Bộ đếm web cho blog miễn phí

Trang chủ www.docsachysinh.com

Ebook online

Hormone kiểm soát sự chuyển hóa Calcium & Phosphate

Phùng Trung Hùng - Nguyễn Phước Long

Calcium là một phân tử tín hiệu nội bào thiết yếu, nó đóng vai trò rất quan trọng trong rất nhiều quá trình hoạt động của tế bào và cơ chế cụ thể đã được trình bày trong chương viết về lộ trình sinh tín hiệu tế bào. Do vậy, ở đây ta sẽ chỉ đề cập đến các đặc tính hóa sinh học quan trọng của calcium, phosphate, các hormone và quá trình kiểm soát hoạt động của calcium.

Hình 18.1: Cân bằng nội môi của calcium trong cơ thể.

Hệ thống kiểm soát cân bằng nội môi của calcium rất nhạy cảm với nồng độ calcium bên trong và bên ngoài tế bào nhờ vào các hormone điều hòa calcium đến các cơ quan như thận, xương và ruột non; tác động đến quá trình huy động, bài tiết và hấp thu calcium của tế bào. Có 3 hormone chính, lần lượt là:

-          1,25-dihydroxycholecalciferol: Một steroid hormone được tạo thành từ vitamin D ở gan và thận, vào máu tuần hoàn và được mang bởi globulin gắn vitamin D. Bước hoạt hóa cuối cùng để tạo thành calcitriol xảy ra chủ yếu ở thận nhưng cũng có mặt ở một vài nơi khác (như tế bào keratin và đại thực bào). Nó làm tăng sự hấp thu calcium ở ruột non. Lưu ý là, PTH tăng sản xuất calcitriol thông qua lộ trình tín hiệu cAMP. Calcitriol kiểm soát hoạt tính của 1α-hydroxylase bởi cơ chế tác hồi âm trực tiếp tại thận và ức chế sự tiết PTH.

Hình 18.2: Phân bố vai trò của Ca2+ và phosphate.

-          Hormone tuyết cận giáp (parathyroid hormone, PTH): Đây là một chuỗi polypeptide đơn có 84 amino acid, trọng lượng phân tử khoảng 9500 Da. Chức năng sinh lý của nó liên quan đến vị trí đầu N của peptide. Từ tiểu phân 1 đến 27 là vị trí gắn của hormone với thụ thể PTH và hoạt tính hormone. Nó được tiết ra ở tuyến cận giáp, có vai trò chính là huy động calcium từ xương và tăng hấp thu calcium từ ruột non, giảm thải calcium và tăng thải phosphate qua đường niệu. Khi nồng độ huyết tương của Ca2+ dưới 7mg/dL (1.75 mM), sự bài tiết Ca2+ sẽ giảm. Ở xương, PTH tham gia cả quá trình đồng hóa và dị hóa xương; trong ống nghiệm, nó tác động lên tạo cốt bào bằng cách ức chế sự hình thành collagen týp 1, phosphatase kiềm và osteocalcin; nhưng trong tế bào, người ta lại thấy nó tăng hoạt tính của osteoblast và do vậy nồng độ osteocalcin và phosphatase kiềm đôi lúc lại tăng. (năm 2008 người ta còn phát hiện một số thụ thể của PTH ở hủy cốt bào, được mô tả ở hình dưới đây). PTH hoạt động qua lộ trình tín hiệu của cAMP là chủ yếu và một phần rất nhỏ qua lộ trình của Ca2+ nội bào.

Hình 18.3: Quá trình tạo ra pre-proparathyroid hormone. Sau đó, pre-pro-PTH được phân cắt tại ER để tạo thành pro-PTH và cuối cùng PTH được tạo ra ở bộ Golgi trước khi được tiết ra ngoài bởi các túi tiết.

Hình 18.4: Sự kiểm soát sự tạo thành hủy cốt bào và hoạt tính của tạo cốt bào ở tế bào stroma. PTH tác động trên thụ thể PTH/PTH-related protein (PTHrP) có ở tiền tạo cốt bào để tăng sản xuất macrophage colony-stimulating factor (M-CSF), ligand của thụ thể hoạt hóa NFκB (RANK) và giảm sản xuất osteoprotegerin (OPG). Ligand của M-CSF và RANK kích hoạt sản xuất hủy cốt bào và tăng hoạt tính của hủy cốt bào trưởng thành bằng cách gắn vào thụ thể RANK. OPG khóa sự tương tác giữa RANK và ligand của nó.

Hình 18.5: Sơ đồ giản lượt lộ trình tín hiệu của PTH.

-          Calcitonin: Hormone này được tiết bởi tuyến giáp, có vai trò giảm nồng độ của calcium trong máu, đối trọng với vai trò của PTH. Thời gian bán hủy của calcitonin là khoảng 10 phút. Sự tiết calcitonin được hoạt hóa bởi catecholamines, glucagon, gastrin và cholecystokinin và tình trạng tiết bất thường liên quan đến tình trạng carcinoma tủy giáp hoặc tăng sản tế bào C tuyết giáp do vậy có thể đóng vai trò như một marker. Calcitonin hoạt động thông qua các thụ thể của nó (CTR), các thụ thể này là thành viên của họ GPCRs. Trong đó, thể phong phú nhất là hCTRI1+, thuộc lộ trình Gs – AC.Không chỉ có calcitonin, calcitonin gene-related peptide (CGRP), amylin (vai trò của nó là ngăn cản sự hủy xương, giảm lượng thức ăn đưa vào cơ thể, giảm tiết dịch vị và ngoài việc có mặt ở xương, nó còn xuất hiện ở tụy trên bệnh nhân bị tiểu đường týp 2, điều này gợi ý rằng nó có một vai trò nhất định trong tình trạng bệnh lý này), adrenomedullin (có tác động giãn mạch nhưng cách thức nó hoạt động vẫn còn phải nghiên cứu nhiều hơn), calcitonin receptor-stimulating peptide 1 (CRSP1) và intermedin (thành viên mới nhất của nhóm này, có mặt ở tuyến yên và ống tiêu hóa) đều có vị trí gắn ái lực cao trên bề mặt tế bào bởi các thụ thể GPCR và RAMP.

Ngoài 3 hormone trên, không thể không nhắc đến vai trò của FGF23. Nó có vai trò quan trọng trong sự chuyển hóa phosphate bình thường. Quá biểu hiện FGF23 sẽ gây nên tình trạng hạ phosphate máu và giảm hoạt tính của 1α-hydroxyl hóa 25(OH)D. Ngoài ra, FGF23 còn giảm các kênh tải phosphate phụ thuộc Na+ ở cả ruột non và thận do vậy nó cũng đóng vai trò điều hòa hoạt động tải phosphate ở cả hai vị trí này. FGF23 đồng thời giảm nồng độ calcitriol lưu thông trong máu bởi vì tác động vào giai đoạn dịch mã của việc tổng hợp 25(OH)D 1α-hydroxylase và tăng biểu hiện của 24-hydroxylase (enzyme có vai trò chính trong việc bất hoạt calcitriol). FGF23 hoạt hóa thụ thể FGF 1 có mặt ở Klotho (một protein xuyên màng chuỗi đơn, có vai trò như một đồng thụ thể); người ta thử nghiệm trên chuột loại bỏ gene mã hóa Klotho thì thấy rằng nồng độ phosphate và calcitriol đều tăng lên, điều này cho thấy rằng Klotho là trung gian điều hòa hoạt tính của FGF23.

Hình 18.6: (a) Trục PTH/1,25(OH2)D – điều hòa cân bằng nội môi calcium. (b) Trục FGF23/Klotho – giảm nồng độ phosphate huyết tương và 1,25(OH)2D

Hình 18.7: Sự điều hòa hoạt tính của 1α-hydroxylase: Sự thay đổi nồng độ của PTH, Ca2+ và phosphate sẽ điều biến sự hydroxyl hóa của 25-OH vitamin D để trở thành thể hoạt động 1,25-dihydroxyvitamin D.

Hình 18.8: Cơ chế tổng hợp vitamin D trong cơ thể.

Mặc dù tác động của calcitonin là không lớn nhưng cả 3 hormone này phối hợp cùng nhau để điều chỉnh linh hoạt nồng độ Ca2+ trong máu.

Sự cân bằng nội môi của phosphate cũng rất quan trọng đối với hoạt động bình thường của cơ thể. Ta phải kể đến vai trò của hợp chất phosphate khá “nổi tiếng” là ATP, khả năng đệm, điều biến chức năng của protein,… Và do sự liên quan khá chặt chẽ giữa sự điều hòa ion calcium & phosphate, chúng sẽ cùng được đề cập trong chương này.

Hình 18.9: Sự phân bố calcium trong huyết tương.

Calcium

Một vài đặc tính hóa học của calcium:

CaO + H2O "Ca(OH)2

CaO + 2CO2 + H2O " Ca(HCO3)2

CaCO3 ( to ) " CaO + CO2

Ca + 2HCl " CaCl2 + H2

CaO + 3C "CaC2 + CO

Ca2+ + PO43-" Ca3(PO4)2$

Calcium là một nguyên tố kim loại kiềm thổ, có hóa trị II. Trong cơ thể, Calcium có khối lượng 1100g (khoảng 27.5 mol) và 90% nằm ở hệ thống xương. Nồng độ calcium trong huyết tương vào khoảng 10 mg/dL, một phần gắn kết với protein và một phần ở dạng khuếch tán tự do.

Hình 18.10: Lộ trình tín hiệu của thụ thể nhạy cảm calcium (CaR). Có rất nhiều agonist hoạt hóa cho thụ thể này và tạo ra các lộ trình nội bào.

Ở trạng thái tự do, ion calcium đóng vai trò là một phân tử truyền tin thứ 2; cần thiết cho sự lưu chuyển máu, co cơ và chức năng của hệ thần kinh. Giảm nồng độ Ca2+ ngoại bào sẽ gây ra tình trạng “hypocalcemic tetany” - ảnh hưởng nghiêm trọng đến cơ vân của chi và thanh quản (có thể dẫn đến tắt nghẽn đường thở, đặc biệt là tình trạng ngạt ở trẻ sơ sinh).

Vì Ca2+ gắn vào protein và có sự cân đối tương đối với nồng độ protein, chúng ta phải đánh giá được nồng độ protein huyết tương khi đánh giá tổng nồng độ calcium huyết tương. Một số chất điện giải khác và pH cũng ảnh hưởng đến nồng độ Ca2+ tự do, vì pH càng cao thì protein có nhiều gốc ion tích điện âm hơn. Do vậy, ta dễ nhận ra rằng tình trạng tetany do tăng thông khí gây ra bởi sự tăng pH là một trong những hậu quả tất yếu theo sơ đồ dưới đây:

Ca2+ được chuyển qua bờ bàn chải của tế bào biểu mô ruột non rất nhanh thông qua thụ thể TRPV6 (transient receptor potential vanilloid type 6) và gắn vào protein nội tế bào calbindin-D9k. Calbindin cô lập Ca2+ vừa được thấp thu và do vậy có thể chuyển nó về phía màng đáy bên của tế bào biểu mô và vào máu thông qua kênh chuyển đổi Na+/Ca2+ (NCX1) hoặc Calcium-dependent ATPase. Tuy nhiên, cần phải nhớ rằng các nguyên cứu cần đây cho thấy rằng việc hấp thu Ca2+ vẫn diễn ra khi thiếu TRPV6 và Calbindin. Người ta cho rằng vẫn còn một số lộ trình vận chuyển khác quan trọng không kém. Các quá trình vận chuyển này được điều hòa bởi 1,25-dihydroxycholecalciferol theo cơ chế tác hồi âm.

Ca2+ được lọc ở thận nhưng có tới 98-99% Ca2+ được tái hấp thu. Khoảng 60% quá trình tái hấp thu diễn ra ở ống lượn gần, phần còn lại ở cành lên quai Henle và ống lượn xa. Sự tái hấp thu ở ống lượn xa được điều hòa bởi kênh TRPV5 (được điều hòa bởi hormone cận giáp).

Hình 18.11: Tăng thông khí và một số hậu quả. Giải thích sự kiềm chuyển hóa: Tăng thông khí làm giảm nồng độ CO2, do vậy cân bằng CO2 + H2O <-> HCO3- + H+ bị dịch chuyển sang bên trái theo nguyên lý chuyển dịch cân bằng, [H+] giảm " pH tăng.

Phosphorus và Phosphate

Phosphate được tìm thấy trong ATP; cAMP; 2,3-diphosphoglycerate, protein và các phân tử sinh học khác trong cơ thể. Sự phosphoryl hóa và dephosphoryl hóa của protein đóng vai trò rất lớn trong cơ chế điều hòa chức năng của tế bào. Do vậy, không có gì ngạc nhiên cả khi mà cơ chế điều hòa phosphate chặt chẽ cũng như Calcium vậy. Tổng nồng độ phosphorus trong cơ thể là 500 – 800 g (16.1 – 25.8 mol), trong đó 85-90% ở hệ thống xương (3mg được đưa vào xương mỗi ngày). Tổng nồng độ phosphorus trong bào tương vào khoảng 12 mg/dL, 2/3 số đó nằm trong các hợp chất hữu cơ và phần còn lại nằm trong các phosphate vô cơ.

Pi (phosphate vô cơ) trong huyết tương được lọc bởi cầu thận và được tái hấp thu khoảng 85-90%. Các kênh vận chuyển chủ động ở ống lượn gần đóng gần hết vai trò tái hấp thu này và một phần nhỏ phụ thuộc vào các kênh đồng vận chuyển phụ thuộc Na+: NaPi-IIa (bị ức chế rất mạnh bởi hormone cận giáp do vậy giảm sự tái hấp thu Pi của thận) và NaPi-IIc. Cũng như ở các vị trí khác, phosphate đóng vai trò là một hệ đệm cho ống lượn xa và đoạn cuối của nephron. Sự chuyển đổi giữa H+ và Na+ sẽ chuyển Na2HPO4 thành NaH2PO4 và làm thuận lợi cho quá trình tiết một lượng lớn acid mà không gây giảm pH của nước tiểu đồng thời có vai trò khóa kênh vận chuyển H+. Điều cuối cùng cần đề cập ở đây là nếu phosphate được hấp thu quá nhiều sẽ gây giảm nồng độ Ca2+ tuần hoàn và gây kết tủa Ca3(PO4)2 ở các mô mềm (không/khó gây kết tủa ở máu là vì nồng độ Ca2+ ở đây được kiểm soát rất chặt chẽ bởi protein và cả phosphate cũng được gắn vào các protein vận chuyển nữa).

Pi được hấp thu ở tá tràng và ruột non. Việc hấp thu được thực hiện bởi các kênh vận chuyển phụ thuộc Na+ NaPi-IIb, phù hợp với hoạt động làm giảm nồng độ Na+ bởi Na/K ATPase ở màng đáy bên của tế bào biểu mô ruột non theo cơ chế gradient nồng độ. Bước đưa phosphate vào máu đến giờ vẫn còn là một ẩn số. Có nhiều cơ chế tăng hấp thu  Ca2+ cũng đồng thời làm tăng biểu hiện hấp thu Pi của NaPi-IIb (như 1,25-dihydroxycholecalciferol chẳng hạn).

Hình 18.12: Thường thì phosphate đóng vai trò là hệ đệm duy nhất ở cơ chế bài tiết nước tiểu của thận dù cho hệ H2CO3/HCO3- cũng có mặt. Tỉ lệ NaH2PO4/Na2HPO4 là 1:4 có nghĩa là cân bằng của hai phân tử trên dịch chuyển sang phải ưu thế hơn, nhưng khi nồng độ H+ tăng lên thì cân bằng sẽ lại dịch chuyển sang trái ưu thế.

 

 Sửa lần cuối ngày 5/9/2012 - www.docsachysinh.com