Bộ đếm web cho blog miễn phí

Trang chủ www.docsachysinh.com

Sinh lý học vitamins và khoáng chất

Phùng Trung Hùng - Lê Minh Châu - Nguyễn Phước Long

Vitamin là những phân tử hữu cơ đóng vai trò rất quan trọng đối với cơ thể chúng ta. Trong đó,  chức năng cofactor (co-enzyme) trong phản ứng enzyme là quan trọng nhất. Các vitamin chỉ được cung cấp bởi thức ăn hằng ngày chứ không được cơ thể tổng hợp và được chia làm 2 loại: tan trong nước và tan trong dầu.

Chất khoáng rất quan trọng trong các phản ứng sinh hóa của cơ thể. Có 2 loại chất khoáng: nguyên tố đa lượng và nguyên tố vi lượng. Nguyên tố đa lượng gồm: sodium, magnesium, phosphorus, sulfur, chlorine potassium và calcium. Nguyên tố vi lượng gồm: các nguyên tố cần thiết cho cơ thể  (manganese, iron, cobalt, nickel, copper, zinc, selenium, molybdenum và iodine) và các nguyên tố không thiết yếu (boron, chromium, fluoride và silicon)

Thiamin

Hình 17.1: Cấu trúc của thiamin. Đây là vitamin được phát hiện đầu tiên.

Còn được gọi là thiamine hay vitamin B1. Thiamin được tạo từ 1 phân tử dẫn xuất của pyrimidine nối với 1 phân tử thiazole bằng cầu nối methylene. Ở não và gan dưới tác động của enzyme thiamin diphosphotransferase, thiamin nhanh chóng chuyển thành dạng hoạt động (thiamin pyrophosphate, TPP).

Thiamin pyrophosphophate

TPP là cofactor của enzyme tham gia xúc tác phản ứng trong chu trình TCA hay xúc tác các phản ứng transketolase trong con đường pentose phosphate(pyruvate dehydrogenase (PDH) và α-ketoglutarate dehydrogenase. Chính vì vai trò này mà khi thiếu thiamin, tế bào sẽ giảm khả năng tạo ra năng lượng.

Hình 17.2: Cơ chế chuyển hóa kị khí.

 

Lượng thiamin đưa vào cơ thể dao động trong khoảng từ 1-1.5 mg/ngày ở người lớn. Dù vậy lượng thiamin này cần cân đối với lượng calo đưa vào (đối với khẩu phần ăn chứa nhiều carbohydrate thì cần phải tăng lượng thiamin cần được đưa vào).

Hình 17.3: Quá trình tổng hợp TPP.

Hình 17.4: Nitrogen tích điện dương trên vòng thiazole của TPP sẽ giúp phản ứng decarboxyl xảy ra, tạo thành hydroxyethyl-TPP.

Trong quá trình phân hóa carbohydrate không có oxygen, pyruvic acid được tạo ra rồi sau đó bị khử thành lactic acid khi tế bào cơ hoạt động. Khi lactic acid vào thể dịch, nó sẽ được oxy hóa bởi oxygen để trở thành lại pyruvic acid; phân tử này được tích lũy trong cơ thể và sau đó được chuyển đổi thành AcetylCoA (dưới sự xúc tác của TPP/cocarboxylase pyruvate carboxylase, Co A, NAD nicotinamide adenine dinucleotide và lipoic acid).

Các biểu hiện lâm sàng của thiếu hụt thiamin

Các triệu chứng sớm là: Táo bón, giảm ngon miệng, buồn nôn, trầm cảm, bệnh lý thần kinh ngoại biên và mệt mỏi. Thiếu thiamin mạn đưa đến những triệu chứng nghiêm trọng hơn đối với thần kinh như: ataxia, rối loạn tâm thần, mất khả năng phối hợp mắt (loss of eye coordination). Thiếu thiamin lâu ngày có thế làm xuất hiện các triệu chứng lâm sàng có liên quan đến khiếm khuyết ở hệ tim mạch và hệ cơ.

Beriberi là bệnh thiếu thiamin trầm trọng nhất, do chế độ ăn nhiều carbohydrate nhưng lại thiếu thiamin. Ngoài ra thiếu thiamin còn gây hội chứng Wernicle-Korsakoff, thường thấy ở những bệnh nhân nghiện rượu lâu năm do chế độ ăn nghèo dinh dưỡng. Hội chứng Wernicle-Korsakoffgồm: “wet brain” và sau đó là suy giảm trí nhớ ngắn hạn. Những bệnh nhân mắc hội chứng Wernicle-Korsakoff thường có bất thường về chuyển hóa ngay từ lúc mới sinh và hội chứng chỉ xảy ra khi chế độ ăn thiếu cân bằng thiamin. Người ta nghĩ rằng những người này thường có bất thường về enzyme transketolase.  Mặc dù đã có rất nhiều enzyme transketolase được nghĩ là liên quan đến hội chứngWernicle-Korsakoff nhưng hiện nay vẫn chưa có đột biến nào được tìm thấy trên các gene mã hóa enzyme được dòng hóa từ những cha mẹ có hội chứng này.

 

 

Riboflavin

Riboflavin tạo nên các coenzyme: flavin mononucleotide (FMN) và flavin adenine dinucleotide (FAD). Riboflavin tổng hợp 2 cofactor này theo 2 bước. FMN được tổng hợp từ riboflavin thông qua enzyme riboflavin kinase phụ thuộc ATP (RFK). RFK đưa nhóm phosphate đến kết hợp với đầu tận hydroxyl của riboflavin và chuyển thành FAD khi có mặt AMP (được tạo ra từ ATP) thông qua hoạt động của FAD pyrophosphorylase (hay còn được gọi là FMN adenylyltransferase, FMNAT).

Hình 17.5: Mối liên quan giữa RF, FMN và FAD.

Các flavoprotein là những enzyme cần đến FMN và FAD. Vài enzyme này có ion kim loại nên được gọi là metalloflavoprotein. Cả 2 loại enzyme đều có trong các phản ứng oxi hóa khử (ví dụ: succinate dehydrogenase và xanthine oxidase).  Khi phản ứng xảy ra, FMNH2 và FADH2 được tạo thành. FADH2 có hydrogen ở nitrogen 1 và 5. Một ngày, một người lớn cần 1,2 đến 1,7 mg riboflavin

Triệu chứng lâm sàng của thiếu Flavin

Thiếu riboflavin rất hiếm ở Mĩ vì chế độ ăn nhiều trứng, sữa, thịt và ngũ cốc. Thiếu hụt Riboflavin chỉ gặp ở những người nghiện rượu lâu năm do chế độ ăn thiếu dinh dưỡng hằng ngày của họ.

Các triệu chứng của thiếu riboflavin: ngứa và đỏ mắt, viêm khóe miệng và nứt môi (môi và miệng xuất hiện các vết nứt và đau), mắt đỏ, viêm lưỡi (viêm làm lưỡi có màu tím), tăng tiết bã nhờn (gàu và vẩy xuất hiện ở da đầu và mặt), run, uể oải và sợ ánh sáng. Riboflavin phân hủy khi gặp ánh sáng do vậy các trẻ sơ sinh bị tăng bilirubin trong máu được điều trị bằng liệu pháp ánh sáng dễ bị thiếu hụt riboflavin.

Hình 17.6: Flavin coenzyme có thể thamg gia phản ứng oxi hóa – khử 1 hay 2 electron để tạo thành gốc tự do flavin trung gian.

Niacin

Còn được gọi là vitamin B3, được tạo nên bởi nicotinic acid và nicotinamide. Niacin cần thiết để tổng hợp nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) và nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP+) - 2 dạng hoạt động của vitamin B3. NAD+ và NADP+ đều là cofactor của nhiều enzyme dehydrogenase như lactate dehydrogenase và malate dehydrogenase.

Xét về bản chất Niacin không được xem là vitamin thật sự vì niacin có thể được tạo từ amino acid tryptophan.  Mặc dù vậy, khả năng tổng hợp niacin của tryptophan rất kém (để tổng hợp được 1 mg niacin cần đến 60 mg tryptophan) và để tổng hợp được niacin từ tryptophan còn cần các vitamin B1, B, B6. Mỗi ngày, một người lớn cần được cung cấp 13 đến 19 NE (niacin equivalent), 1 NE tương đương với 1 mg niacin tự do.

Những triệu chứng lâm sàng của thiếu niacin và nicotic acid

Khẩu phần ăn thiếu niacin hay tryptophan có thể dẫn đến các hậu quả sau: viêm lưỡi (lưỡi trở nên tím), viêm da, sụt cân, tiêu chảy, trầm cảm và mất trí. Pellagra là bệnh bao gồm các triệu chứng nặng của thiếu niacin như là trầm cảm, viêm da, tiêu chảy. Ngoài khẩu phần ăn, một số tình trạng sinh lí (như mắc bệnh Hartnup) hay đang dùng thuốc  Isonazid (dạng hydrazide của isonicotinic acid) để điều trị bệnh lao cũng có thể dẫn đến tình trạng thiếu hụt niacin. Trong bệnh Hartnup, khả năng hấp thu tryptophan của cơ thể bị suy giảm và trong malignant carcinoid syndrome,  quá trình chuyển hóa tryptophan bị thay đổi do serotonin được tổng hợp quá nhiều.

Nicotinic acid (không phải nicotinamide),khi dùng ở liều 2-4g/ngày có thể làm hạ nồng độ cholesterol trong bào tương và được dùng trong điều trị bệnh cholesterol trong máu cao. Cơ chế của việc này là, ở liều lượng như trên, nicotinic acid làm giảm sự huy động acid béo từ mô mỡ cũng như giải phóng glycogen và mỡ dự trữ trong cơ vân và cơ tim. Sự tạo uric acid luôn đi kèm với việc tăng glucose trong máu vì vậy không dùng nicotinic acid cho người béo phì có đái tháo đường và người bị bệnh gout.

Pantothenic acid

Hình 17.7: Cấu trúc của Pantothenic acid.

Còn được gọi là vitamin B5. Pantothenic acid được tạo thành từ β-alanine và acid pantoic. Quá trình tổng hợp coenzyme A từ pantothenate trải qua 5 giai đoạn. Dưới tác động của pantothenate kinase, nhóm hydroxyl của pantothenateđược phosphoryl hóa và nhóm sulfhydryl phản ứng của cysteine được thêm vào nhờ vào hoạt động của phosphopantothenoylcystein synthase. Sau 3 phản ứng nữa, phân tử được khử carboxyl và ADP được thêm vào để tạo nên coenzyme A hoàn chỉnh về chức năng.

Pantothenate cần cho quá trình tổng hợp coenzyme A - CoA và cũng là thành phần câu tạo nên protein vận chuyển nhóm acyl (acyl carrier protein - ACP) của quá trình tổng hợp acid béo. Vì vậy, pantothenate cần cho quá trình chuyển hóa của carbohydrate trong qua chu trình TCA. Ít nhất 70 enzyme cần CoA hay ACP cho hoạt động của chúng.

Tình trạng thiếu hụt pantothenic acid rất hiếm gặp vì chúng có trong ngũ cốc nguyên chất, đậu và thịt. Rất khó phát hiện các tình trạng thiếu hụt pantothenic acid vì tình trạng có các triệu chứng rất giống triệu chứng thiếu hụt các vitamin B khác như là đau rát bàn chân, biến dạng da, chậm phát triển, chóng mặt, rối loạn tiêu hóa, nôn, bồn chồn, chuột rút.

Vitamin B6

Hình 17.8: Cấu trúc của vitamin B6.

Pyridoxal, pyridoxamine và pyridozine là các dang của vitamin B6. Cả ba dạng này được tạo thành từ pyridoxal phosphate (PLP), dạng hoạt động của vitamin B6, thông qua hoạt động của pyridoxal kinase và ATP. Pyridoxal kinase cần kẽm để hoạt động nên nó được gọi là metaloenzyme.

Pyridoxal phosphate

Pyridoxal phosphate có vai trò là cofactor của các enzyme tham gia các phản ứng chuyển amine để tổng hợp và chuyển hóa các amino acid, của các enzyme tham gia quá trình ly giải glycogen (glycogen phosphorylase) và các enzyme tổng hợp chất ức chế dẫn truyền thần kinh γ-aminobutyric acid (GABA).Mỗi ngày, một người lớn cần 1,4-2 mg B6. Phụ nữ mang thai và đang cho con bú thì cần tăng lượng B6 ­cần thiết lên 0,6 mg mỗi ngày.

Rất hiếm gặp trường hợp thiếu vitamin B6 đơn thuần mà thường thấy tình trạng thiếu nhiều vitamin nhóm B trong đó có B6­. Isonazid và penicilamiine (thuốc dùng trong điều trị viêm khớp dạng thấp và chứng đái cystin (cystinuria)) là 2 thuốc làm rối loạn pyridoxal và PLP, qua đó làm thiếu hụt vitamin B6. Tình trạng thiếu pyridoxal kinase sẽ làm giảm tổng hợp PLP, gây nên hội chứng rối loạn cầm nắm (seizure disorder) do có liên quan đến quá trình tổng hợp GABA. Các triệu chứng khác của thiếu vitamin B6 bao gồm: sợ hãi, mất ngủ, nứt da, rối loạn vận động, thiếu máu, bệnh về miệng, nhược cơ, viêm da, co rút tay chân, rụng tóc, tiếp thu chậm, giữ nước.

Biotin

Biotin là cofactor của các enzyme tham gia phản ứng carboxyl hóa như acetyl-CoA carboxylase và pyruvate carboxylase. Biotin được tìm thấy trong rất nhiều lại thức ăn và được tổng hợp bởi các vi khuẩn được ruột nên tình trạng thiếu hụt biotin rất hiếm gặp. Tình trạng này thường gặp ở những người dùng kháng sinh lâu ngày làm giảm đi hệ vi khuẩn đường ruột hay do dùng quá nhiều trứng sống do avidin (protein trong lòng trắng trứng) giảm khả năng hấp thu biotin của ruột. Triệu chứng của sự thiếu hụt biotin là mệt mỏi, uể oải, mất cảm giác ngon miệng, trầm càm và da xám.

Hình 17.9: Chu trình chuyển hóa Biotin

Folic Acid

Folic acid là một phân tử liên hợp gồm 1 vòng pteridine liên kết với para-aminobenzoic acid (PABA) để tạo thành pteroic acid. Sau đó pteroic acid này sẽ liên hợp với acid glutamic để tạo thành acid folic. Acid folic được tìm thấy ở nấm men, lá của các loại rau và gan động vật. Động vật không thể tự tổng hợp PABA hay kết dính glutamta vào pteroic acid nên folate cần được đưa vào cơ thể thông qua khẩu phần ăn.

Khi được dự trữ trong gan hay đang được tiêu hóa folic acid tồn tại dưới dạng polyglutamat. Tế bào niêm mạc ruột tách glutamate ra khỏi folic acid nhờ vào tác động của lysosomal enzyme và conjugase. Việc tách glutamate sẽ làm folate đỡ âm hơn và làm cho chúng dễ qua màng đáy của các tế bào biểu mô ruột để vào mạch máu. Folic acid được chuyển thành tetrahydrofolate (THF hay H4folate) trong tế bào (chủ yếu là ở gan, nơi chúng được dự trữ) nhờ vào hoạt động của dihydrofolate reductase (DHFR), một enzyme cần NADPH.

Chức năng của dẫn xuất THF là vận chuyển các nhóm mang 1 carbon trong các phản ứng tổng hợp sinh học. Các nhóm đó là methyl, methenyl, formyl hay formimino.

Trung tâm hoạt động của tetrahydrofolate (THF)

Việc vận chuyển các nhóm mang 1 carbon rất cần thiết cho quá trình tổng hợp serine, methionine, glycine, choline, purine nucleotide và dTMP.

Chức năng quan trọng nhất của folic acid là khi ở dạng N5,N10-methylene-THF, chúng có khả năng thu giữ choline, amino acid và purine nucleotide trong quá trình tổng hợp dTMP. Vai trò của vitamin B12N5-methyl-THF trong quá trình chuyển từ homocystein sang methionine ảnh hưởng đến khả năng tái tạo của tế bào.

Các triệu chứng lâm sàng trong tình trạng thiếu hụt folate

Thiếu folate cũng có bến chứng gần giống với tình trạng thiếu vitamin B12. Thiếu folate làm giảm tổng hợp dTMP, dẫn đến chu trình tế bào bị dừng lại ở pha S ở những tế bào đang tăng sinh mạnh (nhất là các tế bào tạo máu), hây ra bệnh thiếu máu hồng cầu to như khi thiếu vitamin B12. Mất khả năng tổng hợp DNA trong suốt quá trình hồng cầu trưởng thành làm các tế bào hồng cầu bất thường hay còn gọi là thiếu máu hồng cầu to (macrocytic anemia).

Sự thiếu hụt folate cũng rất hiếm gặp vì chúng có rất nhiều trong thức ăn, chỉ có những người có chế độ ăn nghèo dinh dưỡng như những người nghiện rượu lâu năm mới có thể dẫn đến thiếu hụt folate. Nguyên nhân chính dẫn đến tình trạng thiếu hụt folate ở những người không nghiện rượu là sự suy giảm trong việc hấp thu, chuyển hóa hay tăng nhu cầu về vitamin. Sản phụ cũng cần 1 chế độ ăn có nhiều folate hơn người bình thường để tăng số lượng các tế bào tăng sinh nhanh trong máu. Các sản phụ cần gấp đôi lượng folate cần bình thường trong tam cá nguyệt thứ 3. Các thuốc như thuốc chống động kinh và các thuốc tránh thai có thể làm giảm khả năng hấp thu folate. Thuốc chống động kinh làm tăng chuyển hóa folate.

Ascorbic acid

Còn được gọi là vitamin C. Ascorbic là dẫn xuất từ glucose thông qua con đường uronic acid. Enzyme L-glucolactone oxidase (enzyme có vai trò trong quá trình chuyển hóa từ guloolaction sáng ascorbic acid) không có ở động vật linh trưởng nên ascorbic acid được đưa vào cơ thể thông qua khẩu phần ăn

Hình 17.10: Các con đường tạo thành ascorbate.

Dạng hoạt động của vitamin C chính là ascorbic acid. Chức năng chính của ascorbate là đóng vai trò như một yếu tố khử ở rất nhiều phản ứng. Ascorbate là cofactor của Cu+–dependent monooxygenases và Fe2+–dependent dioxygenases. Ascorbate làm giảm cytochrome a và c trong chuỗi hô hấp hay trong oxi phân tử. Phản ứng quan trọng nhất cần ascorbate làm cofactor là quá trình hydroxyl hóa proline trong collagen. Vì vậy vitamin C rất cần cho việc duy trì cấu trúc mô liên kết bình thường cũng như việc lành vết thương vì quá trình tổng hợp mô liên kết là sự kiện đầu tiên xảy ra trong quá trình tái tạo mô tổn thương. Vitamin C cũng rất cần cho việc tái tạo xương vì trong chất nền hữu cơ của xương cũng có collagen.

 Ascorbic acid còn đóng vai trò như chất oxi hóa và chất khử. Khi đóng vai trò là chất oxi hóa, ascorbic acid tự oxi hóa để thành semidehydroascorbate và sau đó thành dehydroascorbate. Semidehydroascorbate được chuyển về ascorbate trong bào tương bởi cytochrome b5 reductase và thioredoxin reductase khi có hiện diện của NADH và NADPH. Dehydroascorbate, dạng oxy hóa hoàn toàn của vitamin C, được khử một cách tự nhiên bởi glutathione hay qua xúc tác của enzyme bởi glutathione hay NADPH.

Một vài phản ứng chuyển hóa cần vitamin làm cofactor như phản ứng chuyển hóa của tyrosine, phản ứng tổng hợp ephinephrine từ tyrosine và phản ứng tổng hợp acid mật. Ngoài ra, người ta còn tin rằng vitamin C cần thiết cho quá trình tổng hợp steroid vì vỏ thượng thận có chứa 1 lượng rất lớn vitamin C, và lượng vitamin này sẽ mất khi adrenocorticotropic hormone (ACTH) kích thích lên tuyến. Nguyên nhân là giảm vitamin C trong tuyến thượng thận chưa được làm rõ nhưng có thể là do vitamin sẽ phân phối đến các vùng cần nó.

Sự thiếu hụt vitamin C gây ra bệnh scurvy vì vitamin có vai trò điều chỉnh collagen sau khi được tạo. Scruvy có các triệu chứng như da dễ bị bầm, cơ dễ mỏi, nướu sưng mềm, giảm khả năng lành vêt thương, chảy máu, loãng xương và thiếu máu. Vitamin C được hấp thu một cách nhanh chống và nguyên nhân chính dẫn đến thiếu vitamin C là chế độ ăn thiếu vitamin C hay có vài hiện tượng sinh lí cần tăng nhu cầu về vitamin C (như stress trầm trọng hay chấn thương). Các tình trạng này cần nhiều vitamin là do sự mất đi nhanh chóng của vitamin dự trữ trong tuyến thượng thận.

Vitamin A

Vitamin A có 3 dạng phân tử hoạt động sinh học là: retinol, retinal (retinaldehyde) và retinoic aicd.

Mỗi dạng này đều có nguồn gốc β-carotene (thành viên của học carotenoid) trong thực vật. β-carotene, gồm 2 phân tử retinal liên kết với nhau tạo thành đầu tận aldehyde và được xem là dạng tiền vitamin A.

Β-carotene được tách ra ở ruột để tạo thành yield retinal nhờ Β-carotene dioxygenase.  Retinal bị khử bởi retinaldehyde reductase và NADPH để tạo thành retinol. Retinol ester hóa để tạo thành palmitic acid và được chuyển vào máu thông qua chylomicron, từ máu chuyển đến gan và được dự trữ tại đây dưới dạng lipid ester trong tế bào mỡ. Từ gan, các retinol đã được thủy phân và bám vào aporetinol binding protein (RBP) tạo phức hợp retinol-RBP, phức hợp này sẽ đi vào bộ máy Golgi và được tiết ra ngoài đến các mô ngoài gan. Ở các mô ngoài gan, retinol bám vào cellular retinol binding protein (CRBP). Quá trình vận chuyển retinoic acid hoàn tất khi retinol bám vào albumin.

Sự điều hòa gene bởi retinoic acid

Trong tế bào, retinoic acid (cũng như9-cis-retinoic acid) bám vào thụ thểprotein chuyên biệt (thuộc họ thụ thể nhân của các thụ thể hormone). Sau đó, phức hợp thụ thể-retinoic acid tương tác với vài gene chuyên biệt trong quá trình phát triển, biệt hóa và điều hòa biểu hiện của các gene này. Với vai trò này, retinoic được xem như là hormone thuộc họ steroid/thyroid hormone của protein. Thụ thể của retinoic acid là RAR còn thụ thể của 9-cis-retinoic acid là retinoid X receptor (RXR).  Một số gene qui định tính trạng biểu hiện bị ảnh hưởng bởi retinoic acid trong giai đoạn đầu của quá trình tạo phôi (như giai đoạn biệt hóa ba lá phôi, giai đoạn tạo cơ quan và giai đoạn phát triền chi). Tính đến nay, có ít nhất 130 đã được chứng minh là được điều hòa trực tiếp bởi RAR và RXR.

Vai trò của vitamin A

Có 2 loại tế bào thụ cảm ánh sáng ở võng mạc đó là tế bào hình nón và tế bào hình que. Tế bào dù hình nón hay hình que đều có những điểm thụ thể ánh sáng trên màng của chúng. Thụ thể ánh sáng của tế bào hình que có tên là rhodopsin. Opsin là 1 loại protein nhạy với ánh sáng ở hầu hết mắt của động vật có vú và opsin của tế bào hình que được gọi là scotopsin. Scotopsin bám vào 11-cis-retinal (1 dạng của vitamin A) và bám vào 3 điểm gian màng của rhodopsin. Cùng lúc đó, ở bên trong tế bào, rhodopsin gắn vào transducin (1 loại G-protein chuyên biệt).

Rhodopsin gặp ánh sáng mặt trời sẽ giải phóng 11-cis-retinal khỏi opsin. 11-cis-retinal khi tiếp xúc với ánh sáng sẽ chuyển thành all-trans-retinal qua 1 chuỗi những sự chuyển dạng. Trong đó dạng chuyển trung gian quan trọng nhất là metarhodopsin II. Sự chuyển dạng này làm GTP bám vào tiểu đơn vị α của transducin, làm giải phóng tiểu đơn vị này khỏi 2 tiểu đơn vị ức chế β và γ. Tiếu đơn vị α sau khi được hoạt hóa sẽ tiếp tục hoạt hóa phosphodiesterase tương ứng (enzyme có khả năng thủy phân cGMP thành GMP) và qua đó làm đóng kênh Na+ của tế bào hình que (vì cGMP có vai trò duy trì trạng thái mở kênh Na+của tế bào hình que). Metarhodopsin II được xem là có vai trò tiên phong trong việc đóng kênh Na+. Kênh đóng sẽ dấn đến sự quá khử cực của tế bào hình que và làm các tế bào này dẫn truyền xung thần kinh đến não.

Vai trò của retinol

Retinol còn có vai trò trong tổng hợp 1 vài loại glycoprotein và mucopolysaccharide cần thiết cho quá trình sản xuất chất nhầy và cho việc điều hòa sự phát triển bình thường.  Vai trò này hoàn thành khi retinol được phosphoryl hóa để trở thành retinyl có chức năng tương tự như dolichol phosphate.

Các biểu hiện lâm sàng của thiếu vitamin A

Vitamin A được dự trữ trong gan nên tình trạng thiếu hụt vitamin A chỉ gặp ở những người thiếu vitamin A trong khẩu phần ăn lâu dài. Triệu chứng đầu tiên của thiếu vitamin A là quáng gà, sau đó sẽ xuất hiện các triệu chứng như rối loạn tăng sản keratin nang lông, dễ bị nhiễm trùng, ung thư, thiếu máu với triệu chứng giống thiếu máu do thiếu sắt. Thiếu vitamin A lâu ngày sẽ làm tăng sừng hóa giác mạc, làm hỏng mô mắt và gây bệnh xerophthalmia.

Thiếu β-carotene làm tăng khả năng ung thư vì β-carotene là một chất oxi hóa rất hiệu quả và có khả năng giảm nguy cơ ở các loại ung thư do việc tạo thành các gốc tự do. Nghiên cứu đã cho thấy rằng, việc tăng lượng β-carotene đưa vào cơ thể sẽ làm giảm nguy cơ ung thư phổi ở những người hút thuốc. Mặc dù vậy, chúng ta cũng nên cẩn thận khi dùng quá nhiều vitamin tam trong dầu. Nếu tích tụ vitamin A quá nhiều trong gan có thể dẫn đến tình trạng nhiễm độc, thể hiện ở các triệu chứng như đau xương, gan lách to, buồn nôn và tiêu chảy.

Vitamin D

Vitamin D là 1 steroid hormone có chức năng điều hòa biểu hiện một số gene chuyên biệt thông qua sự tương tác của nó với thụ thể nội bào. 1,25-dihydroxy vitamin D3 (1,25-(OH)2D3 (hay còn gọi là calcitriol) là dạng hoạt động sinh học của hormone. Calcitriol có chức năng điều hòa sự cần bằng nội môi của calcium và phosphorus.

Calcitriol hoạt động có nguồn gốc từ ergosterol (chất này được tìm thấy ở thực vật) và từ 7-dehydrocholesterol (được da tạo ra). Ergocalciferol (vitamin D2), được tạo thành từ ergosterol được ánh sáng chiếu vào còn cholecalciferol (vitamin D3) có nguồn gốc từ 7-dehydrocholesterol được ánh sáng chiếu vào.

Vitamin D2 và D3 đều được chuyển thành D2-calcitriol và D3-calcitriol bởi cùng một cơ chế giống nhau. Cholecalciferol (hay ergocalciferol)được hấp thu tại ruột và chuyển đến gan để bám vào protein bám vitamin D chuyên biệt. Ở gan, cholecalciferol được hydroxyl hóa ở vị trí carbon 25 bởi D3-25-hydroxylase để tạo nên 25-hydroxy-D3 [25-(OH)D3 (dạng tuần hoàn chủ yếu của vitamin D). 25-(OH)D3 chuyển thành calcitriol thông qua hoạt động của D3-1-hydroxylase ở ống lượn xa của thận, ở xương và ở nhau thai. 25-(OH)D3 còn được hydroxyl hóa ở vị trí carbon thứ 24 bởi D3-24-hydroxylase ở thận, ruột, nhau thai và sụn.

Calcitriol phối hợp với hormone tuyến cận giáp (PTH) và calcitonin để điều hòa lượng calcium và phosphorus trong huyết thanh. PTH làm giảm lượng calcium trong huyết thanh và làm tăng sản xuất calcitriol. Giảm nồng độ PTH sẽ kích thích sự tổng hợp 24,25-(OH)2D3 bất hoạt. Ở biểu mô ruột, calcitriol có chức năng như 1 steroid hormone. Tại đây calcitriol bám vào VDR (thụ thể nhân chuyên biệt của vitamin D), làm tăng biểu hiện của calbindinD28K (1 loại protein có vai trò trong việc hấp thu calcium ở ruột).

Để duy trì sự cân bằng điện thế, ta cần phải tăng hấp thu các ion mang điện tích âm (ion chủ yếu là Pi) khi tăng lượng calcium ion hấp thu. Khi nồng độ calcium huyết tương giảm, calcitriol và PTH sẽ tác động chính lên xương (kích thích xương tái hấp thu) và lên thận (kích thích tái hấp thu calcium ở ống lượn gần nhằm ngăn chặn sự thất thoát calcium). Vai trò của calcitonin trong cân bằng nội môi calcium là giảm nồng độ calcium huyết thanh thông qua việc ngăn sự tái hấp thu của xương.

Chúng ta sẽ tìm hiểu quá trình này chi tiết ở chương khác.

Các triệu chứng lâm sàng của thiếu vitamin D

Vì vitamin D có trong sữa nên rất hiếm gặp tình trạng thiếu vitamin D ở Mĩ. Triệu chứng chính của thiếu hụt vitamin D là còi xương ở trẻ nhỏ và nhuyễn xương ở người lớn. Còi xương là do sự khoáng hóa sai trong quá trình phát triển xương và hậu quả là tạo nên xương mềm. Nhuyễn xương là do sự khử khoáng ở các xương bình thường làm các xương này mềm và dễ gãy.

Vitamin E

α-Tocopherol

Vitamin E là hỗn hợp nhiều hợp chất tương quan với nhau gọi là tocopherol, trong đó α-tocopherol là dạng tocopherol chiếm ưu thế nhất. Vitamin E được hấp thu trong ruột và được bao bởi chylomicron và chuyển đến các mô và cuối là tới gan, nơi chylomicron được hấp thu. Gan có thế xuất vitamin E dưới dạng VLDL. Vì tính ưa dầu mỡi của chúng nên vitamin E lắng đọng trên màng tế bào, các hạt mỡ và các lipoprotein tuần hoàn. Vitamin E được dự trữ nhiều ở mô mỡ.

Chức năng chính của vitamin E là đóng vai trò như 1 chất chống oxi hóa bằng cách loại các gốc tự do và oxi phân tử. Các vitamin E cần cần cho quá trình ngăn ngừa sự peroxi hóa của acid béo màng chưa bão hòa. Vitamin E và C có tương quan với nhau trong khả năng chống oxi hóa. α-tocopherol dạng hoạt động có thể được tái tạo bằng cách tương tác với vitamin C thông qua việc loại 2 gốc peroxy tự do. Như vậy  α-tocopherol loại bỏ 2 gốc tự do và hợp lại để tạo thành glucuronate để bài tiết vào mật.

Hình 17.11: Cấu trúc của α-tocopherol

Triệu chứng lâm sàng của thiếu vitamin E

Vitamin E được hấp thu ở ruột non thông qua chylomicron nên bất kì bệnh nào dẫn đến hiện tượng suy giảm hấp thu chất béo ở ruột non cũng có thể làm cho cơ thể thiếu vitamin E. Triệu chứng điển hình của thiếu vitamin E là hồng cầu dễ vỡ. Các rối loạn thần kinh do thiếu vitamin E đều có liên quan đến rối loạn kém hấp thu mỡ ở ruột non. Các trẻ sinh non và và những người có chế độ ăn nhiều acid béo chưa bão hòa có nhu cầu về vitamin E cao hơn người bình thường. Các acid béo chưa bão hòa khi gặp oxygen sẽ tạo nên các gốc tự do và dẫn đến làm tăng nguy cơ của một số bệnh ung thư.

Vitamin K

Các vitamin K tồn tại ở tự nhiên dưới dạng K1 (phylloquinone) ở rau xanh, K2 (menaquinone) được tạo ra bởi vi khuẩn trong ruột và K3 (dạng tổng hợp của menadione). Khi  hoạt động, K3 alkylated hóa thành 1 dạng K2 của menaquinone.

Chức năng chính của vitamin K là duy trì nồng độ bình thường của các protein đông máu; yếu tố II, VII, IX,X ;protein C và protein S (tiền protein bất hoạt được tạo ra ở gan). Sự chuyển dạng các yếu tố đông máu từ dạng bất hoạt sang dạng hoạt động cần quá trình điều chỉnh hậu chuyển (quá trình carboxyl hóa thông qua enzyme cần vitamin K là cofactor) của glutamate chuyên biệt (E). E được điều chỉnh sẽ tạo thành γ-carboxyglutamate (gla). Gla là phức của calcium ion. Quá trình này đã được làm sáng tỏ ở yếu tố II (preprothrombin). Preprothrombin được điều chỉnh để tạo thành prothrombin. Cùng với quá trình phức hóa calcium, prothrombin tương tác với phospholipid ở màng và bị phân giải protein để tạo thành thrombin thông qua yếu tố hoạt động X (Xa)

Hydroquinone khử của vitamin K sau khi carboxyl hóa chuyển thành dạng 2,3-epoxide. Quá trình tái tạo dạng hydroquinone cần một reductase chưa xác định. Phản ứng này là cơ chế tác động của thuốc chống đông máu có nguồn từ coumarin như là warfarin (tên thương mại là  Coumadin®)

Các triệu chứng lâm sàng của thiếu vitamin K

Vitamin K chỉ được hấp thu ở ruột khi có muối mật và các lipid khác thông qua phản ứng của chylomicron. Vì vậy, bệnh kém hấp thu chất béo ở ruột non sẽ dẫn đến tình trạng thiếu vitamin K. K3tổng hợp có thể tan trong nước nên chúng có thể được hấp thu mặc dù không có lipid ruột và mật. K2 được tổng hợp bởi vi khuẩn trong ruột nên việc thiếu vitamin ở người lớn rất hiếm. Mắc dù vậy, ở những người dùng thuốc kháng sinh lâu dài ta cũng có thể ghi nhận tình trạng thiếu vitamin K.  Ruột của trẻ sơ sinh là vô khuẩn nên thiếu vitamin K có thể gặp khi trẻ không được cung cấp lượng vitamin K đủ trong khẩu phần ăn. Triệu chứng điển hình của thiếu hụt vitamin K ở trẻ em là hội chứng chảy máu (hemorrhagic syndrome)

Alpha-Lipoic Acid, LA

Alpha-Lipoic Acid, LA (tên hóa học là 1,2-dithiolane-3-pentanoic acid, hay thioctic acid) là hợp chất dithiol được tổng hợp dựa vào enzyme trong ti thể từ aicd béo giữa chuỗi_ octanoic acid. Cơ thể có thể tổng hợp được LA nên LA không đợc coi như là một vitamin nhưng dựa vào vai trò của chúng trong quá trình chuyển hóa tế bào, LA được được xem là 1 chất quan trọng nhưng không cần thiết phải có trong bữa ăn hằng ngày. Lipoic acid có 1 trung tâm bất đối xứng vì vậy chúng có 2 dạng là dạng R và dạng S. Mặc dù vậy chỉ có R-LA có thể kết hợp với nhau để tạo thành lysine thông qua liên kết amide (tạo lipoamide), vì vậy đồng dạng R- với vai trò là 1 cofactor rất cần thiết cho hệ thống sinh học. Các enzyme bao gồm lipoamide là những phức hợp đa enzyme ở ti thể điển hình có vai trò xúc tác phản ứng khử carboxyl oxi hóa của α-keto acids (nhưpyruvate dehydrogenase, α-ketoglutarate dehydrogenase, and transketolase) và phản ứng tách của glycine. Enzyme của chu trình trình TCA, α-ketoglutarate dehydrogenase còn được gọi là 2-oxoglutarate dehydrogenase.

LA là 1 cofactor cần thiết của α-ketoacid dehydrogenases trong ti thể, vì vậy chúng có vai trò rất quan trọng trong quá trình chuyển hóa năng lượng của ti thể. Trong tổng hợp de novo, LA có thể được hấp thu không phải từ thức ăn và nó tích tụ trong các mô trong khoảng thời gian rất ngắn. LA còn được xem là chất chống oxi hóa sinh học thường gặp nhất, yếu tố khử độc, thuốc chữa đái tháo đường. LA còn thường được dùng để cải thiện tuổi liên quan đến tim mạch, nhận thức và yếu liệt thần kinh cơ. LA được xem là phân tử điều biếnrất nhiều con đường tin hiệu viêm. Có rất nhiều bằng chứng cho thấy rằng LA được cung cấp trong khẩu phần ăn không được dùng làm cofactor trong chuyển hóa mà tạo ra 1 chuỗi đặc biệt các hoạt động sinh hóa có giá trị chữa trị dựa trên cơ sở sinh lí bệnh của chấn thương.

Cấu trúc của α-Lipoic acid

Hình 17.12: Cấu trúc của α-lipoic acid

Lipoic acid điều hòa vòng oxi hóa khử riêng biệt vì khả năng cân bằng giữa các phần dưới tế bàocũng như ngoại bào khác nhau của nó. Vì vậy chúng được gọi là 1 thành phần rất quan trọng của mạng lưới chống oxi hóa. Nó rất quan trọng trong việc tái tạo các chất chống oxi hóa khác như vitamin E và C, làm tăng nồng độ glutathione nội bài (GSH), điều hòa quá trình oxi hóa khử của rất nhiều protein và yếu tố phiên mã. Môi trường oxi hóa khử thiol/disulfide ngoại bào (là sự chuyển đổi qua lại giữa cysteine và cysteine) có thể điều hòa sự tăng sinh tế bào, apoptosis, phân tử bám tế bào và tín hiệu tiền viêm. Lipoic acid còn đóng vai trò rất quan trọng trong điều khiển trạng thái oxi hóa khử ngoại bào thông qua dihydrolipoc acid (DHLA) thông qua phản ứng khử cysteine thành cysteine. Quá trình khử này hỗ trợ việc hấp thu cysteine vào tế bào nhanh chóng để chúng có thể kích thích sự tổng hợp GSH. Sự hấp thu LA của tế bào thông qua các hệ thống bao gồm medium chain fatty acid transporter, hệ thống vận chuyển vitamin phụ thuộc Na+, H+-linked monocarboxylate transporter trong quá trình hấp thu ở dạ dày. Sự khử LA thành DHLA xảy ra nhờ hoạt động của NAD(P)H-driven enzymes, thioredoxin reductase, lipoamide dehydrogenase và glutathione reductase.

Sự chuyển dạng giữa α-lipoic acid (LA) và dihydrolipoic acid (DHLA)

Lipoic acid là 1 cofactor cần thiết của thành phần E2 của phức hợp α-ketoacid dehydrogenase ở ti thể. Phức hợp này bao gồm pyruvate dehydrogenase (PDH), α-ketoglutarate dehydrogenase (KGDH) và phức hợp branched chain α-ketoacid dehydrogenase (BCKDH). PDH xúc tác quá trình carboxyl hóa oxi hóa pyruvate để tạo thành acetyl-CoA, đưa carbonhydrate vào chu trình TCA. KGDH là enzyme điều hòa chu trình TCA. Hoạt động của PDH và KGDH đều giảm theo thời gian và trong những rối loạn suy thần kinh.

LA có thể được dùng để hạ đường huyết ở những người đái tháo đường và trạng thái oxi hóa khử nội bào của LA có vai trò trong việc điều chỉnh đề kháng insulin. Lipoic acid tác động lên các thành phần của con đường tín hiệu insulin để kích thích quá trình hấp thu glucose. Mạng lưới tín hiệu của quá trình hoạt hóa thụ thể insulin bao gồm các chất nền thụ thể insulin (IRS1, IRS2, IRS3 và IRS4), PI3K và AKT/PKB. Sự hoạt hóa của PI3K và AKT/PKB cần thiết cho quá trình chuyển vị của GLU4 từ môi trường nội bào đến màng bào tương để hấp thu glucose bào tương.  LA làm tăng quá trình phosphoryl hóa tyrosine và làm tăng hoạt động của thụ thể insulin, IRS1, PI3K, AKT1 và p38MAPK. LA kích thích quá trình hấp thụ glucose thông qua việc chuyển vị và điều hòa hoạt động nội tại của GLUT4 thông qua trung gian p38 MAPK. R-LA và sự thay đổi trong việc tái hoạt động của thành phần oxy hóa khử trong con đường tín hiệu insulin gây ra bởi cơ chế chuyển đổi thiol/disulfidekích thích sự vận chuyển glucose ở tế bào mỡ 3T3-L1 đã biệt hóa, R-LA thực hiện vai trò này thông qua việc thay đổi trạng thái oxi hóa khử nội bào.

The stress-activated MAPK and JNK pathways đóng vai trò trung tâm trong quá trình đề kháng insulin và bệnh đái tháo đường liên quan đến thần kinh. Các kinase này được hoạt hóa sẽ phosphoryl hóa IRS1 trên serine 307, ức chế quá trình phosphoryl hóa tyrosine được kích thích bởi insulin, qua đó ức chế tín hiệu insulin. Lipoic acid cũng ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa serin IRS1 và con đường JKN, qua đó làm tăng tính nhạy đối với insulin. Cơ chế LA ức chế con đường JNK vẫn còn chưa rõ. Tuy nhiên, tác động của LA lên sự giao thoa giữa tín hiệu insulin và tín hiệu JNK đã hỗ trợ quá trình hấp thu và chuyển hóa glucose, cải thiện sự đề kháng insulin và tình trạng của bệnh nhân đái tháo đường.

Lộ trình MAPK và JNK sẽ được trình bày chi tiết ở chương Lộ trình tín hiệu.

Chất khoáng

Calcium: cần cho quá trình khoáng hóa xương, chức năng tim mạch, chức năng của hệ tiêu hóa co cơ và đông máu. Biểu hiện và chức năng của Ca2+ sẽ được đề cập rõ ràng hơn ở các chương khác.

Chlorine (hay chloride ion): quan trọng trong việc duy trì chức năng của các bơm tế bào và được dùng để tạo HCl trong dạ dày.

Sắt: mặc dù là nguyên tố vi lượng nhưng chúng có vai trò rất quan trọng trong việc vận chuyển oxygen. Sắt là trung tâm chức năng của hem và vai trò của sắt là gắn oxi phân tử vào heme của hemoglobin để vận chuyển oxi từ phổi đến mô.

Magnesium: cần cho quá trình khoáng hóa xương và cần để ATP có thể hoạt động. Tất cả ATP trong tế bào đều có magnesium bám vào phosphate, phức hợp magnesium-ATP này giúp cho ATP có thể dễ dàng tách đầu tận phosphate (γ-phosphate) trong quá trình cung cấp năng lượng trong chuyển hóa tế bào. Cơ chế điều hòa nồng độ của Magnesium sẽ được thảo luận ở một chương riêng.

Phosphorus:là chất điện phân hệ thống quan trọng nhất, có vai trò như chất đệm trong máu dưới dạng phosphate ion PO43–. Phosphate cũng cần cho quá trình khoáng hóa xương và sử dụng năng lượng.

Potassium:là chất điện phân tuần hoàn chủ chốt trong quá trình điều hòa kênh Na+ phụ thuộc ATP, kênh này còn được gọi là Na+/K+-ATPases và chức năng cính của nó là dẫn truyền xung thần kinh trong não.

Sodium: cũng là chất điện phân tuần hoàn chủ chốt trong quá trình điều hòa kênh Na+ phụ thuộc ATP, kênh này còn được gọi là Na+/K+-ATPases và chức năng cính của nó là dẫn truyền xung thần kinh trong não.

Sulfur: có chức năng chính trong chuyển hóa amino acid nhưng cũng cần để điều chỉnh phức hợp carbohydrate có trong protein và lipid . Mặc dù vậy ở chức năng sau, sulfur có thể trở thành amino acid methionine

Nguyên tố vi lượng có chức năng chủ yếu là làm cofactor hay điều hòa chức năng của enzyme. Từ vi lượng nói lên rằng các chất khoáng này có thể tác động lên cơ thể dù có liều lượng rất nhỏ.

Đồng: quan trọng trong quá trình tạo máu, tổng hợp hemoglobin và tạo xương. Đồng còn có khả năng tạo năng lượng, chữa lành vết thương, đóng vai trò trong việc tạo vị giác, và góp phần tạo nên màu tóc và da. Đồng cũng tham gia vào sự tạo thành collagen (protein nhiều nhất trong cơ thể) nên đồng rất quan trọng trong việt tạo da, xương và mô liên kết

Iodine:cần cho quá trình tổng hợp hormone tuyến giáp vì vậy chúng đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa chuyển hóa năng lượng thông qua chức năng của tuyến giáp

Manganese: tham gia vào phản ứng chuyển hóa protein và chất béo, giúp cho hệ thần kinh khở mạnh, cần thiết cho chức năng tiêu hóa, tăng trưởng xương, chức năng miễn dịch. Ngoài ra manganese còn cần thiết cho chức năng của super oxide dismutase - SOD, enzyme cần cho quá trình ngăn chặn super oxide anions phá hủy tế bào.

Molybdenum” có vai trò chủ yếu là làm cofactor cho vài oxidase như xanthine oxidase (trong quá trình chuyển hóa purine nucleotide catabolism), aldehyde oxidase và sulfite oxidase.

Selenium:có vai trò điểu chỉnh hoạt động của  glutathione peroxidasethông qua sự gắn kết của nó vào protein để tạo selenocysteine.

Kẽm: là cofactor của hơn 300 enzyme khác nhau. Kẽm tương tác với insulin nên chúng vai trò rất quan trọng trong quá trình điều hòa lượng glucose trong máu thông qua hoạt động của insulin. Kẽm cũng thúc đẩy quá trình lành vết thương, điều hòa chức năng miễn dịch, là cofactor của các enzyme chống oxy hóa và rất cần thiết cho quá trình tổng hợp protein và tạo collagen.

Sửa lần cuối ngày 7/9/2012 - www.docsachysinh.com