chuột tại một gen bị ức chế bởi một chất đồng vận của peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ). Tên resistin xuất phát từ việc protein này gây kháng insulin ở chuột. Resistin thuộc về một họ gồm bốn protein gọi là fizz protein "được tìm thấy ở vùng viêm". Resistin còn được gọi là FIZZ3. Mặc dù resistin biểu hiện trong các tế bào mỡ, nhưng trong cơ thể người nó xuất hiện trong các đại thực bào và có thể là nguồn protein quan trọng nhất.

Ở chuột sự hiện diện resistin tăng trong biệt hoá tế bào mỡ và mức resistin trong tế bào mỡ tăng ở người béo phì do chế độ ăn uống. AMPK tăng trong gan liên quan đến mức giảm resistin dẫn đến giảm các enzym gluconeogenic và hậu quả là giảm trong sản xuất glucose ở gan. Ngược lại, nếu mức resistin cao thì liên quan đến việc gia tăng sản xuất glucose ở gan và không dung nạp glucose. Những đáp ứng đối với resitin trong cơ thể con người vẫn còn đang được khảo sát thêm. Tác động quá mức của resistin trong tế bào gan người làm suy yếu kích thích của insulin trong việc hấp thu glucose và tổng hợp glycogen.Cơ chế để tổng hợp glycogen bị suy giảm một phần là do resistin làm giảm sự biểu hiện của một trong các cơ chất của thụ thể insulin (IRS-2) có liên quan đến sự hoạt hoá PI3K.  Tín hiệu kích hoạt PI3K (PI3K-activated signal) dẫn đến sự phosphoryl hóa và ức chế glycogen synthase kinase 3β (GSK3β). GSK3β không được phosphoryl hoá (Un-phosphoryl) như bình thường và ức chế hoạt động tổng hợp glycogen. Nếu con đường này mất đi sẽ kéo theo một tỉ lệ ức chế enzym tổng hợp glycogen cao hơn bằng cách phosphoryl hóa qua trung gian GSK3β.
Resistin cũng tác động đến hệ thống miễn dịch và mạch máu. Resistin điều hoà chức năng tế bào nội mô bằng cách tăng cường biểu hiện của các phân tử kết dính tế bào VCAM-1 và hoá hướng động (chemoattractant) MCP-1. Resistin cũng có tác động tiền viêm trên tế bào cơ trơn.

Chức năng viêm của mô mỡ

Phản ứng viêm làm tiết cytokine có nguồn gốc từ mô mỡ (WAT) thực tế là điều này có liên quan đến sản xuất và bài tiết của các cytokine tăng lên ở những người béo phì. Trọng lượng cơ thể ngày càng tăng bằng chứng cho thấy một liên kết trực tiếp giữa những thay đổi chức năng mô mỡ ở bệnh béo phì và sự phát triển của bệnh tiểu đường type 2 và hội chứng chuyển hóa. Một thay đổi quan trọng mô mỡ trong béo phì là sự gia tăng tỷ lệ  các đại thực bào trong mô. Đại thực bào nguồn chính của các cytokine tiền viêm được tiết ra từ mô mỡ. Adipokine chịu trách nhiệm chính về sự xâm nhiễm này là monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1).

Nếu các đại thực bào tăng lên trong các mô mỡ thì mức độ tiết cytokine tiền viêm cũng tăng. Mức độ lưu thông của cả TNF-α và IL-6 tăng khi mở rộng mô mỡ trong bệnh béo phì và tương quan trực tiếp với đề kháng insulin và sự phát triển của bệnh tiểu đường type 2. Như đã nêu ở trên adiponectin đóng một vai trò quan trọng trong việc chống viêm bằng cách ức chế sản xuất  TNF-α và IL-6. Tuy nhiên, mức độ tăng thâm nhiễm đại thực bào trong bệnh béo phì làm tăng tiết TNF-α dẫn đến ức chế sản xuất và tiết adiponectin. IL-6có nguồn gốc từ mô mỡ chiếm khoảng 30% các cytokine tiền viêm.  WAT Nội tạngtiết IL-6 cao hơn so với WAT ​​ dưới da và thực tế là có sự tương quan với tác động tiêu cực lên tình trạng viêm các cơ quan (như trường hợp béo phì). Mật độ WAT gia tăng liên quan đếnviệc tăng tiết IL-6 và cũng liên quan đến sự gia tăng mức độ lưu thông protein giai đoạn cấp tính như CRP. Ngoài việc TNF-α tác động đến việc sản xuất adiponectin, cytokine cũng trực tiếp ảnh hưởng đến độ nhạy insulin bởi tín hiệu ức chế thụ thể insulin. Tác động của TNF-α là kết quả của sự tăng phosphoryl hóa thụ thể insulin serine. TNF-α (cũng như IL-6) hoạt hoá giải phóng các cytokine tiền viêm như JUN N-terminal kinase (JNK) và các yếu tố hạt nhân kappa B (nuclear factor kappa B) (NFκB). Kích hoạt JNK gây ra sự phosphoryl hóa cả thụ thểinsulin serine và cơ chất của thụ thể insulin (insulin receptor substrate) (IRS) serine. Cả hai việc phosphoryl hóa serine qua trung gian TNF-α dẫn đến suy giảm tín hiệu thụ thể insulin. JNK và NFκB hoạt hoá gen tiền viêm dẫn đến chu kỳ  tăng tự giải phóng các cytokine viêm.TNF-α làm giảm nitric oxide synthase nội mô (Enos) kết quả là làm giảm sự biểu hiện của NO cũng như giảm các gen phosphoryl hóa oxy hóa ty thể. Điều này dẫn đến gia tăng áp lực oxy hóa, tích luỹ các loại ôxy phản ứng (ROS), và gia tăng áp lực lên lưới nội chất. Các đáp ứng của tế bào với sự tăng áp lực oxy hóa làm giải phóng thêm NFkB và do đó, tăng quá trình viêm. Những ảnh hưởng của TNF-α và IL-6 nguồn gốc từ tế bào mỡ cho thấy một mối tương quan rõ ràng giữa béo phì và vai trò viêm của tế bào mỡ.

Tế bào lympho (tế bào T và tế bào B) không phải là thành phần của mô mỡ, chúng là thành phần của các hạch bạch huyết. Mô bạch huyết được bao quanh bởi các mô mỡ và khi bệnh béo phì ngày càng tăng cũng làm tăng mật độ các mô mỡ này. Điều này cho phép tương tác paracrine 2 chiều giữa các bạch huyết và các mô mỡ. Tương tác giữa các mô bạch huyết và WAT quan trọng là có liên quan đến leptin. Như đã nêu ở trên, leptin đóng một vai trò quan trọng trong sự điều chỉnh cảm giác ngon miệng và cân bằng năng lượng và mức lưu thông leptin tăng làm tăng khối lượng mô mỡ. Leptin được chứng minh là để điều hoà chức năng tế bào T, do đó giải thích một phần quá trình viêm. Leptin bảo vệ các tế bào T từ apoptosis và tăng cường chuyển đổi tế bào T thành Th1. leptin kích thích tế bào T làm tăng sản xuất và giải phóng các cytokine tiền viêm.Leptin cũng gây ra một số đường truyền tín hiệu cho các tế bào miễn dịch và nội mô như đã nêu ở trên. Leptin trên lớp nội mạc mạch máu cũng viêm. Leptin gắn với thụ thể của nó trên tế bào nội mô làm tăng biểu hiện của các phân tử bám dính. Do đó bạch cầu trung tính và các bạch cầu khác tăng lên bám vào lớp nội mạc dẫn đến làm tăng quá trình viêm khu trú.

 

Chức năng trao đổi chất của mỡ nâu (BAT)

Ban đầu người ta nghĩ rằng BAT chỉ có ở thời kỳ sơ sinh.Tuy nhiên, bằng chứng gần đây đã chứng minh rằng ở người trưởng thành vẫn còn lưu giữ lại một số BAT chuyển hoá để đáp ứng với lạnh và hoạt hoá hệ thần kinh giao cảm. Norepinephrine điều hoà hoạt động của BAT là vấn đề được nghiên cứu nhiều nhất.


Trong BAT, norepinephrine tương tác với cả ba loại thụ thể adrenergic (α1, α2, và β) trong đó mỗi loại được  hoạt hoá theo những đường truyền tín hiệu khác nhau ở tế bào mỡ nâu. Đối với β-adrenoreceptors, β3 subtype (subtype β3) là quan trọng nhất, các thụ thể β có trong các tiền tế bào mỡ nâu (brown preadipocytes), nhưng không có trong tế bào mỡ trưởng thành và thụ thể β2 được thể hiện trong BAT nhưng không có trong tế bào mỡ trắng. Thực tế, vai trò của BAT trong quá trình sinh nhiệt và vai trò của β3-adrenoreceptors có một ý nghĩa quan trọng và các thụ thể này không nhạy bằng thụ thể β1 và β2. Tuy nhiên, đây không phải nói rằng sự kích thích liên tục adrenergic không có tác dụng tiêu cực trong BAT. Thật vậy, mức độ biểu hiện của thụ thể β3 bị vô hiệu hóa  (downregulated) nếu kích thích liên tục adrenergic.Tuy nhiên, ảnh hưởng này là thoáng qua và mRNA nhanh chóng tái tích lũy sau khi chấm dứt các tín hiệu kích thích.

Sự  dẫn truyền tín hiệu kích hoạt bởi sự kích thích adrenergic của BAT được thực hiện thông qua hoạt hoá Gs loại G-protein. Cặp Gs protein hoạt hoá adenylate cyclase dẫn đến tăng tạo cAMP và hoạt hoá pKa. Sự hoạt hoá HSL dẫn đến giải phóng các acid béo tự do được ty lạp thể hấp thu cần thiết cho quá trình oxy hóa, tuy nhiên, trong BAT chúng tương tác và kích hoạt hoạt động của gradient proton tách riêng với protein 1 (UCP1 còn được gọi là thermogenin). Tách cặp gradient proton giải phóng năng lượng gradient như nhiệt.Các chức năng sinh nhiệt của BAT được phác thảo trong hình dưới đây. Ngoài ra để kích thích BAT sản xuất nhiệt, norepinephrine làm gia tăng số lượng các tiền tế bào mỡ nâu, thúc đẩy sự biệt hoá của các tế bào mỡ nâu trưởng thành, ức chế quá trình chết theo chương trình của tế bào mỡ nâu, và điều hòa sự biểu hiện của gen UCP1.

 

Sửa lần cuối ngày 19/9/2012- www.docsachysinh.com

 

Hãy cùng nhau chung tay xây dựng cộng đồng Y sinh học của Việt Nam bằng tri thức khoa học!

 

Diễn đàn Đọc sách Y Sinh