Bộ đếm web cho blog miễn phí

Trang chủ  www.docsachysinh.com

Ebook online

Đọc sách Y sinh || www.docsachysinh.com || Microworld - Macromind

 

Nguyên tố Cobalt và Vitamin B12

Nguyễn Phước Long

Cơ thể người chứa khoảng 1.5mg cobalt và hầu như toàn bộ tồn tại ở dạng Cobalamin (vitamin B12). Cobalt có vai trò hết sức quan trọng, từ vi khuẩn cho đến động vật có vú nói chung hay loài người nói riêng nhưng không phải sinh vật nào cũng có khả năng dùng nó để tổng hợp nên vitamin B12. Ví dụ, E.coli thiếu một enzyme trong lộ trình sinh tổng hợp vitamin B12 và do vậy nó luôn phải phụ thuộc vào vi sinh vật khác để có thể hoàn tất quá trình.

Thể Coenzyme

Sau khi tìm ra cobalamin, người ta vẫn không biết nó có vai trò gì trong cơ thể sống trong suốt một thời gian sau đó. Barker và đồng nghiệp đã mở đầu cho việc khám phá ra vai trò cuarcobalamin bằng việc tìm ra cơ chế lên men kị khí của glutamate (tái sắp xếp β-methylaspartate) bởi Clostridium tetanomorphym       .

Sau đó, người ta quan sát thấy rằng hợp chất này không thể được tạo ra bởi phản ứng chỉ sử dụng glutamate đơn thuần mà bước tái sắp xếp cần có sự tham gia của vi khuẩn. Vào năm 1961 người ta đã xác định được chính xác rằng coenzyme cần thiết cho quá trình trên là 5’-deoxyadenosylcobamin. Phân tử này chính là phân tử cyanocobalamin sau khi thay thế gốc CN thành 5’-deoxyadenosyl. Người ta xác định được chiều dài của Co-C là 0.205nm phù hợp với chiều dài của liên kết trong coenzyme, do vậy coenzyme này phải là một alkyl cobalt, hợp chất đầu tiên có dạng này được khám phá trong tự nhiên và từ trước đó rất lâu người ta đã tin rằng alkyl cobalt rất không ổn định.

 

Hình 9.1: Cấu trúc phân tử của cyanocobalamin.

Câu chuyện về vitamin B12 bắt đầu với tình trạng thiếu máu ác tính – một bệnh rất hay xảy ra ở những người 60 tuổi trở lên hoặc trẻ con thường xuyên bị đánh đập. Tình trạng này là do quá trình nguyên phân trong tủy xương bị ảnh hưởng, sự tạo lập DNA bị ức chế; niêm mạc dạ dày (ngừng tiết HCl) và tế bào thần kinh bị demyeline hóa.

Sự khử Cyanocobalamin và sự tổng hợp Alkyl cobalamin

Cyanocobalamin bị khử theo sơ đồ sau đây:

Trong quá trình trên, ion cyanide bị mất ở bước đầu tiên. Ở bước thứ 2, một electron nữa được đưa vào (có thể là từ sodium borohydride hoặc từ chromous acetate tại pH 9.5) để tạo thành trạng thái có hoạt tính cao B12s.

Có sự cân bằng giữa giữa B12s và Co(III) hydride, Co(III) hydride không bền và bị thoái giáng chậm để tạo thành H2 và B12r.

Vitamin B12s tác động nhanh chóng với alkyl iodide (ví dụ, methyl iodide hoặc một dẫn xuất 5’-chloro nào đó của adenosine) thông qua phản ứng thế nucleophile để hình thành thể alkyl cobalt của vitamin B12.

B12s adenosyltransferase xúc tác phản ứng thế nucleophile ở vị trí carbon 5’ của ATP với sự hình thành của coenzyme và sự thay thế của một triphosphate vô cơ PPPi.

Chức năng enzyme của B12 với vai trò là một coenzyme

3 loại phản ứng xúc tác của B12 phụ thuộc vào cấu trúc vòng corrin alkyl. Đầu tiên là phản ứng khử ribonucleotide triphosphate bởi cobalamin-dependent ribonucleotide reductase– cơ chế truyền hydrogen xuyên phân tử. Loại thứ 2 là phản ứng thuộc loại isomerase, sẽ được trình bày ở bảng sau do tính quan trọng của nó. Loại cuối cùng là phản ứng chuyển gốc methyl thông qua methylcobalamin và một vài phản ứng chuyển hóa có liên quan khác.

Bảng 9.1: Tổng kết các phản ứng thuộc loại isomerase.

Cần lưu ý là trong các trạng thái oxi hóa của Cobalt, chỉ có số oxi hóa +2 trong vitamin B12r có tính thuận từ.

Hoạt tính sinh học của Cobalamin

Vitamin B12 gồm 4 phức hợp pyrol tạo thành vòng và có ion cobalt ở giữa. Như đã trình bày ở trên, vitamin B12 được tổng hợp bởi các vi khuẩn và thường được tìm thấy ở gan động vật dưới dạng bám vào các protein như methylcobalamine và 5’-deoxyadenosylcobalamin. Vitamin này cần được thủy phân từ protein để chuyển sang trạng thái hoạt động. Quá trình thủy phân phức tạp này diễn ra trong dạ dày nhờ vào hoạt động của acid dạ dày hay ở ruột nhờ sự tiêu hóa trypsin trong quá trình tiêu hóa thịt. Vitamin sau đó bám vào các yếu tố nội tại (các protein được các tế bào thành dạ dày tiết ra), vận chuyển đến hồi tràng để tiêu hóa. Sau khi tiêu hóa, vitamin theo dòng máu đến gan và bám vào transcobalamin II.

Hình 9.2: Minh họa quá trình hấp thu vitamin B12.

Có 2 phản ứng quan trọng cần cofactor là B12 như sau:

Trong quá trình chuyển hóa acid béo có số carbon lẻ và có các amino acid là valine, isoleucine và threonine, propionyl-CoA bị oxi hóa và chuyển thành succinyl-CoA trong chu trình TCA. Con đường này có enzyme methylmalonyl-CoA cần vitamin B12 làm cofactor để chuyển methylmalonyl-CoA thành succinyl-CoA. 5’-deoxyadenosine, một chất cần cho phản ứng này, cũng được tạo thành từ cobalamin.

Hình 9.3: Mô tả phản ứng xúc tác của Methylmalonyl coA mutase ở giai đoạn cần vitamin B12 xúc tác.

Phản ứng cần vitamin B12 nữa là phản ứng chuyển đổi homocystein thành methionine được xúc tác bởi methionine synthase. Phản ứng này chuyển nhóm methyl từ N5-methyltetrahydrofolate đến hydroxylcobalamin để tạo thành tetrahydrofolate (THF) và methylcobalamine.

Các triệu chứng lâm sàng của thiếu hụt vitamin B12

Tình trạng này cũng rất hiếm gặp vì gan có thể dự trữ lượng vitamin B12 cần cho cơ thể đến 6 năm. Thiếu yếu tố nội tại trong dạ dày làm ảnh hưởng đến quá trình hấp thụ vitamin B12 dẫn đến tình trạng thiếu máu hồng cầu to, thiếu máu ác tính. Thiếu hụt vitamin B12 làm mất chức năng tổng hợp methionine, tất cả các folate đều bị khóa ở dạng N5-methylTHF, dạng khóa này làm không tổng hợp được các dẫn xuất của THF cần cho con đường tổng hợp purine và thymidine, ảnh hưởng đến quá trình DNA và gây nên bệnh cảnh thiếu máu.

Thiếu hụt vitamin B12 làm tăng lượng methylmalonyl-CoA, chất này là chất ức chế cạnh tranh của malonyl-CoA trong quá trình tổng hợp acid béo. Khi có quá nhiều methylmalonyl-CoA, chất này sẽ thay thế malonyl-CoA trong quá trình tổng hợp acid béo, làm thay đổi cấu trúc màng tế nào bình thường của tế bào thần kinh dẫn đến làm mất bao myelin của tế bào thần kinh.

Thiếu hụt B12 ­cũng làm tăng lượng homocystein tuần hoàn và làm ảnh hưởng đến chức năng tim mạch. Khi homocystein tăng, chúng hầu hết bám vào các protein,thiolateprotein và làm các protein này bị thoái hóa. Ngoài ra  chúng còn bám vào albumin và hemoglobin. Tác hại của homocystein là vì chúng bám vào lysyl oxidase (enzyme chịu trách nhiệm tạo nên các protein ngoại bào trưởng thành như collagen và elastin). Chính sự bám này sẽ tạo nên những collagen và elastin khiếm khuyết, gây ảnh hưởng đến mạch, cơ và da. Chính tác động này của lượng homocystein dư thừa trong huyết thanh lên mạch máu sẽ gây nên rối loạn về chức năng tim. Nếu nồng độ homocystein trên ≈12μM sẽ làm tăng nguy cơ về nghẽn mạch và các bệnh về tim mạch thực sự.

Sửa lần cuối ngày 31/1/2013 - www.docsachysinh.com  

 Hãy cùng nhau chung tay xây dựng cộng đồng Y sinh học của Việt Nam bằng tri thức khoa học!

 Diễn đàn Đọc sách Y Sinh